Mécanismes des anomalies du développement du système
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Galudec Pierre-Marie, Lacomblet Lucie 24/10/12, UE Immunopathologie, Mécanismes des anomalies du développement du système immunitaire Pr Virginie Gandemer , Dr Cédric Ménard Diapo dispo sur le réseau pédagogique Mécanismes des anomalies du développement du système immunitaire Introduction Plus de 200 déficits immunitaires héréditaires. Ce sont des maladies génétiques rares (1 naissance sur 5000). Les différents déficits immunitaires (DI) sont classés en fonction du défaut immunologique: dans l'ordre de fréquence : –DI humoral isolé (moins graves, plusieurs possibilités de traitement) : 60% –DI combinés cellulaire/humoral (touche T et B) : 20% –DI des cellules phagocytaires : 10% –DI du complément : 1% –Autres DI innés –DI de l’homéostasie du système immunitaire : touche la régulation de la réponse immunitaire dans son ensemble. –DI complexes et/ou syndromiques Les DI prédisposent aux infections +++ et/ou cancers et/ou auto-immunité. Isolément, ces différents DI sont tous très rares. I- Définition moléculaire des déficits primitifs La plupart des anomalies moléculaires ont été identifiées et ont permis de mieux comprendre la physiopathologie. Les analyses moléculaires peuvent: • Fournir le diagnostic de certitude • Aider au conseil génétique : permettant le diagnostic anténatal précoce et l’identification des porteurs . • Établir un diagnostic dans des présentations atypiques • Donner des informations pronostiques pour les déficits où une forte corrélation géno/phénotype existe 1/25 • Permettre l’identification présymptomatique des individus atteints de formes graves : conduisant à des interventions lourdes précoces (greffe de CSH) Mais un gène ne code pas pour 1 protéine : 22000 gènes codent 100.000 protéines (épigénétique : épissage alternatif, régulation post transcriptionnelle…) . Bon nombre de DICV (déficit immunitaire commun variable) n’ont pas de causes moléculaires identifiées comme la plupart des patients ayant un déficit en sous classes d’Ig . Une même mutation peut être à l'origine de plusieurs maladies différentes. Une même maladie peut toucher plusieurs gènes. 2/25 II- Données épidémiologiques Les DI concernent1/5000 naissances vivantes . Les données épidémiologiques françaises accessibles sur le site du CEREDIH (Centre de Référence pour les Déficits Immunitaires Héréditaires): réseau clinico-biologique spécialisé dans la prise en charge des DIH. D'où l'importance du rescensement des patients atteints. La prévalence en France en 2012 est de 5,22/105 habitants , soit 3342 patients vivants. III- Déficit de l’immunité humorale Ce sont les plus fréquents parmis les DI. On la définie par une anomalie entrainant un défaut de synthèse d'Ig. Ils peuvent être secondaires à une anomalie des ly. T (plus de « help » par les T CD4) . En fonction du sous-type d'IgG déficitaire, on aura telle ou telle prédisposition à certains types d’infections. A- Agammaglobulinémie Les gènes mutés sont impliqués dans l’ontogénie des lymphocytes B . Cela implique l'absence de lymphocytes B circulants dans le sang, et donc l'absence de synthèse d’Ig . Les premières manifestations cliniques apparaissent à partir de l'âge de 6 mois (1ères années de vie) . On peut observer des infections récurrentes (bactériennes ++, giardiase, entérovirus) . Il existe deux types principaux d'agammaglobulinémie : - L'agammaglobulinémie de Bruton ou agammaglobulinémie liée à l’X (85% des cas) –Récessif –Fréquence : 1/250000 –Mutation du gène BTK codant pour la Bruton tyrosine kinase impliquée dans la signalisation du BCR et du pré-BCR . –Blocage des Ly B au stade pré-B. –Absence de Ly B circulants, absence de production d’Ig. Les enfants atteints présentent des infections banales à répétition comme une rhinopharyngite, une bronchite, etc. On peut parler de “signe du carnet de santé” car leurs carnets sont très fournis. 3/25 - L'agammaglobulinémie par transmission autosomique récessive (15% des cas) –Mutation de la chaîne lourde Cm –Mutation de la pseudo-chaîne légère l5 –Mutation de CD79a –Mutation de la protéine adaptatrice BLNK (=B cell linker protein) : tableau identique au Bruton Implique le blocage à différents stades de différenciation B . Traitement : substitution à vie par Ig polyvalentes. B- Cas clinique Gwendal ATCD familiaux : sans particularité ATCD perso : Infection urinaire néonatale à E.Coli (RVU) Anamnèse : Vaccinations sans complication . Bronchites et OMA à répétition dès les premiers mois de vie. Pas altération de la croissance staturo pondérale, ni du développement psychomoteur. À 2 ans : pneumonie franche lobaire aigue d’évolution rapidement favorable sous bi antibiothérapie (claforan ,nétromycine). 4/25 Résultats : Recherche d’un reflux gastro-oesophagien Recherche d’une mucoviscidose NFS normale Dosage des immunoglobulines : hypogammaG . Ig G < 1.8 g/l, Ig A < 0.3 g/ l, IgM < 0.2 g/l, Réponse vaccinale : –anticorps anti diphtériques <0.025 UI/ml (non protecteurs ) –anticorps antitétaniques = 0.125 UI/ml (limite inférieure) –mauvaise réponse vaccinale. => Il a peu d'Ac et en plus il ne pas mettre en place une bonne mémoire immunitaire. Rappel : Répartition des Ig sériques chez le nouveau-né et l’enfant : Le taux d'IgG normal est acquis à l'âge de 6 ans. Celui des IgA est atteint à la puberté. Le taux d'IgM atteint un plateau vers l'âge de 1 an. Passage transplacentaire des IgG à partir du 3ème trimestre de grossesse : –Attention aux bébés prématurés ! –Toutes les sous-classes (IgG1 et IgG3++) –Immunité passive de 0 à 6 mois de vie Etude lymphocytaire : Population lymphocytaire : Lymphocytes B :19 % Lymphocyte T : 48 % dont CD4 : 23% et CD8 : 35 % Test de prolifération lymphoblastique : réactivité normale aux antigènes de rappel et réactivité normale aux mitogènes sauf avec le PWM. Diagnostic : Hypogammaglobulinémie avec présence de lymphocytes B circulants. ==> Déficit commun variable 5/25 Evolution : Traitement de substitution en immunoglobulines, mais Surinfections bronchiques avec récidive d’une PFLA (pmneumopathie franche lobaire aigüe) à 4 ans de bonne évolution après traitement. TDM thoracique de surveillance : pas de DDB. Mise en place d’une ATB prophylactique par BACTRIM. C- Déficit Immunitaire Commun Variable = DICV C'est le plus fréquent des DIH humoraux (1/30000 naissances). Se caractérise par un faible taux d’Ig sériques : - IgG<5g/L - déficit en IgA dans 1 cas sur 2, parfois en IgM. Présentation clinique variable, selon association avec d’autres facteurs génétiques ou environnementaux . C'est un groupe hétérogène dont la mutation n’est caractérisé que chez une minorité de patients (ICOS, CD19, TACI, BAFF-R…) . Les principales mutations se font sur TACI (Transmembrane Activator and CAML Interactor) et BAFF-R : récepteur à BAFF et/ou APRIL impliqué ds la survie et la prolifération des B . On observe un pic de prévalence dans la 2ième et 3ième décade de vie. Le nombre de LyB est normal chez les jeunes mais peut diminuer avec l’âge si déficit en population lymphocytaire B mémoire . Implique une prédisposition accrue aux infections bactériennes (voies aériennes>>digestives) et une augmentation de la fréquence des signes d’auto-immunité (20%) +/- syndrome tumoral (40%) . Traitement : substitution à vie par des Ig polyvalentes. D- Autres déficits immunitaires humoraux - Déficits isolés en sous-classe d’Ig (ex : IgG2) : Mutations génétiques rarement identifiées. Intensité variable des symptômes (infections respiratoires et ORL) . - Déficit en IgA (isolé ou avec d’autres sous-classes) Fréquent (1/600). Peu symptomatique (infections ORL, respiratoires, digestives) . - Déficit sélectifs en anticorps anti-polysaccharidiques - Syndrome lymphoprolifératif lie à l’X (= de Purtilo) Hypogammaglobulinémie consécutive à une primo-infection par EBV. 6/25 E- Syndrome d'hyper-IgM 1/500000 naissances. Se caractérise par : - une hypogammaglobulinémie G et A avec taux d’IgM normal ou augmenté (nombre de LyB circulants normal) . - des défauts génétiques de la commutation isotypique . Le plus fréquent : Hyper-IgM lié à l’X –Défaut d’expression de CD40L codé par le chro X . –Normalement exprimé sur les LyT activés . –Indispensable à la coopération T-B (synapse B/T) . Transmission autosomique récessive plus rare : –Défaut d’expression de CD40 (cliniquement idem CD40L-/-) . –Déficit en protéine AID (Activation Induced cytidine Deaminase) impliquée dans le mécanisme de commutation isotypique et d’hypermutation somatique. Tableau clinique : Infections bactériennes récurrentes dues au défaut d’IgG . Particularité des défauts de la voie CD40/CD40L : infections opportunistes additionnelles par défaut d’activation T (synapse DC/T, macrophage T). 7/25 Les trois infections pricipales sont : – la Toxoplasmose – la Pneumocystose – les Mycobactéries non tuberculeuses… Particularités des défauts des protéines impliquées dans la cassure de l’ADN comme AID : signes auto-immuns dans 1/3 des cas. IV- Déficits de l'immunité cellulaire Touchent à la fois l’immunité adaptative cellulaire (T) +/- humorale (B, Ig) +/- immunité innée NK . Sont rares mais sont les plus sévères ! Amplification réponse LT mé mémoire Interleukines T cytotoxique T auxilliaire secré secr éteur d’IL TH1 TH2 LB mé mémoire Plasmocyte secré secr éteur d’Ac A- Cas clinique Kevin Antécédents: non consanguin Premier enfant du couple Accouchement à terme , eutrophe (1997) BCG fait Anamnèse : Muguet récidivant (= plaques blanches dans la bouche, lié à un champignon : le Candida). Le Muguet est assez banale chez le nourisson mais le fait qu'il soit récidivant est inquiétant. 8/25 Infections bronchopulmonaires à répétition avec toux chronique : ATB , kinésithérapie respiratoire et PREPULSID (médicament contre reflux gastro-oesophagien, a été retiré du marcher). A 5 mois : Hospitalisation pour fièvre prolongée mal tolérée : pyélonéphrite à E Coli. NFS: - Hb 11,4 g/dl => normal - 350000 plaquettes => normal - 1800 GB dont 954 PN et 612 lymphocytes(LY) => leucopénie globale mais surtout lymphopénie, or normalement chez un enfant de 5 mois on observe une hyperlymphocytose physiologique. Traitements : CLAFORAN et NETROMYCINE (ATB). Bilan : Dosage des sous populations lymphocytaires : Phénotype: CD19 73%, CD2 3%, CD3 2%, CD4 2%, CD8 3% => On a essentiellement des B et on a quasiment pas de T : déficit immunitaire combiné sévère (DICS). Myélogramme normal Diagnostic : ==>DICS T- B+ sans expression de la chaine gamma du récepteur de l’interleukine 2. Prise en Charge : Quadrithérapie antituberculeuse après bilan d’extension négatif. Durée : 4 mois Destruction de sa propre moelle osseuse, puis, Première greffe de moelle osseuse haplo-identique (père) à 6 mois et demi : –T déplétée –Conditionnement: BUSULFAN et ENDOXAN –Echec : absence de reconstitution immunitaire à J 119 Deuxième greffe à l’âge de 11 mois: –Donneur: mère –Conditionnement par SAL –Compliquée d’une GVH traitée par Corticoïdes et CICLOSPORINE et d’une Aspergillose pulmonaire traitée par AMPHOTERICINE B. Evolution : Arrêt de la substitution en Ig et du BACTRIM 7 mois après la greffe. Infléchissement de la courbe staturo pondérale à partir de l’age de 2 ans (moyenne à - 2 DS pour la taille, +1 à -1 DS pour le poids) en rapport avec des lithiases vésiculaires symptomatiques : cholécystectomie à l’age de 4 ans Cet enfant va bien, en tout cas au niveau de l'immunité, cependant il a mal grandi et a quelques problèmes comportementaux. La mère a voulu avoir d'autres enfants. Elle a du faire faire une biopsie de trophoblaste pour savoir si le nouvel enfant allait avoir la même anomalie que son frère. Finalement une petite Chloé est née après plusieurs ITG. 9/25 B- Déficits immunitaires combinés sévères (DICS) Fréquence : 1/80 000 à 100 000 naissances . Se définit notamment par l'absence de T matures . On compte 95% de décès avant 1 an Signes cliniques très précoces (1ères sem. de vie) –Infections récurrentes sévères potentiellement mortelles –BCGite secondaire à la vaccination –Tissus lymphoïdes hypoplasiques 4 mécanismes principaux : Il y a toujours une absence de T, ensuite il y a soit des B, soit il n'y en a pas et ainsi de suite... Dans le cas des DICS on peut observer une dysgénésie réticulaire, c'est à dire un déficit d'une enzyme du métabolisme énergétique mitochondrial. Cliniquement les enfants atteints de DICS peuvent avoir une diminution de la sudation donc présentent un risque de coup de chaleur. Ils peuvent aussi avoir des anomalies de la dentition comme sur la photo suivante. 10/25 (dysplasie ectodermique) Les IL-7 sont importants dans l'ontogénèse des LyT. Si l'IL-7 ne fait pas d'effet, il n'y a pas de production de Ly T. Les IL-15 eux intervienneent dans le développement des Ly NK. Les IL-2 jouent un rôle dans l'activation des Ly B Donc si on a une anomalie de la chaine γ c et de JACK3 on aura des problèmes dans la production des Ly T, NK et B. 11/25 C- Déficits Immunitaires Combinés Lymphopénie T moins profonde ou absente mais avec fonctionnalité T altérée . Révélation plus tardive, un peu moins grave que les DICS. Infections récurrentes +/- auto-immunité –Tous types de pathogènes (y compris opportunistes) –Tropisme respiratoire et digestif Plus de 20 maladies génétiques différentes : –Ex :défaut d’expression des molécules HLA-II, de CD8… V- Déficit de la phagocytose Rappels : Les cellules capables de phagocytose sont : PNN, mono, macrophages, DC Les déficits de la phagocytose peuvent donner des infections à bactéries pyogènes (abcès) et à champignons . Les signes cliniques sont précoces (<2 ans) . Les déficits peuvent être quantitatifs ou qualitatifs. A- Déficits quantitatifs (neutropénie) Peuvent donner des infections cutanées et péri-orificielles. Il peut s'agir de neutropénies chroniques congénitales : origine médullaire, centrale. 2 exemples : –Isolée : agranulocytose de Kostmann (mutation autosomique récessive du gène HAX1) –Syndromique : synd. de Schwachman-Diamond (mutation autosomique récessive du gène SDBS) . Donne des insuffisances pancréatiques, une malabsorption des graisses, donc entraine une mauvaise croissance et une diarrhée graisseuse. Neutropénie cyclique –Mutation autosomique dominante de ELA2 (codant pour l’élastase présente ds les granules) 12/25 B- Déficits qualitatifs Défaut des molécules d’adhésion leucocytaires –Défaut de migration des PNN vers le site infectieux –Mutation du gène de la chaîne b2 (CD18) des intégrines LFA-1 et CR3 (récepteur du C3b) Signes cliniques typiques : Retard à la chute du cordon ombilical . Infections récurrentes bact/fongiques sans pus => la cicatrisation se fait mal. Hyperleucocytose . 13/25 1) Cas clinique : Max a) Histoire de la maladie : - Motif de consultation: Apparition d’un cordon induré bleuté au plis inguinal droit , avec de la fièvre - ATCD personnels: 1er enfant eutrophique qui s'est bien adapté à la vie extra-utérine - ATCD familiaux chez la grand-mère maternelle : histoire de tuberculose pulmonaire et de maladie de Verneuil (abcès et nodules cutanés multiples). b) Examen clinique initial : - Signes généraux : croissance régulière, peu fébrile (27,3°) - Signes cliniques : • Pâle, douloureux • Enorme foie (hépatomégalie) et hépatalgie • Cordon bleuté violacé induré douloureux au pli inguinal droit • 2 nodules sous-cutanés violacés de moins d'1cm au niveau de la fesse droite + 1 à la racine de la cuisse droite • Cicatrice au niveau de la fesse. c) Bilan paraclinique : - RP: Normale - Bilan biologique : • Recherche de syndrome inflammatoire => CRP élevée (216mg/l) , hyperleucocytose préférentiellement à polynucléaires (28200/mm3), anémie inflammatoire. • Bilan hépatique normal • Absence de marqueur biologique de prolifération maligne cellulaire (LDH: 351UI/l) - Échographie abdominale : • Multiples nodules hypoéchogènes au niveau du foie gauche => Hypothèse diagnostique : étant donné le jeune âge de l'enfant et l'aspect des nodules, suspicion de métastases d'un neuroblastome. L'enfant est donc transféré en hématologie pédiatrie à Rennes pour poursuite du bilan et traitement. • Multiples adénopathies inguinales +/- hypoéchogènes • Pas d’épanchements abdominal ni thoracique - Scanner sans injection : • Images nécrotiques en avant du ventricule droit • Multiples nodules hypodenses hépatiques • Sorte de « magma » reflétant une tumeur ou plutôt un abcès. 14/25 => il y a 2 hypothèses : s'agit-il d'un neuroblastome avec ses métastases ou d'abcès profonds liés à une anomalie immunitaire ? - Au bloc, pose d'une voie veineuse centrale et biopsie chirurgicale : • Anapath: Examen direct: pus franc Examen microscopique: lésions granulomateuses suppurées sans processus tumoral • Bactériologie: germe pyogène : Serratia marscescens Ces abcès profonds à germe pyogène évoquent beaucoup une anomalie des cellules phagocytaires au niveau de leur capacité bactéricide. - Exploration des cellules phagocytaires : BURST-test pour évaluer la fonctionnalité de ces cellules (monocytes et granulocytes). On retrouve une activité phagocytaire normale mais on fait le diagnostic de déficit en bactéricidie. d) Diagnostic : Granulomatose septique chronique familiale - Dans cette maladie, il n'y pas de défaut d'adhésion leucocytaire ni de migration des polynucléaires vers le site de l'infection mais ces phagocytes sont inactifs et s'accumulent sous la forme de granulomes. - Traitement : Antibiothérapie curative par antibiotiques à large spectre. Antibiothérapie préventive : Bactrim et antifongique - Evolution : régression de l'ensemble des abcès. - Etude génétique auprès du laboratoire d’immuno-hématologie de Bichat : centre de référence : Le mouvement des PNN est normal L'étude génétique révèle une mutation faux sens du gène codant pour Gp91phox qui est la forme la plus fréquente (60% des cas), une anomalie génétique récessive liée à l'X. 15/25 2) Anomalies des enzymes de la batéricidie 2 types d'enzymes de la bactéricidie peuvent êtres en déficit : - la myéloperoxydase : anomalie peu symptomatique mais très fréquente (1/2000) - la NADPH oxydase : maladie récessive liée à l’X ou autosomique récessive selon la sousunité, de plus faible prévalence : 1/200 000. • • Le tableau clinique est dominé par des infections cutanées bactériennes (staphylocoques, entérobactéries) ou fongiques (aspergillose). • Rappels sur la phagocytose : Le neutrophile reconnaît les pathogènes grâce à des récepteurs aux fragments Fc des Ig (Rfc) et au complément (CR3). La phagocytose est donc facilitée par l'opsonisation. Ces pathogènes sont internalisés dans des phagosomes dans lesquels se déversent le contenu lytique des granules pré-formés (fusion phagosome/lysosome), d'où formation d'un phagolysosome. Les 2 Les 2 enzymes indispensables à la phagocytose sont : – la NADPH oxydase qui va permettre l'explosion (« Burst »)oxydative : conversion de l'oxygène en ions très oxydes qui vont attaquer la paroi des bactéries internalisées dans les vésicules. – la myélopéroxydase qui catalyse la formation d'acide hypochloreux . 3) Anomalies de la dégranulation (Syndrome de Chediak-Higashi) Pour former le phagolysosome, il faut que les granules pré-formés fusionnent avec les lysosomes. 16/25 Un défaut du trafic des lysosomes, lié à la mutation du gène LYST, perturbe la formation du phagosome. C'est le syndrome de Chediak-Higashi, une maladie autosomique récessive , qui a comme caractéristiques : – Des lysosomes géants reconnaissables à leurs granulations azurophiles – Un albisnisme partiel : signe clinique important où les cheveux sont « poivre et sel » du fait d'une anomalie irrégulière de la pigmentation des cheveux. – Un défaut de cytotoxicité des NK et des CD8 – Des infections à bactéries pyogènes. VI) Déficit immunitaire en complément A) Rappels Le complément opsonise les pathogènes et les corps apoptotiques. Son activation peut suivre 3 voies : – – Voie classique et voie des lectines: les Ig ou la ficoline qui activent la fraction C1 du complément, puis les fractions 2 et 3 pour former la C3 convertase 7 Voie alterne : formation de la C3 convertase. Ces voies du complément sont régulées par des protéines inhibitrices dont les facteurs H et I. La C3 convertase va produire des fragments de clivage de C3 et prépare l’activation du C5 par la C5 convertase. Puis, C5 s'associe avec d'autres molécules : C6, C7, C8, C9 pour former le Complexe d'Attaque Membranaire (CAM) permettant de percer la membrane cellulaire afin de créer un choc osmotique par entrée massive de l'eau. 17/25 B) Différents déficits immunitaires 1) Déficit de la voie classique et des lectines : • • • • Déficits autosomiques récessifs en C1q, C1r, C2, C3 ,C4 Prédisposition aux infections bactériennes encapsulées (S. pneumoniae, H. influenzae, N. meningitidis) Germes touchant surtout les voies aériennes voire le système nerveux : méningite (Neisseria) En fonction des types de déficits, ont peut retrouver diverses atteintes spécifiques : - Les déficits en C1 ou C4 sont associés au LED (lupus érythémateux disséminé) et aux vascularites auti-immunes. => Si le déficit au complément gène la phagocytose des corps apoptotiques, cela favorise la présentation d'antigènes du soi dans un contexte de signaux de danger => génération d'une réponse immune adaptative contre ces antigènes du soi. - Si déficit en inhibiteur de la C1 estérase primitif (inhibiteur) : activation incontrôlée du complément d’où augmentation anormale des bradykinines (induites par les anaphylatoxines) et donc l'oedème. Ce déficit touche les vaisseaux : Angio-œdème héréditaire de type 1 avec des taux de C4 et C1 Inhibiteur effondrés. 2) Déficit de la voie alterne • Déficit en properdine (lié à l’X) ou en facteur D (autosomique) : d'où une susceptibilité à Neisseria menigitidis • Déficit en facteur H ou I (inhibiteurs) : il y aura alors activation incontrôlée du complément à la surface des cellules du soi. - Déficit en facteur H : glomérulonéphrite membrano-proliférative due à des dépôts de C3 (SHU atypique) - Déficit en facteur I : consommation du C3 d’où infections récurrentes à bactéries encapsulées. 3) Déficit en éléments du CAM (C5 à C9) : = Susceptibilité accrue aux infection à Neisseria ou à Méningocoques. 18/25 VII) Autres déficits de l'immunité innée A) Cas clinique : Leyla 1) Anamnèse Une petite fille tchétchène est hospitalisée en chirurgie à 15 mois pour uen infection osseuse diffuse à mycobactérie diagnostiquée par une boiterie. Il s'agit du 2ème enfant du couple avec notion de consanguinité. Elle est vaccinée au BCG. 2) Examen : – – – – Altération de l'Etat Général Grosse cuisse gauche Syndrome inflammatoire biologique Imagerie par Radio/IRM et échographie : abcès intraosseux au fémur gauche+ lésions rachis+ nodules spléniques. A l'IRM : zone nécrotique au centre de la cuisse avec inflammation des parties molles, ainsi qu'une incurvation anormale du fémur. – – Radio de thorax : pas d'atteinte pulmonaire. Fémorotomie + curetage : on fait un prélèvement dont le résultat révèle la présence de mycobactérie tuberculosis. 2) Hypothèses diagnostiques : – – Déficit de l'immunité humorale ? Non, car la mycobactérie est un germe intra-cellulaire Déficit de l'imunité cellulaire ? Probable déficit T mais qui ne peut pas être un déficit combiné sévère car la patiente est trop jeune (15 mois). 19/25 3) Exploration complémentaire : – – – – Populations lymphocytaires normales et fonctionnelles, en quantité satisfaisante Production d'Ac satisfaisante Etude des phagocytes mononuclées : phagocytose, bactéricidie et chimiotactisme normaux Etude de l’axe IFN gamma/IL12: il est important de penser au déficit de cet axe devant un déficit T profond avec une infection à mycobactérie car cet axe qui lutte spécifiquement contre cette bactérie. => Défaut partiel du récepteur de l’IFN gamma. B) Défaut génétique d'activation de signaux proinflammatoires 1) Syndrome de susceptibilité aux infections mycobactériennes (infections disséminées à BCG et M. avium) • Tableau clinique hétérogène selon la mutation • Défaut de l’axe IL-12/IFNγ : Les mycobactéries sont phagocytées par des macrophages dans les tissus. En parallèle, les Toll Like Receptors (TLR) donnent des signaux de danger à la DC qui va alors produire de l'IL12. L'IL-12 active les Th1 et agit aussi sur les NK, tout deux vont donc libérer de l'IFNγ dont le récepteur est situé sur les macrophages. Ceci active ainsi la bactéricidie par l'intermédiaire de la molécule de transduction du signal : STAT 1. NK TLR IL-12R IL-12 mycobactéries DC, macrophages IL-12R IFNγ Th1 STAT1 macrophages 20/25 2) Déficits dans la signalisation des TLR et des récepteurs à l’IL-1β et l’IL-18R Ex : mutations de IRAK-4 et MyD88 (IL-1R-associated kinase 4 et Myeloid differentiation primary-response protein 88). IRAK-4 et MyD88 sont des protéines adaptatrices du signal des TLR et des récepteurs à l'IL1β. Elles sont impliquées dans l' activation de la voie NF KappaB et dans la production des cytokines inflammatoires. En cas de mutation, il y a un défaut d’activation des signaux “de danger” sur les cellules de l'immunité. Il en résulte une des infections bactériennes récurrentes disséminées dans tout l'organisme. VIII) Déficits immunitaire de l'homéostasie du système Ces déficits touchent des gènes impliqués dans les mécanismes de régulation de la réponse immune. Le tableau clinique est variable : • Manifestations auto-immunes +++ • Syndrome d’activation macrophagique • Lymphoproliférations incontrôlées voire néoplasies. A) Syndrome IPEX (Immune dysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-linked) - Il s'agit d'une maladie liée à l'X entrainant un déficit en FoxP3 (facteur de transcription exprimés par les T-rég) ainsi caractérisée par une absence de T régulateurs fonctionnels. - Les signes cliniques apparaissent précocément avec des entéropathies et des manifestation auto-immunes comme le diabète, la thyroïdite et les cytopénies autoimmunes. 21/25 B) Syndrome APECED (Auto-immune Polyendocrinopathy with Candidiasis and Ectodermal Distrophy) Dans le thymus, il y a sélection négative des T qui reconnaissent les Ag du soi présentés par les mTEC (medullary thymic epithelial cells). Cette sélection fait intervenir AIRE (Auto-immune regulator), un facteur de transcription permettant aux mTEC d'exprimer un grand répertoire d’antigènes périphériques tissulaires (PTA). En cas de mutation dans le gène AIRE (autosomal récessif), on aura : - Un défaut de sélection négative d’où nombreux LT (donc B) réactifs au soi – Tableau clinique : atteintes endocriniennes, candidose cutanéo-muqueuse. IX) Déficits immunitaires complexes et/ou syndromiques = Anomalies génétiques responsables d’un déficit immunitaire associé à une clinique caractéristique. A) Microcéphalie: Syndrome de Nijmege • • Anomalie de la réparation tisulaire et de la radiosensibilté Faciès particulier en « tête d'oiseau » : long nez, grand philtrum, oreilles voluminueuses, peu de cheveux B) Retard de croissance • Cartilage Hair Hypoplasia : pas de cheveux et hypoplasie des cartilages osseux. 22/25 • Sd de Bloom C) Dysmorphie faciale • 22q11 (Di George) : anomalies de l'embryogenèse liées à une aplasie thymique conduisant à des anomalies faciales : visage peu expressif, oreilles basses-implantées, lèvre supérieure et ensellure nasale fines, hypertélorisme (grand écart entre les 2 yeux). D) Anomalies de la peau • Syndrome de Buckley : Eczéma particulier, très précoce, en casque avec hypertélorisme. Il est lié à une hyperproduction d'IgE. • Syndrome de Wiskott-Aldrich : maladie génétique liée à l'X Mutation du gène WASP codant pour une protéine intervenant ds la polymérisation de l’actine. 23/25 Le tableau clinique se traduit par : - un eczéma précoce avec thrombopénie et micro-plaquettes, infections bact./virales récurrentes - des complications auto-immunes additionnelles fréquentes (cytopénies, vascularites, néphropathie…) voire développement de cancers (lymphomes) Il s'agit essentiellement d'une lymphopénie T CD8. E) Ataxie-télangiectasie = Maladie autosomique récessive : mutation du gène ATM (Ataxia Telangiectasia Mutated) codant pour une protéine impliquée dans la réparation de l’ADN. • Tableau clinique plutôt dominé par des signes neurologiques que de déficit immunitaire : - Ataxie cérébelleuse progressive et perte de la marche précocement (adolescence) - Télangiectasie : dilatation des vaisseaux, comme sur cette photo au niveau de l'oeil : - Sensibilité accrue aux radiations ionisantes d’où risque augmenté de cancers (dont lymphomes) - Déficit immunitaire progressif : lymphopénie T et baisse des IgG et A (IgM normales) - Faciès particulier avec visage peu expressif. X) Déficits immunitaires secondaires A) Maladies infectieuses • Carence immunitaire transitoire causée par certaines maladies virales de l ’enfance, comme la coqueluche mais aussi le CMV (cyto-mégalo virus) et la toxoplasmose. VIH ++ : déficit quantitatif et qualitatif des T CD4 et donc en : - Th1 : risque augmenté de maladies virales (HSV, VZV, CMV, HHV8…) et bactériennes intracellulaires (mycobactéries++, salmonelles) - Th2 : risque de parasitoses (toxo, Pneumocystis, cryptosporidies…) - Th17 : risque de maladies fongiques (Candida, cryptocoque…). • 24/25 B) Maladies métaboliques • Dénutrition: défaut qualitatif et quantitatif des LyT, des PNN • Diabète : altérations fonctionnelles des PNN (chimotiactisme, phagocytose, bactéricidie) induisant des infections bactériennes urinaire et cutanée et une candidose muqueuse • Cirrhose liée à l'alcoolisme : altération du chimiotactisme d'où un risque accru d'infections bactériennes pulmonaires. C) Déficits secondaires aux médicaments immunosuppresseurs • • • • Corticoïdes, radiothérapie Immunosuppresseurs : transplantation (rein++) Chimiothérapies: déficit combiné Splénectomisés (ou aspléniques) D) Autres étiologies • • • Hémopathies : Hodgkin (Lymphocytes T), LLC (Leucémie Lymphoïde Chronique)et myélome (prolifération de lymphocytes B) Maladies auto-immunes Syndrome de Good : secondaire à un thymome (cancer du thymus : Lymphocytes B) entrainant une activation exagérée des Lymphocytes. 25/25
