posologie et duree optimales d`une antibiotherapie

INFECTIOLOGIE
POSOLOGIE ET DUREE OPTIMALES D’UNE
ANTIBIOTHERAPIE
B. Veber, G. Demeillers, Département d’Anesthésie-Réanimation Chirurgicale, CHU
Charles Nicolle, 1 rue de Germont, 76031 Rouen Cedex.
INTRODUCTION
Le médecin anesthésiste réanimateur est régulièrement amené à prescrire des antibiotiques aux patients dont il a la responsabilité pendant la période péri-opératoire. Elle
correspond le plus souvent à une situation d’antibioprophylaxie. Parfois, il s’agit de la
mise en route d’une antibiothérapie probabiliste en urgence devant l’hypothèse d’un
état infectieux menaçant, à brève échéance, le pronostic vital ou fonctionnel du patient.
Il peut aussi s’agir d’un traitement antibiotique non urgent mais justifié par une infection diagnostiquée au préalable et documentée par des prélèvements microbiologiques.
Dans ces situations, le clinicien doit prendre en compte la nature du site infectieux, le
type de germe en cause, les anomalies du terrain sous-jacent et les propriétés du ou des
antibiotiques qu’il souhaite utiliser avant de répondre aux questions permettant d’obtenir une prescription raisonnée. Ces questions comprennent le choix d’une monothérapie
ou d’une association d’antibiotiques mais aussi le choix d’un schéma posologique précis (dose et rythme d’administration), d’une voie d’administration et d’une durée de
traitement. L’obtention d’une prescription de qualité impose donc de connaître les règles du «bon usage» des antibiotiques [1]. Elles répondent à un référentiel plus ou moins
bien établi dans la littérature médicale en fonction de la question posée.
L’antibioprophylaxie en chirurgie a fait l’objet d’une conférence de consensus de la
SFAR actualisée en 1999 (disponible sur le site internet www.sfar.org) [2]. Celle-ci
permet d’étayer le rationnel de cette prescription très fréquente en anesthésie. Sa
posologie et sa durée y sont discutées et ne seront pas reprises ici. Il faut néanmoins
noter que la tendance récente va vers une durée de plus en plus courte à efficacité
identique sur le risque infectieux postopératoire.
Les choix de la dose puis de la durée de traitement seront abordés successivement
pour l’antibiothérapie probabiliste en urgence ainsi que pour une antibiothérapie non
urgente et étayée par une documentation microbiologique fiable. Ce texte a pour objectif d’apporter le rationnel qui permet le choix d’un schéma thérapeutique optimal mais
n’apportera pas des recettes qui ne seraient d’ailleurs pas soutenues par la littérature
médicale.
625
626 MAPAR 2000
1. CHOIX DE LA POSOLOGIE ET DE LA DUREE EN SITUATION
D’ANTIBIOTHERAPIE PROBABILISTE
Les règles habituelles qui régissent la prescription des antibiotiques s’appliquent
aussi à la prescription probabiliste. Il s’agit de la recherche d’une bactéricidie, d’une
synergie en cas de bithérapie, du respect des règles de pharmacocinétique propres à
chaque antibiotique, de la prévention d’une éventuelle toxicité et du choix de posologies permettant l’obtention de concentrations tissulaires efficaces au site infecté
notamment dans ceux qui sont difficiles à atteindre comme la méninge, l’os ou l’endocarde.
1.1. QUELLE POSOLOGIE INITIALE ?
Il est essentiel d’obtenir dès les premières administrations des concentrations
d’antibiotiques efficaces. En effet, Moore et coll. ont montré chez 89 patients de réanimation présentant une bactériémie à bacilles à Gram négatif, la relation entre l’évolution
clinique et l’obtention ou non de taux thérapeutiques lors de la première administration
d’aminosides. Ainsi, la mortalité chez les patients dont les concentrations d’antibiotique au pic étaient infra thérapeutiques s’élevait à 20,9 % contre 2,4 % lorsque la
concentration se situait dans la zone thérapeutique [3].
De plus, la sensibilité des bactéries est déterminée au laboratoire avec un inoculum
calibré aux environ de 105 à 106 ufc.mL-1 alors qu’in vivo, l’inoculum bactérien responsable de l’infection peut être beaucoup plus élevé. Une pneumopathie, par exemple,
peut comporter au moment du diagnostic 108 à 1010 ufc.g-1 de poumon. Pour faire face
à un tel inoculum bactérien pouvant notamment être responsable d’une forte production d’enzymes inhibant les bêtalactamines, il est souhaitable de débuter le traitement à
forte posologie quitte à l’adapter ultérieurement en fonction de l’atteinte rénale éventuelle. Cette posologie maximale est d’autant plus justifiée que le patient présente des
signes de gravité en rapport avec son état septique. En effet, l’objectif est alors d’être
rapidement efficace pour diminuer le risque vital.
Par ailleurs, un certain nombre de situations pathologiques justifient d’augmenter
les posologies administrées. En effet, l’augmentation du volume de distribution, situation fréquente en cas de remplissage vasculaire important, ou l’augmentation de la
filtration glomérulaire observée chez certains patients de réanimation exposent au
risque d’un sous-dosage initial responsable de taux sériques et donc tissulaires infra
thérapeutiques, pouvant aboutir à une situation d’échec clinique. Cette situation est
bien documentée pour les brûlés, les patients polytraumatisés et les patients chirurgicaux en défaillance viscérale [4, 5, 6]. Ainsi, la nécessité d’augmenter la posologie des
bêtalactamines pour obtenir une meilleure réponse thérapeutique est démontrée par
Livingston et coll. dans un modèle expérimental murin de choc hémorragique compliqué d’un sepsis plurimicrobien sous cutané [7]. De même, Ericsson et coll. retrouvent
chez des patients polytraumatisés et bénéficiant d’une laparotomie, une plus grande
efficacité pour la prévention des infections, de doses initiales d’antibiotiques élevées
plutôt que l’administration d’un schéma thérapeutique prolongé [8]. Ces constatations
plaident pour une adaptation initiale de la posologie et dès que possible un monitorage
des taux sériques des antibiotiques administrés, notamment des pics d’aminoglycosides [9, 10].
Le choix se fera donc au minimum, en faveur de l’administration d’une pleine dose
correspondant à la posologie maximale possible de chaque antibiotique choisi et parfois vers la réalisation de fortes posologies initiales pouvant correspondre à une dose de
charge en antibiotiques.
INFECTIOLOGIE
1.2. DUREE DE L’ANTIBIOTHERAPIE PROBABILISTE
Les objectifs sont de limiter l’utilisation des antibiotiques aux seules situations qui
la justifient et de faire un choix raisonné de l’antibiothérapie de façon à obtenir la plus
grande efficacité possible en terme d’éradication bactérienne tout en présentant un
risque d’intolérance faible ainsi qu’un impact sur l’écologie hospitalière et sur la flore
barrière des patients, le plus modeste possible [1-11].
Ainsi, la nécessaire discussion du bien fondé d’une association et le retour lorsqu’il
est possible, à une molécule plus ancienne et/ou de spectre plus étroit, s’intègre dans
les recommandations pour le bon usage des antibiotiques à l’hôpital [1]. Il est sûrement
plus délétère de laisser de façon prolongée une antibiothérapie empirique que de débuter de façon raisonnée et documentée, une antibiothérapie probabiliste même à spectre
large et de la simplifier secondairement après l’avoir réévaluer.
Cette réévaluation doit intervenir entre le 2e et le 3e jour, date à laquelle on dispose
le plus souvent de l’identification bactérienne des germes responsables et de leur profil
de sensibilité. Il faut parfois savoir décider d’un arrêt de l’antibiothérapie probabiliste
quand l’ensemble des données microbiologiques est négatif et orienter alors la recherche diagnostique vers une étiologie non infectieuse.
Au-delà du 3ème jour, les situations cliniques justifiant encore une antibiothérapie
probabiliste doivent être exceptionnelles. Cette stratégie n’est réaliste que si les prélèvements adéquats, permettant le diagnostic microbiologique, ont été initialement
effectués avant l’administration de la 1ère injection d’antibiotique. En effet, l’impact
d’une antibiothérapie récente sur le résultat des cultures bactériennes des prélèvements
peut être important et doit être pris en compte pour l’interprétation des résultats [12].
Néanmoins, le cas particulier des patients immunodéprimés et du traitement des
infections à germes anaérobies doit bénéficier d’une stratégie différente :
• Les patients leucopéniques (< 1 000 GB.mL-1) ou neutropéniques (< 500 PNN.mL-1)
et fébriles doivent bénéficier d’une antibiothérapie probabiliste prolongée. Cette stratégie a prouvé son efficacité en termes d’amélioration de la survie et elle est bien
documentée dans la littérature médicale [13, 14, 15]. Elle fait appel à des protocoles
parfaitement définis dans les services prenant en charge ces patients.
• De même, la culture des bactéries anaérobies est souvent difficile et plus prolongée
que pour les germes aérobies. Ainsi, lorsque la situation clinique est fortement évocatrice d’une infection à bactéries anaérobies (péritonite par perforation colique,
cellulite extensive…), il est légitime de maintenir une antibiothérapie active contre
ces germes pendant au moins 5 jours, temps nécessaire au retour définitif des cultures à condition que des prélèvements adéquats sur milieu spécifiques aient été réalisés
lors de la prise en charge.
Enfin, il n’existe aucun examen bactériologique pour lequel la sensibilité et la spécificité soient absolues. Ainsi, la documentation microbiologique doit être cohérente
avec la situation clinique et doit s’intégrer dans l’ensemble des données cliniques, biologiques et radiologiques pour pouvoir raisonnablement influencer la prescription. Un
prélèvement stérile alors que tout plaide pour une infection bactérienne évolutive ou un
prélèvement monomicrobien dans une situation où l’étiologie plurimicrobienne est très
probable (cas des péritonites par perforation colique) doit pouvoir être remis en question sous peine d’exposer le patient à un risque d’échec thérapeutique.
A l’opposé, un prélèvement quantitatif positif, même avec un seuil considéré comme significatif, chez un patient ne présentant aucun argument clinique, radiologique ou
biologique de sepsis, doit fortement être suspect de contamination. L’importance de la
qualité de la stratégie diagnostique initiale reposant sur des prélèvements bactériologiques fiables est donc déterminante pour la prescription d’une antibiothérapie de qualité.
627
628 MAPAR 2000
2. CHOIX DE LA POSOLOGIE ET DE LA DUREE EN SITUATION
D’ANTIBIOTHERAPIE NON URGENTE ET ETAYEE PAR UNE
DOCUMENTATION MICROBIOLOGIQUE FIABLE OU EN RELAIS
D’UNE ANTIBIOTHERAPIE PROBABILISTE
L’objectif du traitement antibiotique est d’obtenir une guérison complète et sans
rechute de la pathologie infectieuse diagnostiquée comme responsable de l’état infectieux présenté par le patient. Le succès thérapeutique passe donc par l’obtention de
concentrations d’antibiotiques au sein du foyer infectieux permettant une éradication
bactérienne rapide et complète. De plus, l’évaluation de la balance bénéfice/risque doit
permettre de contrôler les effets secondaires indésirables à type essentiellement de risques toxiques ou d’intolérances médicamenteuses. Par ailleurs, les modifications de
l’écosystème bactérien du patient et de l’environnement hospitalier doivent être minimisées par une bonne gestion de l’antibiothérapie pour diminuer le risque de surinfections
ultérieures à germes multirésistants. Ce risque est particulièrement bien documenté en
réanimation [16]. Enfin, la connaissance des données pharmacodynamiques de chaque
classe d’antibiotiques est essentielle à connaître pour permettre une prescription adéquate garante d’une bonne efficacité thérapeutique.
2.1. QUELLE POSOLOGIE ?
Une fois l’antibiothérapie initiale passée, le choix de la posologie s’intègre dans la
gestion globale de l’antibiothérapie. Le choix de la dose impose donc de connaître les
propriétés pharmacocinétiques de la ou des molécules utilisées (biodisponibilité, diffusion tissulaire, métabolisme et élimination). L’objectif est d’obtenir au site infecté une
concentration d’antibiotique dont la valeur ou le maintien à des taux supérieurs aux
CMI des germes permettent une activité antibactérienne satisfaisante. Certaines situations peuvent conduire le clinicien à modifier soit la dose unitaire, soit le rythme
d’administration :
• en cas d’infection sévère ou localisée dans un tissu peu accessible, la posologie d’antibiotiques comme les bêtalactamines ou certaines fluroquinolones (ciprofloxacine)
peut être fortement majorée,
• aux âges extrêmes de la vie, l’immaturité de certains mécanismes enzymatiques ou
l’épuration rénale moins performante, doivent conduire à diminuer les posologies.
De la même façon, les insuffisances rénale ou hépatique doivent conduire le clinicien
à diminuer ou à espacer les doses des antibiotiques éliminés ou métabolisés par ces
organes. Ces situations sont fréquentes en réanimation et imposent le plus souvent la
réalisation de dosages sériques au pic et à la résiduelle de l’injection, réalisés à l’état
d’équilibre, de façon à valider le schéma choisi aussi bien en termes d’efficacité que
d’absence de toxicité. C’est particulièrement vrai pour les aminoglycosides (toxicité
rénale et auditive) et les glycopeptides (toxicité rénale). Le dosage des fluoroquinolones et des bêtalactamines (toxicité neurologique à type de crises convulsives) devrait
dans l’avenir s’intégrer dans la surveillance des antibiothérapies.
En fait, plus que le choix de la dose, c’est le schéma thérapeutique dans son ensemble qu’il convient d’adapter au mécanisme antibactérien des molécules choisies. Ainsi,
en cas d’action concentration-dépendante, il est logique d’accroître la dose unitaire
tout en espaçant les administrations pour éviter un risque d’accumulation synonyme de
toxicité et obtenir un pic bactéricide plus élevé. Un effet post-antibiotique parfois prolongé est décrit avec ces antibiotiques concentration-dépendants surtout sur les bacilles
à Gram négatif et favorise l’espacement entre les injections. Ce mode d’administration
est proposé essentiellement pour les aminoglycosides [17-21]. Le rapport ASC/CMI
INFECTIOLOGIE
pourrait être le meilleur critère d’activité à prendre en compte pour les fluoroquinolones [22, 23]. Pour les antibiotiques temps-dépendant, représentés surtout par les
bêtalactamines, une administration répétée durant le nycthémère voire continue, permettant de maintenir un taux sérique toujours supérieur à la CMI, est le principal facteur
déterminant leur activité antibactérienne [20, 21].
2.2. QUELLE DUREE ?
Le choix d’une durée de traitement impose de fixer des critères de guérison. Ces
critères reposent sur un faisceau d’arguments cliniques, radiologiques et biologiques.
Mais, seule l’absence de rechute à l’arrêt du traitement affirmera la guérison. Cet état
de fait explique le peu de documentation sur ce point dans la littérature médicale et la
grande difficulté à fixer la durée des antibiothérapies autrement que de façon pragmatique en se reposant sur l’expérience clinique. Quelques points peuvent néanmoins être
précisés :
• Il n’existe aucun argument pour diminuer progressivement une antibiothérapie.
Celle-ci doit être arrêtée d’un seul coup en maintenant jusqu’au dernier jour une
posologie adéquate.
• Le concept de «fenêtre antibiotique» procède à mon sens d’une erreur de raisonnement. En effet, un patient aggravant un état septique sous une antibiothérapie instaurée
depuis plusieurs jours pour une pathologie correctement documentée, développe, si
la cause en est bactérienne, une infection à germes à priori résistants à l’antibiothérapie qu’il reçoit. L’arrêt prématuré de celle-ci n’améliore pas la qualité des
prélèvements bactériologiques qui restent pertinents, mais expose à une rechute de
l’infection initiale insuffisamment traitée.
• La durée de traitement est classiquement fixée dans les traités de maladies infectieuses pour un certain nombre de pathologies. Très variable d’un site à l’autre, même si
l’agent causal est le même, cette durée doit être respectée pour ne pas exposer le
patient à un risque de rechutes ou de complications à distance. Ainsi, par exemple,
une angine à streptocoque justifie 5 jours d’un macrolide ou d’une C2G, une pneumonie à pneumocoque 8 à 10 jours de traitement, une endocardite infectieuse et une
brucellose 45 jours, une méningite à méningocoque 4 à 8 jours, une pyélonéphrite
aiguë 15 à 21 jours, la tuberculose pulmonaire 6 mois et la fièvre typhoïde 10 jours
d’une fluoroquinolone [24, 25].
• Néanmoins, le développement de nouvelles molécules présentant des caractéristiques pharmacocinétiques très intéressantes, une bactéricidie et un effet
post-antibiotique renforcé permet d’envisager des études cliniques ayant pour objectif de validée un schéma thérapeutique raccourci. L’objectif est de proposer un
protocole thérapeutique court ayant la même efficacité mais avec un risque d’effets
secondaires et d’impact sur l’écologie bactérienne, plus faibles. Enfin, l’intérêt d’un
traitement court en terme économique est évident.
Ainsi, le développement de nouveaux macrolides comme l’azithromycine ou la
dirithromycine présentant des demi-vies d’élimination prolongées associée à une pénétration tissulaire importante et persistante permet d’envisager ce type de schéma
thérapeutique court pour les infections respiratoires communautaires. De même, une
étude multicentrique française est en court pour mieux définir la durée nécessaire de
l’antibiothérapie des pneumopathies nosocomiales. Dans le même contexte, une antibiothérapie courte de 24 heures s’est avérée aussi efficace qu’un traitement plus
prolongé de 5 jours pour prévenir les infections du site opératoire survenant au décours des traumatismes abdominaux pénétrant dans un collectif de 515 patients, y
629
630 MAPAR 2000
compris chez ceux présentant des plaies coliques ou un index de traumatisme abdominal élevé [26].
• Finalement, le bon sens médical plaide pour l’obtention d’une guérison clinique avant
d’envisager l’arrêt du traitement, associé au suivi du patient pour valider l’absence
de rechutes. La prise en compte du terrain, du type de germe (intra ou extra cellulaire
ou à croissance lente) et du site de l’infection participent à la prise de décision. Par
ailleurs, le coût du traitement, même s’il ne représente pas un critère prépondérant,
doit être intégré dans la discussion de façon à orienter le choix vers un moindre coût
à efficacité équivalente.
Ainsi, l’antibiothérapie idéale, présentant le meilleur rapport bénéfice-risque,
devrait être administrée après documentation bactériologique avec un schéma thérapeutique raisonné comprenant une posologie adéquate, un rythme d’administration qui
tiendrait compte des données pharmacodynamiques et une durée la plus courte possible
mais en permettant une guérison rapide.
Dans tous les cas, les règles du «bon usage des antibiotiques à l’hôpital» rappellent
la nécessité d’une deuxième réévaluation (après la première du 2e, 3e jour) de l’antibiothérapie [1]. Celle-ci doit être effectuée entre le 8e et le 10e jour pour apprécier l’efficacité
du traitement entrepris et pour juger de la nécessité éventuelle de le poursuivre. Dans
cette alternative, une réévaluation régulière est nécessaire. En effet, la plupart des antibiothérapies peuvent être arrêtées entre le 8e et le 10e jour. Une durée supérieure à deux
semaines doit rester une situation rare et doit être étayée par un diagnostic, notamment
microbiologique, de grande qualité.
CONCLUSION
Au total, la rigueur de l’ensemble de la démarche aboutissant à la prescription de
l’antibiothérapie conditionne le pronostic individuel pour le patient en termes de traitement de l’infection mais aussi de risque infectieux nosocomial ultérieur à des germes
multirésistants. Cette prescription engage donc la responsabilité médicale collective
par son impact potentiel sur l’écologie bactérienne hospitalière.
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUE
[1] Recommandations pour la Pratique Clinique. Le bon usage des antibiotiques à l’hôpital.
ANDEM 1996
[2] Société Française d’Anesthésie Réanimation - Conférence de Consensus : Antibioprophylaxie en
milieu chirurgical chez l’adulte. Ann Fr Anesth Réanim 1993;12:337-354
[3] Moore RD, Smith CR, Lietman PS. Association of aminoglycoside plasma levels with therapeutic
outcome in gram-negative pneumonia. Am J Med 1984;77:657-662
[4] Reed RL, Ericsson C, Wu A, Miller-Crotchett P, Fischer R. The pharmacokinetics of prophylactic
antibiotics in trauma. J Trauma 1992;32:21-27
[5] Brown R, Babcock R, Talbert J, Gruenberg J, Czurak C, Campbell M. Renal function in critically ill
postoperative patients: sequential assessment of creatinine osmolar and free water clearance. Crit Care
Med 1980;8:68-72
[6] Weinbren MJ. Pharmacokinetics of antibiotics in burn patients. J Antimicrob Chemother
1999;44:319-327
[7] Livingston D, Malangoni M. Increasing antibiotic dose decreases polymicrobial infection after
hemorrhagic shock. Surg Gynecol Obstet 1993;176:418-422
INFECTIOLOGIE
[8] Ericsson C, Fischer R, Rowlands B, Hunt C, Miller-Crotchett P, Reed L. Prophylactic antibiotics in
trauma: The hazards of underdosing. J Trauma 1989;29:1356-1361
[9] Reed RL, Wu A, Miller-Crotchett P, Crotchett J, Fischer R. Pharmacokinetic monitoring of nephrotoxic
antibiotics in surgical intensive care patients. J Trauma 1989;29:1462-1469
[10] Townsend P, Fink M, Stein K, Murphy S. Aminoglycoside pharmacokinetics: Dosage requirements
and nephrotoxicity in trauma patients. Crit Care Med 1989;17:154-157
[11] Fink MP, Snydman DR, Niederman MS et al. Treatment of severe pneumonia in hospitalized patients: results of a multicenter, randomized, double-blind trial comparing intravenous ciprofloxacin with
imipenem-cilastin. Antimicrob Agents Chemother 1994;38:547-557
[12] Souweine B, Veber B, Bédos JP, Gachot B, Dombret MC, Régnier B, Wolff M. Diagnostic accuracy
of protected specimen brush and bronchoalveolar lavage in nosocomial pneumonia. Impact of previous
antimicrobial treatments. Crit Care Med 1998;26:236-244
[13] Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, Brown AE, Edwards JE, Feld R, Pizzo P, Rolston KV, Shenep JL,
Young LS. 1997 Guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with unexplained
fever. Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 1997;25:551-73
[14] Viscoli C. The evolution of empirical management of fever and neutropenia in cancer patients.
J Antimicrob Chemother 1998;41(Suppl D):65-80
[15] Rolson KV. New trends in patient management: risk-based therapy for febrile patients with neutropenia.
Clin Infect Dis 1999;29:515-21
[16] Weber DJ, Raasch R, Rutala W. Nosocomial infections in the ICU. The growing importance of
antibiotic-resistance pathogens. Chest 1999;115:34S-41S
[17] Blaser J, König C. Once-daily dosing of aminoglycosides. Eur J Microbiol Infect Dis 1995;14:1029-1038
[18] Prins J, Büller H, Kuijper E, Tange R, Speelman P. Once versus thrice daily gentamicin in patients
with serious infections. Lancet 1993;341:335-339
[19] Veber B, Demeillers G, Aimé I. Place des aminoglycosides en anesthésie-réanimation. 41e congrès
national d’anesthésie et de réanimation. Edition Elsevier. Conférences d’actualisation 1999;479-494
[20] Drusano GL. Infection in the intensive care unit: beta-lactamase-mediated resistance among
Enterobacteriaceae and optimal antimicrobial dosing. Clin Infect Dis 1998;27:S111-S116
[21] Burgess DS. Pharmacodynamic principles of antimicrobial therapy in prevention of resistance. Chest
1999;115:19S-23S
[22] Highet VS, Forrest A, Ballow CH, Schentag JJ. Antibiotic dosing issues in lower respiratory tract
infection: population-derived area under inhibitory curve is predictive of efficacy. J Antimicrob Chemother
1999;43(Suppl A):55-63
[23] Lesne-Hulin A, Bourget P, Ravat F, Goudin C, Latarjet J. Clinical pharmacokinetics of ciprofloxacin
in patients with major burns. Eur J Clin Pharmacol 1999;55:515-519
[24] Vers une antibiothérapie raccourcie. Symposium de la Société de Pathologie Infectieuse de Langue
Française. Médecine et Maladie Infectieuses 1987;17(n°12 bis):765-811
[25] Quinet B. Duration of the treatment of meningitis except in the neonatal period. Pédiatrie
1993;48:11-16
[26] Fabian TC, Croce MA, Payne LW, Minar G, Pritcard FE, Kudsk KA. Duration of antibiotic therapy
for penetrating abdominal trauma: a prospective trial. Surgery 1992;112:788-794
631