La régulation du transport du glucose dans le muscle squelettique

La régulation du transport du glucose dans le muscle
squelettique
L’implication des protéines AMPK et iNOS
Thèse
Emmanuelle St-Amand
Doctorat en physiologie-endocrinologie
Philosophiae doctor (Ph.D.)
Québec, Canada
© Emmanuelle St-Amand, 2015

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Résumé
Le tissu musculaire squelettique contribue considérablement au maintien de l’homéostasie du
glucose chez l’humain. Que ce soit en situation postprandiale ou lors d’un travail musculaire, le
muscle squelettique capte de grandes quantités de glucose sanguin à des fins d’entreposage ou de
production d’énergie. Les voies de signalisation cellulaire impliquées dans la régulation du transport
du glucose à l’intérieur de la cellule musculaire sont nombreuses et complexes. En présence de
désordres physiologiques et/ou métaboliques, de nombreux médiateurs chimiques et enzymatiques
peuvent interagir avec les différentes protéines de ces voies de signalisation et entraîner des
perturbations importantes au niveau de l’homéostasie du glucose.
Notre première étude nous a permis de confirmer l’implication de la protéine AMPK dans le transport
du glucose induit par la contraction musculaire. L’AMPK est un senseur énergétique important activé
dans le muscle squelettique au cours d’un effort physique. Toutefois, son rôle dans le transport du
glucose induit par la contraction musculaire demeure controversé. Grâce à un modèle murin
d’invalidation génétique de l’AMPK spécifique au tissu musculaire et à l’élaboration d’un protocole de
contraction ex vivo approprié, nous avons établi l’importance de l’AMPK dans la régulation du
transport du glucose.
Notre seconde étude nous a permis de démontrer que l’incubation ex vivo prolongée du muscle
épitrochléen modifie l’expression du transporteur de glucose GLUT1. Nous avons également observé
l’induction de la protéine iNOS et la production du NO. Parallèlement, nous avons mesuré une
augmentation de l’expression de GLUT1 à la suite d’une exposition au NO dans un modèle de
cellules musculaires ainsi qu’une augmentation du transport basal du glucose. L’ensemble de nos
résultats nous permet de consolider le lien causal entre la production du NO et la modulation de
l’expression de GLUT1 et potentiellement, le développement de perturbations au niveau du
métabolisme du glucose musculaire.

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Table des matières
RÉSUMÉ ............................................................................................................................................ III
TABLE DES MATIERES ..................................................................................................................... V
LISTE DES TABLEAUX ..................................................................................................................... IX
LISTE DES FIGURES ........................................................................................................................ XI
LISTE DES ABRÉVIATIONS ET DES SIGLES ............................................................................... XIII
REMERCIEMENTS .......................................................................................................................... XIX
AVANT-PROPOS ............................................................................................................................. XXI
INTRODUCTION ................................................................................................................................. 1
1 LE TRANSPORT DU GLUCOSE DANS LE MUSCLE SQUELETTIQUE ................................... 1
1.1 LE MUSCLE SQUELETTIQUE ...................................................................................................... 1
1.1.1 Anatomie et structure ....................................................................................................... 1
1.1.2 Type de fibres musculaires .............................................................................................. 2
1.2 TRANSPORTEURS DE GLUCOSE ................................................................................................ 3
1.2.1 GLUT1 ............................................................................................................................. 4
1.2.2 GLUT4 ............................................................................................................................. 5
1.3 VOIE DE SIGNALISATION DE L’INSULINE ..................................................................................... 7
1.3.1 Récepteur de l’insuline ..................................................................................................... 7
1.3.2 Substrat du récepteur de l’insuline ................................................................................... 8
1.3.3 Phosphatidylinositol 3-kinase ........................................................................................... 9
1.3.4 Protéine kinase B ou Akt ................................................................................................ 10
1.3.5 Substrats d’Akt ............................................................................................................... 10
1.3.5.1 TBC1D4 ................................................................................................................. 11
1.3.5.2 TBC1D1 ................................................................................................................. 12
1.3.6 Rac1 .............................................................................................................................. 14
1.4 VOIES DE SIGNALISATION DE LA CONTRACTION MUSCULAIRE ..................................................... 14
1.4.1 Calcium .......................................................................................................................... 14
1.4.2 Protéine Kinase C .......................................................................................................... 15
1.4.3 Les protéines kinases activées par les facteurs mitogènes ........................................... 16
1.4.4 Monoxyde d’azote .......................................................................................................... 17
1.4.5 Espèces réactives de l’oxygène ..................................................................................... 17
1.4.6 Rac1 .............................................................................................................................. 18
1.4.7 Substrats d’Akt ............................................................................................................... 18
1.4.7.1 TBC1D4 ................................................................................................................. 18
1.4.7.2 TBC1D1 ................................................................................................................. 19