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Fondation pour la Recherche Médicale, fondation reconnue d’utilité publique
54 rue de Varenne – 75007 Paris – 01 44 39 75 75 – [e-mail]
PROJETS FRM / CANCER DU SEIN
20 recherches financées grâce
à l’opération en partenariat avec La Parisienne
de 2006 à 2014

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Sommaire
Table des matières
En 2014 .................................................................................................................................................. 3
Trouver de nouveaux traitements des cancers du sein liés à HER2. ................................................... 3
Cancers du sein agressifs : cibler l’environnement tumoral ............................................................... 3
Cancer du sein agressif : quel est le rôle de la fibronectine dans son développement ? ................... 4
Découvrir de nouveaux traitement des cancers du sein triple négatifs ............................................. 4
En 2013 .................................................................................................................................................. 5
Améliorer le dépistage du cancer du sein héréditaire. ....................................................................... 5
Identifier les nouvelles cibles thérapeutiques dans la prise en charge des cancers du sein. ............. 6
En 2012 .................................................................................................................................................. 7
Cancer du sein triple négatif : améliorer le traitement de ce cancer agressif .................................... 7
Mieux lutter contre les résistances aux chimiothérapies ................................................................... 8
En 2011 ................................................................................................................................................ 10
Prédire le site de métastase d’un cancer du sein .............................................................................. 10
Prédisposition au cancer du sein : Pourquoi une altération présente dans toutes les cellules donne
spécifiquement naissance à un cancer du sein ? .............................................................................. 11
En 2010 ................................................................................................................................................ 13
Cancer du sein : Mieux prédire l’efficacité des chimiothérapies ...................................................... 13
Cancer du sein : comment certaines cellules cancéreuses peuvent proliférer sans œstrogènes .... 14
Cancer du sein : Formation des métastases, Comment les cellules tumorales s’échappent de la
tumeur. .............................................................................................................................................. 15
En 2009 ................................................................................................................................................ 16
Etude du risque de cancer du sein après un traitement pour cancer dans l’enfance. ..................... 16
Cancer du sein : comprendre son développement pour mieux cibler le traitement. ....................... 17
En 2008 ................................................................................................................................................ 18
Etude des mécanismes de résistance aux traitements dans le cancer du sein................................. 18
Définir de nouveaux sous-groupes de cancers du sein pour mieux cibler les traitements. ............. 19
Recherche de biomarqueurs pour améliorer le diagnostic, le pronostic et le traitement des cancers
du sein. .............................................................................................................................................. 20
En 2007 ................................................................................................................................................ 22
L’impact du mode de vie sur le risque de cancer du sein ................................................................. 22
En 2006 ................................................................................................................................................ 23
Etude des protéines impliquées dans le développement des tumeurs du sein ............................... 23

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En 2014
Projet 1
Trouver de nouveaux traitements des cancers du sein liés à HER2.
Chercheur : Gabrielle Deniziaut – Institut Curie, Paris
Résumé
Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme. En 2012, près de 48 800
nouveaux cas ont été diagnostiqués en France. Si cette maladie a encore été responsable
de 11 900 décès cette même année, le taux de mortalité associé a diminué en 15 ans. Cette
amélioration s’explique notamment par le développement de thérapies plus efficaces.
Ainsi, on a découvert que dans 15 % des cas de cancers du sein, les cellules tumorales
présentaient à leur surface en trop forte quantité une protéine, HER2. Or HER2 favorise la
multiplication des cellules, et donc la croissance des tumeurs. Un traitement capable de
bloquer l’action de HER2 a alors été mis au point. Malheureusement, un phénomène de
résistance à cette thérapie apparaît chez certaines patientes, ce qui nuit à leur guérison.
Cette quantité accrue de HER2 retrouvée à la surface des cellules cancéreuses est la
conséquence d’une mutation génétique particulière : l’augmentation du nombre de copies du
gène correspondant.
Par ailleurs, des études récentes ont montré que certaines tumeurs mammaires présentent
un autre type de mutations du gène HER2, qui entraîne une activation permanente de la
protéine : dans ce cas, la multiplication des cellules tumorales est également favorisée.
Gabrielle Deniziaut et son équipe d’accueil à l'Institut Curie pensent que ce type
de mutation pourrait intervenir en cours de traitement, engendrant ainsi des résistances.
Dans le cadre de ce projet, l’équipe coordonnée par les Dr Vincent-Salomon et Bièche
recherchera des mutations « activatrices » de HER2 au sein de tumeurs de formes
agressives ou rares. Ils tâcheront ensuite de comprendre l’effet de ces mutations sur les
fonctions de HER2. Enfin, ils étudieront les mécanismes de la résistance tumorale
apparaissant après un traitement anti-HER2 ; ils se pencheront notamment sur le rôle de
l’apparition de mutations activatrices de HER2 dans ce phénomène. Leur travail pourrait
ouvrir de nouvelles pistes thérapeutiques dans le cancer du sein lié à HER2, ce qui
améliorerait le pronostic de certaines patientes.
Projet 2
Cancers du sein agressifs : cibler l’environnement tumoral
Chercheur : Yahya Ashraf – Institut de recherche en cancérologie, Montpellier
Résumé
Trouver de nouvelles cibles pour le traitement des cancers du sein reste une priorité de la
recherche. C’est l’objectif de Yahya Ashraf dans l’équipe dirigée par Emmanuelle Liaudet-
Coopman à Montpellier. Les chercheurs s’intéressent à une protéine synthétisée en trop
grande quantité par les cellules cancéreuses mammaires et qui est, de plus, un marqueur de
mauvais pronostic : la cathepsine D. Ils ont montré que cette protéine, par son effet sur
l’environnement des cellules cancéreuses, favorisait la progression tumorale métastasique.
Yahya Ashraf a isolé deux molécules capables d’inhiber l’action de la cathepsine D. Il
souhaite aujourd’hui tester leur efficacité thérapeutique chez une souris modèle de la
pathologie. Ce projet pourrait constituer un premier pas vers le développement d’un
traitement basé sur l’inhibition de la cathepsine D.

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Projet 3
Cancer du sein agressif : quel est le rôle de la fibronectine dans son
développement ?
Chercheur : Alison Johnson – Institut Curie, Paris
Résumé
Les progrès réalisés ces dernières années dans l’analyse du génome ont permis de classer
plus finement les différents types de cancers du sein, en fonction de la présence ou non de
certaines molécules dans les tumeurs. Un sous type de cancer particulièrement agressif a
ainsi été identifié : les tumeurs dites basal-like, dans lesquelles les cellules tumorales
présentent des caractéristiques proches des cellules souches, chargées du renouvellement
des tissus de l’organisme. L’hypothèse d’Alison Johnson et de son équipe d’accueil est que
les tumeurs de type basal-like se formeraient à partir de cellules souches mammaires qui
prolifèreraient de manière incontrôlée.
Les chercheurs s’intéressent à une protéine présente autour des cellules souches
mammaires qu’ils pensent responsable de cette prolifération anarchique : la fibronectine. Ils
souhaitent confirmer son implication dans le phénomène, notamment en inhibant son action
dans les cellules mammaires de souris qui développent des cancers du sein semblables au
type basal-like. Sans la fibronectine pour activer leurs cellules souches, les chercheurs
s’attendent à ce que les animaux ne présentent plus de tumeur.
Ce projet pourrait ouvrir de nouvelles stratégies thérapeutiques pour les cancers du sein de
type basal, pour lesquels aucun traitement spécifique n’est encore au point.
Projet 4
Découvrir de nouveaux traitement des cancers du sein triple négatifs
Chercheur : Hélène Jourdier- Marijon – Cedars Sinai Medical Center, Los Angeles et Centre
de recherche Saint Antoine, Paris
Résumé
10 à 15 % des cancers du sein sont de type « triple-négatif », une forme particulièrement
agressive. Développer des traitements pour lutter contre ces tumeurs est l’objectif visé par
Hélène Jourdier Marijon et son équipe d’accueil.
Des molécules, appelées PARPi, se sont révélées efficaces dans le traitement d’une forme
de cancer du sein proche des cancers triples négatifs. Mais, cette stratégie s’est avérée
inefficace pour ces derniers. En cas de cassure de l’ADN, les cellules possèdent des
mécanismes internes qui leur permettent de réparer les dommages et assure leur survie. Les
cellules cancéreuses se multiplient plus que les cellules normales, et sollicitent cette
machinerie en conséquence. Les PARPi ont pour effet de bloquer les mécanismes de
réparation, ce qui entraîne la mort cellulaire.
Hélène Jourdier Marijon veut rendre les cellules cancéreuses de type triple négatif sensibles
aux PARPi. Elle testera à cette fin, sur des cultures de cellules cancéreuses et au sein de
modèles animaux, l’ajout d’une molécule, CRM1i. La protéine CRM1 est une sorte de tunnel
servant au passage de molécules entre 2 compartiments cellulaires. CRM1i a pour action de
bloquer ce mécanisme. La chercheuse pense qu’un traitement conjoint par PARPi et CRM1i
pourrait induire la mort des cellules tumorales : un réel espoir pour les patientes atteintes de
ce sous-type de cancer du sein.

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En 2013
Projet 1
Améliorer le dépistage du cancer du sein héréditaire.
Chercheur : Sylvie Mazoyer- Centre de Recherche en Cancérologie Léon Bérard, Lyon
Résumé
Chaque année, sur les 53 000 cas de cancers du sein diagnostiqués en France, 2 500 à
5 000 ont une composante familiale. Les chercheurs ont mis en évidence deux gènes qui,
lorsqu’ils sont mutés, sont responsables d'une forte augmentation du risque de cancer du
sein et de l’ovaire chez les femmes porteuses : BRCA1 et BRCA2. Il existe dans notre pays
17 laboratoires de diagnostic effectuant des tests génétiques permettant d’identifier des
mutations chez les femmes qui présentent une histoire familiale évoquant une composante
héréditaire du cancer. L’identification d’une mutation chez une personne atteinte permet de
proposer aux autres femmes de la famille un test prédictif. Elle peut ensuite bénéficier d’un
suivi adapté. Cependant, une mutation dans les gènes BRCA 1 et 2 n’est identifiée que pour
15 à 20 % des femmes chez qui l’analyse est réalisée. Il est fort probable que, dans
certaines familles, ces gènes abritent des mutations qui ne peuvent pas être détectées avec
les moyens d’examen actuels.
Ce projet vise à mieux comprendre les bases de la prédisposition au cancer du sein. Il
consiste à améliorer les méthodes d’identification de mutations dans l’ADN, le support de
l’information génétique. Ces recherches se focaliseront plus particulièrement sur le
séquençage de molécules appelées ARN, des molécules intermédiaires entre les gènes
(ADN) et les protéines synthétisées. Cette méthode permettra de détecter directement les
conséquences de mutations présentes au sein de l’ADN. Le projet doit se dérouler en 3
phases successives :
• une phase exploratoire de recherche des différentes mutations de BRCA1/2 ;
• une phase de validation confirmant leur présence chez les femmes atteintes d’un
cancer du sein ou de l’ovaire ;
• une phase d’implémentation où la méthode sera proposée dans les laboratoires de
diagnostic.
Découvrir et réussir à détecter de nouvelles mutations dans BRCA1/2 représenterait un réel
avantage pour le diagnostic des femmes prédisposées au cancer du sein.