IFSI S102PHARMA14 27 Février 2015 Anti-septiques/ Désinfectants Antibiotiques Antituberculeux Dr Gilbert Bensimon/ Jacques Weissenburger MCU-PH Pharmacologie [email protected] 1 Ignaz Semmelweiss 1818-1865 ANTISEPTIQUES ET DESINFECTANTS Remerciements à C. Mourlan , N. Cormier et L Tissot auxquels j’ai emprunté des éléments de cours en open sur la toile Louis Pasteur 1822-1895 Définitions • DESINFECTANT : Milieu inerte – Agent chimique doué d’un pouvoir antimicrobien. Terme général qui regroupe les antiseptiques, désinfectants et agents conservateurs . – Au sens strict (AFNOR): agent appliqué au monde inanimé (endoscope, instrument, surface, local) • ANTISEPTIQUE: Milieu vivant • • • • peau muqueuses plaies cavités naturelles Propriété commune : inactivent ou détruisent les micro-organismes de façon momentanée Parfois on classe les antiseptiques comme une catégorie de désinfectants.. Autres termes Stérilisation Elimine tous les micro-organismes ou virus présents (effet bactéricide) Très haut niveau d’exigence microbiologique Etat stérile durable avec un conditionnement adapté Détergents ou nettoyants saponine Savons, lessives, nettoyants pour les sols, les surfaces, ou les dispositifs médicaux Détachent les salissures, ou les mettent en solution ou les dispersent Contiennent des agents de surfaces (tensioactifs) Facteurs de variation 1/2 • Nombre de bactéries et nature du germe • Temps de contact pour exercer son effet – Spores, Bacille de Koch, VHC : contact prolongé • Concentration : – Trop concentré : coagulation des matières protéiques en surface (donc inactif en profondeur) – Trop dilué : inefficace • Température : plus rapide si T° élevée • pH – Chlorhexidine : pH optimum 5-8 – Halogénés : pH optimum entre 2-6 Facteurs de variation 2/2 • Matières organiques: pus, sérosités, sang pour la plupart des antiseptiques et désinfectants (sauf phénols) – impose : nettoyage mécanique / rinçage / séchage /antisepsie • Dureté de l ’eau surtout pour chlorhexidine et ammonium quaternaire • Interactions entre – Savons & chlorhexidine ou ammonium quaternaire(+) – Ammonium quaternaire & phénols ou hypochlorite de Na (Javel) Critères de choix des désinfectants • • • • Domaine d’application (peau saine, peau lésée, muqueuse) Spectre d’Activité Bactéricidie (+ ? fongicide, virucide et sporicide) Rémanence: Effet antimicrobien persistant (en l’absence de rinçage!) • Faible inhibition par les matières organiques • Toxicité réduite Les bonnes habitudes • Ne pas mélanger les produits • Procéder en trois étapes au moins – Commencer par un nettoyage avec un détergent ou détergent désinfectant – Poursuivre par un rinçage pour éviter les incompatibilités – Désinfection ou antisepsie La Chlorhexidine • En solution aqueuse dilution 0,05%: Indication : nettoyage des plaies (non stérilisant), contamination fréquente • • • • En sol. alcoolique à 0,1% : Eludril® (à diluer : bains de bouche) En Sol aqueuse à 0,5% Diaseptyl® (antisepsie des plaies superficielles) En solution alcoolique à 0,5% Hibitane champ (préparation champ opératoire) En solution moussante à 4% : Hibiscrub® Indication : antisepsie des mains (chirurgie) • En solution aqueuse à diluer 5% : Hibitane ® Indication : antisepsie des plaies et des brûlures Bactéricide plupart des bactéries Gram+ & Gram- en solution aqueuse Fongicide, tuberculicide en solution alcoolique Non sporicide, non viricide Effets indésirables : allergies (eczéma de contact, exceptionnels choc anaphylactique) risques systémiques (pansements occlusifs) : neurotoxique Les Halogènés A- Dérivés iodés • Solution alcoolique (alcool 70°) : Alcool iodé à 1%, Teinture d’iode à 5% Peu utilisées : irritants, allergisants • Polividone iodée (Betadine®) Solution dermique à 10% ,Solution alcoolique à 5%, Solution moussante à 4% (SCRUB), Solution (10%) et comprimés gynécologiques, Solution pour bain de bouche (10%), Solution pour irrigation oculaire (5%), Compresses imprégnées Bactéricide, fongicide, viricide, sporicide délai d’action 5 min (norme Afnor).. (1 min en pratique!) Indications : antisepsie peau saine ou lésées, préparation du champ opératoire Précautions : Antécédents de problèmes thyroïdiens enfant de 30 mois à 1 an : application brève, rinçage abondant Contre indications : intolérance à l’iode grossesse 2ième et 3ième Trim Allaitement Nouveau né <30 mois Les Halogènés B- Dérivés chlorés Jusqu’à 5° chlorométrique : antiseptiques (1 °chloro = 3,17g de chlore actif par litre) > 5° : désinfectants irritants (Eau de Javel titre entre 10° et 35° chlorométrique) Liqueur de Dakin (1,5°chloro) : solution d’hypochlorite de sodium neutralisée par le permanganate de potassium Spectre : bactéricide, viricide (sf VIH), peu fongicide, peu sporicide Bonne activité si fraîchement préparée et conservée à l’abri de la lumière, considérablement réduite en présence de matières organiques. Indications : antisepsie peau saine et lésée, antisepsie des muqueuses, conduite à tenir en cas d’AES (Accident Exposant au Sang) Précautions : la température améliore l’efficacité mais raccourcit la durée d’action conserver à l’abri de la lumière péremption très rapide Antidote : bicarbonate de sodium Ethanol Les alcools isopropanol Alcool à 60-70° & Solutions hydro alcooliques • Isopropanol plus efficace que ethanol • Spectre d’action : Bactéricide, BK-cide peu fongicide, peu viricide (sf VIH), non sporicide • Inconvénients / limites – Très volatils – Effet immédiat non rémanent – Activité limitée par les matières protéiques – Coagule les protéines – Délai d’action : 2 min à condition que la peau reste humide Les antiseptiques mineurs • Ammonium quaternaires : Cetrimide (Cetavlon), Chlorure de benzalkonium (Sterlane) • Triclocarban (Solubacter, Septivon) • Hexamidine (Hexomédine) • Acides : acide borique (eau boriquée) acide salicylique (dermacide) • Dérivés métalliques : nitrate d’argent, sulfates de Cu et de Zn (eau de Dalibour) (on n’utilise plus guère les mercuriels) • Ne sont pas des antiseptiques : • l’eau oxygénée (nettoyant, détergent) • les colorants (éosine) trop souvent contaminés • éther : dégraissant Antibiotiques Antituberculeux PLAN : Introduction La cible Un peu d’histoire Classification Quelques définitions Betalactamines Macrolides Aminosides Fluoroquinolones Glycopeptides Cyclines Antituberculeux 14 Howard Florey Ernst Chain Alexander Fleming 1881-1955 Quelle est la cible des antibiotiques? Les bactéries Nombreux genres (&espèces) Certaines espèces pathologies Anaerobie Gram positive Gram negative Bacilli Eschericia. Coli Klebsielle Proteus Salmonelle Pseudomonas Haemophilus Legionnelle Brucella m. …….. Bacillus a. Corynebacterium Listeria Cocci Bacteriodes fragilis Moraxelle Neisseria .. gonocoque Clostridium .. Perfringens .. Difficile .. tetani .. meningocoque …….. Staphylocoque Streptocoque Enterocoque Intracellulaires Chlamidia ..pneumoniae ..trachomatis Rickettsies Autres Tréponème Mycoplasmes .. Tuberculosis .. Leprae .. Atypiques Antibiotiques : Introduction Un peu d’histoire… Mortalité pour 100.000 habitants Graphique : Entre 1950 et 2000, la première cause de 1900 2000 16 mortalité passe des infections aux maladies cardiovasculaires et aux cancers Antibiotiques : Introduction Un peu d’histoire… Penicillium Fleming, Florey et Chain Prix Nodel de Médecine 1945 En 1928 Fleming … découvre une moisissure antibactérienne active sur certaines infections de la souris. Très instable, impossible à concentrer, utilisation en « local » En 1945 : Florey et son chimiste Chain en font un médicament Avant Florey on mourrait de pneumonie, de tuberculose ou de diarrhées et les angines se compliquaient d’atteinte cardiaque 17 Antibiotiques : Introduction Les antibiotiques ont transformé la médecine • ils sont efficaces sur les plus grandes causes de mortalité (infectieuses) • Ils autorisent des chirurgies complexes • Ils autorisent des chimiothérapies immunosuppressives Mais il y existe deux sources d’inquiétudes Le développement de souches multirésistantes Favorisé par l’usage mal contrôlé des AB Une Recherche pharmaceutique peu intéressée Difficulté scientifiques et règlementaires Rentabilité médiocre le bon usage des antibiotiques 18 Antibiotiques : Introduction L’antibiothérapie fait intervenir 4 protagonistes la bactérie, le malade et l’antibiotique : … Et le prescripteur : responsabilité thérapeutique et écologique Un avantage : on peut agir sur l’ agent infectieux sans agresser l’hôte Malade Antibiotique Pharmacodynamie Bactéries Résistance Une difficulté : Les bactéries se défendent (résistances ) 19 Antibiotiques DCI 1 Benzylpénicilline 2 Benzylpénicilline Sels de benzylpénicilline 3 4 Phénoxyméthylpénicilline 5 Cloxacilline 6 Oxacilline Amoxicilline 7 8 Amoxicilline+ ac. Clavulanique Spécialités Extencilline Pénicilline G Panpharma Benzathine benzylpenicilline Panpharma, Biclinocilline, Bipenicilline Panpharma Oracilline, Ospen Orbénine 100 antibiotiques (VIDAL 2010 ) Classe BetaL-Pénicillines G, V BetaL-Pénicillines G, V BetaL-Pénicillines G, V BetaL-Pénicillines V BetaL-Pénicillines M BetaL-Pénicillines M Bristopen, Oxacilline Panpharma Agram Gé, Amodex Gé, Amophar Gé, Amoxicilline, Bactox Gé, BetaL-Pénicillines A Bristamox Gé, Clamoxyl, Flemoxine Gé, Gramidil Gé, Hiconcil BetaL-Pénicillines A Augmentin, Ciblor DCI 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Amikacine Gentamicine Netilmicine Spectinomycine Tobramycine Acide Fusidique Fosfomycine linezolide Clofazimine Dapsone Ethambutol Isoniazide Pyrazinamide Rifabutine Rifampicine Streptomycine Doxycycline 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 Ampicilline Ampicilline+sulbactam Bacampicilline Pivampicilline Pivmecillinam Mezlocilline Pipéracilline Pipéracilline+tazobactam Ticarcilline Ticarcilline+ac. Clavulanique Aztreonam Ertapénem Imipenem-cilastatine Cefaclor Cefadroxil Cefalexine Céfapirine Céfatrizine Céfazoline Céfradine 28 29 Céfoxitine 20 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 Céfuroxime Céfépime Céfixime Céfotaxime Céfotétan Céfotiam Cefpirome Cefpodoxime Ceftazidime Ceftizoxime Ceftriaxone J Weissenburger Ampicilline Panpharma, Totapen Unacim Bacampicine, Penglobe ProAmpi Selexid Baypen Pipéracilline Panpharma Tazocilline Ticarpen Claventin Azactam Invanz Tienam Alfatil, Alphexine, Céphaclor Cefadroxil, Oracefal Cefacet, Ceporexine, Keforal Céfaloject Céfaperos Céfacidal, Céfazoline Cefirex Gé, Céfradine, Dexef, Doncef, Kelsef, Zeefra Gé Mefoxin Cépazine, Zinnat, Céfuroxime Panpharma Axepim Oroken Claforan Apacef Taketiam, Texodil Cefrom Orelox Fortum, Fortumset Cefizox Ceftriaxone, Rocéphine BetaL-Pénicillines A BetaL-Pénicillines A BetaL-Pénicillines A BetaL-Pénicillines A BetaL-Pénicillines A BetaL-Pénicillines Anti Pyo BetaL-Pénicillines Anti Pyo BetaL-Pénicillines Anti Pyo BetaL-Pénicillines Anti Pyo BetaL-Pénicillines Anti Pyo Betalactamines Betalactamines Betalactamines BetaL-Cephalosporine 1G BetaL-Cephalosporine 1G BetaL-Cephalosporine 1G BetaL-Cephalosporine 1G BetaL-Cephalosporine 1G BetaL-Cephalosporine 1G BetaL-Cephalosporine 1G BetaL-Cephalosporine 2G BetaL-Cephalosporine 2G BetaL-Cephalosporine 3G BetaL-Cephalosporine 3G BetaL-Cephalosporine 3G BetaL-Cephalosporine 3G BetaL-Cephalosporine 3G BetaL-Cephalosporine 3G BetaL-Cephalosporine 3G BetaL-Cephalosporine 3G BetaL-Cephalosporine 3G BetaL-Cephalosporine 3G 17 18 Lymécycline 19 Méthylènecycline 20 21 22 23 24 25 26 27 28 Minocycline Tétracycline Teicoplanine Vancomycine Clindamycine Lincomycine Azithromycine Clarithromycine Dirithromycine Erythromycine 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 Josamycine Midécamycine Roxithromycine Spiramycine Métronidazole Ornidazole Tinidazole Chloramphenicol Thiamphénicol Colistine Ciprofloxacine Enoxacine Lévofloxacine Lomefloxacine Norfloxacine Ofloxacine Péfloxacine Sulfadiazine Sulfamethizol Sulfaméthoxazole+triméthoprime 49 50 Dalfopristine+Quinupristine 51 Pristinamycine Spécialités Amikacine, Amiklin Gentalline, Gentamicine Netromicine Trobicine Nebcine, Tobi Fucidine Fosfocine, Monuril, Uridose Zynoxid Lamprène Disulone Dexambutol, Myambutol Rimifon Pirilene Ansatipine Rifadine, Rimactan Streptomycine Doxy-100, Doxy-50 Gé, Doxycline Gé, Doxygram, Granudoxy Gé, Monocline Gé, Spanor Gé, Tolexine Gé, Vibramycine, Vibraveineuse Tétralysal Lysocline, Physiomycine Logryx 100, Mestacine, Minolis, Mynocine, Zacnan Gé Tétracycline Targocid Vancocine Dalacine Lincocine Azadose, Zithromax Naxy, Zeclar Dynabac Abboticine, Egéry, Ery Gé, Erycocci Gé, Erythrocine, Erythrogram Gé, Propiocine Josacine Mosil Clamarid, Rulid Rovamycine, Spiramycine Flagyl, Métronidazole Ornidazole, Tiberal Fazigyne Solnicol Thiophénicol Colimycine Ciflox, Ciloxan, Uniflox Enoxor Tavanic Decalogiflox, Logiflox Noroxine Exocine, Monoflocet, Oflocet Péflacine Adiazine Rufol Bactrim, Cotrimoxazole, Eusaprim Synercid Pyostacine Classe Aminosides Aminosides Aminosides Aminosides Aminosides Antib actériens divers Antib actériens divers Antib actériens divers Antilépreux Antilépreux Antitub erculeux Antitub erculeux Antitub erculeux Antitub erculeux Antitub erculeux Antitub erculeux Cyclines Cyclines Cyclines Cyclines Cyclines Glycopeptides Glycopeptides Lincosanides Lincosanides Macrolides Macrolides Macrolides Macrolides Macrolides Macrolides Macrolides Macrolides Nitro-5-Imidazolés Nitro-5-Imidazolés Nitro-5-Imidazolés Phénicolés Phénicolés Polymyxines Quinolones Quinolones Quinolones Quinolones Quinolones Quinolones Quinolones Sulfamides Sulfamides Sulfamides Synergistine Synergistine Antibiotiques classification 1) Par mécanisme d’action Synthèse parois Synthèse Ac nucléique Beta-lactamines, Glycopeptides, Réplication ADN Quinolones ADN Transcription Rifampicine Ribosomes Antimétabolique Sulfamides Folate réductase O2 Macrolides Cyclines Aminosides Toxines Adhésion (pili) Synthèse protéique 21 platensimycine Nouvelles cibles : les facteurs de virulence Secrétion type III Peptides auto-inducteurs QseC-activation Antibiotiques Classification 2) Par consommation : 60% des AB prescrits = bêta-lactamines suivis par les macrolides (16%) en ville et les quinolones (16%) et les imidazolés (9%) à l’hôpital 22 Antibiotiques classification • Bêta-lactamines • Macrolides • Fluoroquinolones • Aminoglycosides • Tetracyclines • Polymyxines • Lincosamides • Synergistines • Glycopeptides • Imidazolés • phénicolés • Sulfamides • Oxazolidones Par structure chimique sauf Antituberculeux Antilepreux 23 Antibiotiques Quelques généralités • • • • 24 Antibiogramme Bactéricidie Facteurs de variation Soins infirmiers Généralités : Antibiogramme Sensible 0 5 10 0,1 Sensible Résistant 15 1 20 10 25 30 10 35 40 1 45 0,1 50 L'antibiogramme est un examen de laboratoire dont le but est de déterminer les Concentrations Minimales Inhibitrices (CMI) d'une souche bactérienne vis-à-vis des divers antibiotiques disponibles Culture bactérienne de 24 heures dans une boite de Pétri comprenant un gel nutritif Pastilles d’antibiotique L’antibiotique H est entouré d’une zone d’inhibition de croissance de 19 mm Ce diamètre d’inhibition correspond à une concentration de 0,1 µg/ml (selon le fabricant de H) La CMI de cet antibiotique est donc de 0,1 µg/ml pour cette souche. La souche est sensible à H 25 Généralités : ATB Bactéricide ou bactériostatique Il existe deux types d’antibiotiques , les bactériostatiques et les bactéricides : CMI (concentration minimale inhibitrice) : plus faible concentration d'antibiotique capable d’inhiber la croissance d'une bactérie, appréciable à l'œil nu, après 18h de culture CMB (concentration minimale bactéricide) : plus petite concentration d'antibiotique laissant 1/10000 survivants de l'inoculum initial après 18 heures de culture Un antibiotique est dit bactéricide sur un germe donné lorsque sa CMB est proche de sa CMI, sinon il est bactériostatique • Infections graves (septicémie, endocardite..) ATB bactéricide++ • On ne doit pas associer un ATB bacteriostatique à un ATB bactéricide 26 Généralités : facteurs de variation L’action des antibiotiques dépend : De la sensibilité de la bactérie à l’antibiotique De la voie d’administration De facteurs physiopathologiques du patient et de l’infection De la dose De la durée d’administration On choisit un antibiotique en fonction : De la localisation de l’infection Du statut physiopathologique du patient Des recommandations (HAS, INVS, CLIN..) = état de l’art De l’antibiogramme 27 Généralités : soins infirmiers 1ière ligne: administration et surveillance ATB per os et IV => effets indésirables : hypersensibilité, allergie ATB per os : idem + fausse route ATB IV : dilution dans le bon solvant surveillance fonction rénale, respecter les horaires, rythmes, durées Surveiller les effets: Régression des signes de l’infection, + signes locaux (pyurie, crachats, diarrhées) + cicatrisation (pansements, mèches, ..) Négativation des prélèvements biologiques Dosages sanguins (aminosides, glycopeptides) Importance du recueil de l’historique médicamenteux : ALLERGIES Bêta-lactamines b-lactam Le plus grand groupe d’antibiotiques 60% des AB prescrits Bactéricides R O Benzyl •Pénicillines Peni G Peni M Peni A •Céphasporines •1ère •2ème génération •3ème •Pénicillines spécifiques +/- Inhibiteurs de beta-lactamases groupées par spectre d’activité 29 S NH N pénicilline COOH Beta-Lactamines Mécanisme d’action Inhibe la synthèse de peptidoglycane Actifs uniquement sur des germes en phase de multiplication PLP : proteines liant les pénicillines Paroi bactérienne G+ peptidoglycane cytoplasme Les différences de structures de parois entre bacilles G+ et bacilles Gexpliquent leurs différentes sensibilités aux pénicillines S H N R O N pénicilline 30 H COOH O N CH3 N COOH H d-Alanine-d-Alanine Penicilline = analogue structural d’un élément de la chaine de de fabrication de la paroi bactérienne Groupe des PENI G (Pénicilline, Extencilline) et V (Oracilline) Propriétés physico-chimiques Acide instable (hydrolyse à pH <6 ou pH >8) utilisable uniquement IM ou IV Stable à l ’état sec pdt des mois, instable en solution à température normale Apport en sodium : 106 Unités PENI => 39mg Na Spectre …..dit ETROIT Bactéricide temps-dépendants Sensibles aux pénicillinases C+ : strepto / pneumocoque pas le staph producteur de pénicillinase C- : Gonocoques, méningocoques B+ aérobies : (B. anthracis, B. Diphteriae, Listeria) anaréobies : (clostridiae : gangrène) spirochètes, leptospires 31 Concentration ds LCR Groupe des PENI G Pharmacocinétique ….. Défavorable Détruit à pH Acide => voie IM ou IV obligatoire Distribution large ( Cellules < fluides ) extracellulaire exceptions (œil, prostate, OS et LCR sauf si inflammatoire) Métabolisme : NON Excrétion urinaire (+sécretion ) 90% T1/2 : 30 min Jours de Traitements Dq de méningite ATTENTION : Deux cas particuliers du groupe (cad même spectre): pénicilline V, Oracilline* résiste à pH Acide, utilisé par voie orale : benzathine benzylpenicilline Extencilline* IM effet retard : 32 Groupe des PENI G Effets indésirables : Il y en a a très peu… à part la douleur au point d’injection Allergie : réaction à des produits de dégradation (le penicilloyl) Réactions croisées entre pénicillines Mais ATCD de réactions immunologiques sont peu parlant.. Réactions immédiates ( < 30 min) GRAVISSIME Choc anaphylactique (très rare) érythème, urticaire, rhinite, bronchospasme, hypotension, choc Réactions accélérées ( < 72 hrs) ou tardives moins graves 80% des réactions aux pénicillines éruption cutanée morbilliforme Neurotoxicité en surdosage ( ou insuffisance rénale) 33 Méthicilline (antibiogramme) Groupe des PENI M Oxacilline (Bristopen®, IM, vo) Cloxacilline (Orbénine ®, IM, vo) Spectre ….. Celui des peni G Plus le staphylocoque Pharmacocinétique Idem peni G diffusion comprise (plutôt pire) Mais résiste à pH Acide Attention, repas retarde l’absorption Effets indésirables Idem peni G 34 Penicillines semi-synthétiques Groupe des PENI A Amoxicilline (Clamoxyl ®, IV, vo) Spectre …..dit Large Celui des peni G Plus certains BG- (H. Influenza, salmonelles, E. Coli..) Pharmacocinétique Idem peni G Mais résiste à pH Acide Amoxicilline mieux résorbée que ampicilline Attention, repas retarde l’absorption Diffusion extracellulaire (comme les autres) Elimination rénale plus lente (T1/2 1h) Effets indésirables Idem peni G + diarrhées hémorragiques (clostridium difficile) Réactions cutanées : morbilliformes très fréquentes si Mononucléose Inf 35 Céphalosporines Beta-Lactamines résistantes aux penicillinases Spectre : étendu Peni A + Staph (sauf C3G) Cinétique variable Nombreuses classées en générations ( G1 à G3) C1G : Céfalotine (Keflin®) iv, cefalexine (Keforal®) vo, iv LCR C2G : Céfoxitine (Mefoxin®) iv, cefuroxime (Cépazine® iv, vo) LCR C3G : Céfotaxime (Claforan®) iv, céfotiam (Taketiam®, vo) Ceftazidime (Fortum®) iv, ceftriaxone (Rocéphine®) De C1G à C3G on perd l’effet sur le staphylocoque mais on gagne sur les BGN On gagne en diffusion dans le LCR (G1 et G2 ne diffuse pas) Effets indésirables ALLERGIE ( dont 10% croisée avec les pénicillines) + quelques effets spécifiques 36 LCR Penicillines spécifiques Groupe des PENI A utilisés sur des germes multirésistants 5,2 mM sodium /g Les peni A anti pyocyaniques carboxypénicilline : ticarcilline (Ticarpen®) ureidopenicillines : pipéracilline (piperilline® Les carbapénems ( Imipénem+cilastatine) cilastatine : inhibiteur métabolique Peni A associées avec inhibiteurs de beta-lactamase: Augmentin ® : amoxicilline+ac. Clavulanique Claventin® : ticarcilline + ac. clavulanique Tazocilline® : pipéracilline+tazobactam Avantage : spectre étendu aux germes producteurs de pénicillinase réservé à usage hospitalier (sauf Augmentin®) 37 Voie IV Méningite: Men. bactériennes : méningocoque, listéria, pneumocoq, E coli Signes cliniques: Syndrome méningé : photophobie vomissement céphalée Raideur méningée Fièvre > 40°C Purpura : taches pourpres qui persistent à la vitro pression. Diagnostic: PL, culture Urgence vitale: mort en 4h Le diagnostic est clinique: inj céfotaxime (Claforan® ) iv 2g avant la ponction lombaire (on corrige ensuite) Surv. spécifique aux b-lactamines Dépister les effets indésirables : 1- Allergie immédiate malaise, Oedeme de Quincke (glotte) risque d’asphyxie urticaire géante, choc Precautions : IV lente, IM profonde en surveillant le patient Si allergie : arreter administration / allonger sujet / prévenir (prévoir adrénaline, ou corticoides…) 2- Allergie tardive (rougeurs, éruptions…, fièvre) oedeme paupière, face, membres 3- Digestifs.. nausées, vomissements diarrhées bénignes colites pseudomembraneuses (Clostridium difficile) candidoses.. Par déséquilibre de flore (peut être aussi vaginale) 4- Divers (toxicité neurologique à forte dose, toxémie par lyse bactérienne) Erythromycine O H 3C OH H 3C Macrolides: H 3C Cycle lactone Structure chimique commune erythromycine (Erythromycine®, Abboticine®) roxithromycine (Rulid®), clarithromycine (Naxy®, Zeclar®), azithromycine (Zithromax®) josamycine (Josacine®) spiramycine (Rovamycine®) Telithromycine (Ketek®) 40 C H2 OH H 3C O CH 3 OH CH 3 CH 3 O N HO O O O O CH 3 H3 C OCH 3 CH 3 OH CH 3 Bactériostatique Antibiotiques de 2nde intention = après beta-lactamine Antibiotiques de 1ière intention indications particulières Macrolides: Synthèse protéique et macrolides Protéine Mécanisme d’action: RIBOSOME Pénètre dans le cytoplasme inhibe la synthèse protéique après fixation sur le ribosome => proteine anormale M A Pharmacocinétique: Résorption digestive : incomplète mais suffisante, limitée par le bol aliment., Distribution: Intracellulaire Forte concentration tissulaire Métabolisme hépatique : (Cytochrome) élimination biliaire 41 ARNt ARNm Spectre d ’action des macrolides vs les pénicillines Identique à la péni G,V pour les germes extracellulaires Bactericides Bacteriostatiques Péni G, V Cocci gram + Streptocoques Macrolides Cocci gram + Cocci gram Bacilles gram + Spirochètes Méningocoque Diphtérie Syphilis Cocci gram Bacilles gram + Spirochètes 2ème intention + germes à développement intracellulaires 1ère intention Mycoplasme pneumoniae Chlamidiae Toxoplasme SPIRAMYINE Légionelles Campylobacter jejuni (diarrhées) Hélicobacter pylori (Ulcères gast.) 42 Macrolides: Effets indésirables: - Digestifs surtout : nausée, vomissement (rares colites pseudo-membraneuses) - Hépatiques (rare rare): Hépatite cholestatique aiguë (dose dépend.) - Allergie: prurit, éosinophilie, rash cutanés - Interactions médicamenteuses : par compétition avec le cytochrome P450 tous les macrolides (sf spiramycine) potentialisent : dérivés de l’ergot de seigle => ergotisme=ischémie distale cisapride => risque d’arythmie carbamazepine, ciclosporine, théophylline, bromocriptine Tegretol® Sandimmun®, Dilatrane® , ==> Risques de surdosage 43 Parlodel® Risque écologique Développement de souches multirésistantes, là où les macrolides sont le plus prescrit Souches de pneumocoques résistantes aux macrolides (1998) Macrolides & soins infirmiers Prendre à distance des repas (meilleure absorption) Surveillance cardiologique ++, allergie, Spiramycine : perfusion IV en 1h dans un minimum de 100ml de glucosé Clarithromycine : 250 mg ds 10 ml eau PPI puis 250 ml NaCl 0,9% ou glucosé perf 1h 44 Aminosides: A l’hopital, médicaments majeurs des infections sévères Mécanisme d’action: Gentamicine Gentaline® Amikacine Amiklin® Tobramycine Nebcine ® Streptomycine Streptomycine ® Néomycine Néomycine ® Traverse les parois par les porines, Inhibent la synthèse protéique après fixation sur les ribosomes BACTERICIDE Concentration dépendant effet post-antibiotique marqué Pharmacocinétique Résorption digestive: nulle (base très polaire) Distribution extracellulaire : faible concentration tissulaire (sauf rein et oreille interne) Passe mal dans le LCR Métabolisme : nul, - Fixation protéique : nulle Elimination : rénale T1/2 2-3h (oreille interne : 24h) Spectre d ’action Bacilles gram- AEROBIES + Quelques germes particuliers 45 Souvent associé à une b-lactamine Jamais en monothérapie Aminosides: Toxicité Cochleovestibulaire (VIIIème paire): Vestibulaire : vertiges, ataxie (strepto >> genta), Ototoxicité : rare , fn(dose, durée Tt) irréversible Favorisée par : age, Tt asso.(diurétiques de anse) Rénale: augmentation de la créatinine, insuff. rénale , rare fn(quantité cumulée de produit, durée Tt attention si > 5j et sujet agé) fn (tt associés avec d’autres néphrotoxiques: amphoB, diurétiques anses etc etc) potentialise les curares Index thérapeutique faible : limiter les indications, ré-évaluer l’indication, surveiller les concentrations résiduelles si nécessaires 46 Fluoroquinolones Ciprofloxacine (Ciflox ®) Ofloxacine (Oflocet ®) Levofloxacine (Tavanic®) Moxifloxacine (Izilox® Mécanisme d’action Inhibe la synthèse d’ADN bactérien Pharmacocinétique Bonne biodisponibilité par voie orale Très bonne distribution, tissus et fluides y compris LCR Non métabolisés (sauf moxifloxacine) Elimination rénale (demi vie 4-12h 2 prises/j) Spectre ….. Bactéricide concentration dépendant sur germes AEROBIES C- et B- : Enterobactéries, pseudomonas, Haemophilus, Neisseria,..) C+ : staph Meti S , pneumocoque) Ciprofloxacine plus active sur Pseudomonas que les nouvelles FQ Partenaire de choix dans les associations AB destinées aux infections sévères 47 Fluoroquinolones Indications Pneumopathies Infections urinaires hautes aiguës Prostatites aiguës et chroniques Effets indésirables Très bien tolérés Qq troubles digestifs non spécifiques Rash, prurit photosensibilité (1%) Quelques cas rares mais sérieux Fragilisation du cartilage de conjugaison (CI si age < 18 ans) Atteintes tendineuses ( sujets agés, corticothérapie…) risque de rupture du tendon d’Achille (chez sportif!!) Atteintes neurologiques rares (Confusion, hallucinations, convulsions, ..) 48 Glycopeptides Vancomycine (vancocine®) IV Teicoplanine (Targocid®) IM ou IV Bactéricide Mécanisme d’action Inhibe la synthèse de la parois bactérienne Volumineuses / ne penetre pas dans les BGN Pharmacocinétique Voie IV (perf lente) obligatoire Spectre ….. Bactéricide temps dépendant sur germes GRAM + (Staph Meti-R, strepto, pneumo et enterocoques ) Effet indésirables Allergies cutanées Réactions anaphylactoides (eruption face cou thorax+prurit+myalgies) Toxicité rénale et auditive dosage plasmatique 49 Cyclines Doxycycline (Doxy®) vo Tigécycline (Tygacil®) perf IV Mécanisme d’action Inhibe la synthèse protéique (ribosome) Bactériostatique Pharmacocinétique Tres bonne biodisponibilité pour la doxy (sauf en présence de sels de Ca++) Tres bonne diffusion tissulaire (sf LCR) et intracellulaire Indications en 1ère intention : infections à développement intracellulaire Brucellose, inf génitales à Chlamydiae, et mycoplasma Rickettsiosess, fièvre Q, etc etc Tigécycline : Infection compliquées de la peau et des tissus mous Infection intra-abdominales compliquées Effets indésirables Tr. Digestifs non spécifiques, ulcérations œsophagiennes Photosensibilisation (crème solaire ++) Anomalies osseuses et dentaires (fixation osseuse-coloration jaune des dents) Contre-indications : Femmes enceintes + enfant < 8 ans Allergies 50 Soins infirmiers Durée de traitement : 7 j dans les infections documentées • parfois très courts (monodose ou 3J dans certaines infections urinaires) • parfois très longs (infections osseuses, endocardites, prostatites, neutropénies fébriles, états septiques graves,) Prélèvements bactériologiques : doivent être faits avant l’administration de la première dose (sauf méningite..) Reconstitution : NaCl 0,9% obligé : Pénicilline G , amoxicilline IV, erythromycine NaCl 0,9% interdit : Péfloxacine, spiramicine IV Administration en dehors des repas : pénicilline V, oxacilline, cloxacilline, erythromycine, Antituberculeux Rifampicine : Rifadine®, Rimactan® Isoniazide ou INH : Rimifon® Pyrazinamide : Pirilène® Ethambutol : Dexambutol® Tuberculose Forte mortalité en l’absence de traitement Provoquée par des mycobactéries métabolisme aérobie prolifération pulmonaire et contagion voie aérienne résistances primaires très importantes Impose une polychimiothérapie bactéricide Curatif : Quadrithérapie pendant 2 mois + bithérapie pendant 4 mois Prophylaxie (pdt un Tt immunosuppresseur pr ex) : Bithérapie Pharmacologie Ce sont des traitements de longue durée Pourvus d’une bonne biodisponibilté et d’un volume de distribution important (nécessité de diffuser dans les nodules caséeux) 52 Antituberculeux Rifampicine : Rifadine®, Rimactan® Isoniazide ou INH : Rimifon® Pyrazinamide : Pirilène® Ethambutol : Dexambutol® Rifampicine Bactéricide à très large spectre (, y compris BG+, BG-) Grande diffusion tissulaire (foyer caséeux compris) Bien toléré mais inducteur enzymatique puissant augmente la toxicité des médicaments qui ont un métabolite toxique (INH et Pyrazinamide) Curiosité : colore selles, urines, larmes et sueurs en ORANGE/rouge Inducteur enzymatique : attention a de nombreux medicaments qui vont perdre leur efficacité ( AVK, Oestro-progestatifs, sulfamides hypoglycémiants, antiprotéases..) 53 Antituberculeux Isoniazide Partenaire obligatoire de la rifampicine Bactéricide à très spectre limité aux mycobactéries Grande diffusion tissulaire (foyer caséeux compris) Résistance primaire très fréquente Métabolisme hépatique (génétiquement déterminé) Métabolite hépatotoxique Toxicité neurologique (sensitifs membres Inférieurs) Pyrazinamide Bactériostatique à très spectre limité à certaines mycobactéries Métabolite hépatotoxique Nombreuses réactions d’hypersensibilité Ethambutol Bactériostatique Seul intérêt : couvrir le risque de resistance primaire à la rifampicine et à l’INH Bien toléré sauf rare Toxicité oculaire (névrite optique en principe réversible) 54 Surveillance des antituberculeux L’adhésion au traitement est capitale. C’est un traitement de longue durée administré souvent à des malades en situations sociales difficiles Evaluer l’efficacité : Amélioration de l’état général Stérilisation des prélèvements Normalisation des images radiologiques Surveillance Clinique : température, poids, toux, asthénie, coloration des secrétions Biologique : NFS Créatinine, Ac. Urique, bilan hépatique Dépister les effets secondaires Tr. Digestifs Elévation des transaminases (INH, Rifampicine, bilan hépatique) réactions d’hypersensibilité (prurit, fièvre, éruption, myalgies, arthralgies) Troubles visuels (Ethambutol) Neurotoxicité (INH) Merci…..