pharmacologie generale les antispasmodiques

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BARBAROUX Sophie
TAVOILLOT Camille
Cours n°5 du 16/12/2008
PHARMACOLOGIE GENERALE
Nous allons voir 3 chapitres : les antispasmodiques, les myorelaxants et les psychotropes (ce sera
principalement une classification des psychotropes et une présentation des différentes familles).
LES ANTISPASMODIQUES
I - Généralités
Les antispasmodiques ou spasmolytiques suppriment les spasmes, qui sont des
contractions durables et intenses des muscles lisses des organes creux, et qui s’accompagnent de
douleurs importantes. Ces substances présentent donc comme intérêt la relaxation des fibres
musculaires lisses, ce qui a pour effet de supprimer la douleur.
Il faut les différencier des myorelaxants, qui eux agissent sur les muscles striés, et des
inhibiteurs du péristaltisme qui sont des morphinomimétiques diminuant le péristaltisme, utilisés
dans le traitement de diarrhées.
Les fibres lisses concernées sont digestives mais également génitales, urinaires ou
bronchiques, même si ces fibres n’obéissent pas toujours aux mêmes actions pharmacologiques.
Ces fibres lisses sont restreintes aux fibres contractées par l’acétylcholine (système
parasympathique) qui se fixe sur les récepteurs muscariniques de l’appareil digestif, de la
vésicule biliaire, des fibres urinaires des uretères et de la vessie. Cette action peut être bloquée
par l’atropine.
Le but ici va être de traiter notamment les syndromes douloureux abdominaux.
II - Indications
• Au niveau de l’intestin, les antispasmodiques sont utilisés dans le traitement de coliques
(phénomènes douloureux s’accompagnant de contractions de segments intestinaux) et de
diarrhées avec hypermotricité.
• Ils sont aussi préconisés pour traiter certains troubles des annexes du tube digestif : par
exemple, au niveau de l’appareil biliaire, ils sont utilisés en cas de coliques hépatiques,
d’obstruction du canal d’Oddi, de lithiases du cholédoque (obturations entraînant des
contractions douloureuses),...
• Au niveau de l’appareil urinaire, ils sont utilisés en cas de lithiases urinaires ou de coliques
néphrétiques, lors desquelles des calculs obturent les voies urinaires (souvent les uretères), ce qui
crée des douleurs violentes. Par exemple, chez le chat qui présente fréquemment des lithiases
(souvent sous forme de sable) entraînant une obturation de l’urètre, les antispasmodiques
permettent aux muscles de se relâcher et à l’urine de s’écouler.

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III - Méthode d’étude
Les muscles lisses (provenant, par exemple, d’un morceau d’intestin) sont étudiés in
vitro. On recherche ainsi un effet relaxant vis-à-vis de l’acétylcholine via des substances
neurotropes dont le chef de file est l’atropine, ou vis-à-vis du chlorure de baryum (BaCl2) via
des substances musculotropes dont le chef de file est la papavérine. Les substances neurotropes
agissent donc sur le système nerveux, tandis que les substances musculotropes agissent
directement sur la fibre musculaire.
Secondairement, on peut rechercher comment ces substances agissent en association
avec d’autres substances contracturantes comme l’histamine ou la sérotonine, ou avec d’autres
contracturants qui agissent sur des mécanismes intracellulaires comme la vératrine.
Un recoupement avec d’autres familles qui agissent sur les muscles lisses peut être fait :
parasympatholytiques, ortho sympathomimétiques, antihistaminiques, anesthésiques locaux,
etc…
IV - Substances utilisées
• Ce sont essentiellement des antispasmodiques neurotropes, les plus actifs, dont le chef de
file est l’atropine. Des recherches ont été menées pour trouver d’autres substances présentant une
action renforcée sur les fibres lisses et un effet moindre sur d’autres fibres comme les fibres
myocardiques par exemple.
Peuvent être ainsi cités :
- l’iodure de tiémonium (Viscéralgine, Spasmodol)
- le prifinium, utilisé dans le traitement de syndromes douloureux abdominaux. il est
interdit chez les animaux producteurs de denrées, et possède les mêmes contre-
indications que tous les anti-cholinergiques, c’est-à-dire en cas de glaucome ou de
difficulté de miction (diminution de la capacité de contraction de la vessie). Il faut
également rester prudent lors d’insuffisance cardiaque.
• En ce qui concerne les antispasmodiques musculotropes, leur chef de file est la papavérine,
alcaloïde de l’opium (mais qui ne contribue pas aux effets pharmacologiques de l’opium !).
Celle-ci entraîne la relaxation de toutes les fibres lisses quel que soit l’organe et le type
d’innervation. Elle peut ainsi agir au niveau des vaisseaux, en particulier les vaisseaux
cérébraux, des bronches, des intestins, de la vésicule biliaire et des uretères. C’est donc une
substance vasodilatatrice et hypotensive.
Elle exerce une action de type antiarythmique. C’est une substance de référence à
laquelle on compare les autres substances musculotropes. Elle inhibe les phosphodiestérases,
enzymes de dégradation de l’AMPc, comme les méthylxanthines.
Au niveau du muscle lisse de colon de Cobaye, on peut remarquer un potentiel d’action incluant
une entrée calcique inhibée par la papavérine.
Les autres substances musculotropes sont :
- les méthylxanthines
- les dérivés du benzène, qui ont une activité pharmacologique assez faible
- les dérivés de l’acide phénylacétique comme la camylofine (Spasfortan, Avafortan) qui
présentent un tropisme génito-urinaire. Ils sont utilisés en cas de coliques néphrétiques ou
de non dilatation du col, souvent en association avec la noraminopyrine (cela permet une
addition des effets antispasmodique et analgésique).
D’autres substances musculotropes ne sont plus utilisées (pour mémoire) : les dérivés de
pipéridine et ceux de la phénithiazine (voir poly).

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LES MYORELAXANTS
I - Généralités
Ils permettent le relâchement des fibres musculaires striées à la différence des antispasmodiques
qui agissent sur les fibres lisses.
Les médicaments agissant sur les fibres musculaires striées sont les myorelaxants et les
facilitateurs, ces derniers n’étant pas utilisés en médecine vétérinaire.
Les effets des myorelaxants peuvent être soit périphériques soit centraux. Leurs cibles sont les
muscles, la commande au niveau de la plaque motrice et les structures nerveuses en périphérie
ou dans le système nerveux central.
II - Indications
Ils sont préconisés dans différents cas :
• syndromes de contraction exagérée comme la tétanie, le tétanos (traitement symptomatique
du tétanos chez l’homme, qui est très rare chez le chien) et les convulsions
• syndromes où la contracture complique une autre cause morbide : par exemple, en
traumatologie
• contractions réflexes à point de départ douloureux ; par exemple, lors d’un torticolis.
• indications particulières à la chirurgie : essentiellement chez l’homme, par exemple, lors
d’intubation trachéale (souvent réalisée avec des curares), d’immobilisation du patient en
réduisant les doses d’anesthésique nécessaires, de suppression de mouvements respiratoires (lors
d’ouverture du thorax, pour une CEC = Circulation Extra Corporelle). Ils permettent le couchage
des grands animaux en médecine vétérinaire, mais dans ce cas, on n’utilise pas des curares.
• euthanasie en associant un myorelaxant à un anesthésique ; l’anesthésique est important
car sinon l’animal meurt de paralysie des muscles thoraciques (asphyxie) tout en restant
conscient.
III - Substances utilisées
A - Myorelaxants périphériques
Se référer au poly, dixit la prof, car elle estime que ces médicaments sont importants pour notre
culture pharmacologique mais qu’on ne les utilisera probablement jamais, du moins pas dans un
avenir proche… elle nous présente un résumé de résumé...
Leur cible est la jonction neuromusculaire. Ils peuvent agir au niveau de la terminaison du nerf
moteur, de la fente synaptique et de la fibre musculaire.
A-1) Cible : Terminaison du nerf moteur
En région présynaptique, ils peuvent inhiber la synthèse d’acétylcholine ou sa libération. Par
exemple, la toxine botulique empêche la libération d’acétylcholine, ce qui entraîne une paralysie
progressive des muscles striés. On ne connaît aucun médicament agissant via ce mécanisme.

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A-2) Cible : Fente synaptique
Les curares et curarisants agissent en région synaptique. Ils n’ont pas d’effet sur le
système nerveux central, ni anesthésique, ni analgésique. Ils n’ont pas non plus d’effet sur la
conscience. Ils sont utilisés sous anesthésie chez l’homme, car sinon, ils peuvent générer de
l’angoisse. C’est ce que ressentent les patients à qui on injecte une dose insuffisante
d’anesthésique avant l’injection de curare, ou lorsque les injections sont effectuées dans le
mauvais ordre… Il est donc hors de question aujourd’hui de les utiliser sans anesthésie, même si
cela a été fait auparavant, surtout chez les bébés, à qui on injectait une petite dose d’anesthésique
(dont on craignait les risques de surdosage) avec une forte dose de curare…
En médecine vétérinaire, il serait contraire à l’éthique de les utiliser pour la contention
chimique, ou même en anesthésiologie, les moyens d’évaluation de l’anesthésie étant assez
frustres, basés sur les réflexes. En outre, on réussit très bien à intuber en médecine vétérinaire
sans curariser. Enfin, si on effectuait une curarisation, il faudrait placer l’animal sous assistance
respiratoire (très peu répandue en clinique).
On distingue deux catégories de myorelaxants périphériques : les acétylcholino-compétitifs et
les acétylcholino-mimétiques.
• Les acétylcholino-compétitifs se fixent sur les récepteurs cholinergiques, et empêchent toute
dépolarisation membranaire (même effet que l’atropine). On peut citer la D-tubocuranine, l’un
des premiers curares naturels connus et utilisés sur les flèches par les indiens, et la gallamine.
Le poly fournit toute une explication sur leur origine.
Le muscle ne répond pas à la stimulation du nerf moteur, mais il se contracte lorsque la
stimulation est portée directement dans la masse musculaire.
Les curares peuvent être déplacés par excès d’acétylcholine. La néostigmine est un antidote des
curares.
• Les acétylcholino-mimétiques reproduisent les effets de l’acétylcholine. On peut citer
comme exemple la succinylcholine. La dépolarisation au niveau des récepteurs devient continue.
De ce fait, un potentiel d’action ne peut ni naître, ni être propagé le long du sarcolemme. La fibre
musculaire ne se contracte plus.
La diapositive présentée (voir page suivante) est un schéma qui ne ressemble pas à la véritable
structure du récepteur. C’est un canal fermé en l’absence de l’agoniste. L’acétylcholine provoque
son ouverture. Lorsqu’un inhibiteur compétitif se fixe, le canal reste fermé tandis que lorsqu’il
s’agit d’un inhibiteur dépolarisant, le canal reste bloqué ouvert et il n’y a donc pas d’action de
l’acétylcholine.
Les curares et curarisants sont à garder en mémoire dans un petit coin de notre tête, mais nous
ne les utiliserons pas dans un avenir proche en médecine vétérinaire.

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A-3) Cible :Myocytes
Certains principes actifs agissent directement sur les fibres musculaires striées comme,
par exemple, le dantrolène. Ce dernier intervient sur le couplage excitation/contraction, en
bloquant le Ca2+ dans le réticulum sarcoplasmique.
- actif sur les fibres musculaires striées squelettiques mais ni sur le cœur, ni sur les fibres
musculaires lisses
- pas d’effet dépresseur sur les muscles respiratoires et pas d’effet sédatif
- induit une force contractile réduite tandis que les potentiels d’action nerveux persistent
- effet marqué sur les fibres lentes : ce sont donc plutôt des actions volontaires qui sont
supprimées, tandis que les contractions réflexes et automatiques persistent
- actions centrales faibles
Le dantrolène est utilisé dans le traitement des hyperthermies malignes, en provoquant
une libération massive de Ca2+ dans la cellule.
B - Myorelaxants centraux
Ils diminuent l’activité motrice, en particulier le tonus musculaire, en inhibant le message
moteur, ou sa transmission dans le système nerveux central. Ils sont utilisés dans le traitement de
la situation de « spasticité », et ont une action prioritaire sur les systèmes centraux qui règlent le
tonus musculaire. Par ailleurs, leurs propriétés sédatives peuvent être intéressantes ; par
exemple, lors du déroulement d’une anesthésie.
Idéalement, un myorelaxant devrait avoir une grande différence entre la dose sédative et la
dose relaxante, ne pas modifier les mouvements volontaires et ne pas avoir d’effet sur la
respiration.