La baisse de capacité de prolifération des cellules satellites du

La baisse de capacité de prolifération des cellules satellites
du muscle squelettique peut être prévenue par la
stimulation du récepteur Notch
La réparation de tissus lésés par des cellules souches est
un processus biologique qui pourrait être mis à profit pour
lutter contre certaines pathologies dégénératives liées à l’âge.
Cette approche soulève toutefois de nombreuses et graves
questions éthiques lorsqu’on évoque l’utilisation de cellules
souches embryonnaires humaines. Elle est bien mieux
acceptée lorsqu’on parle de prélèvements et d’isolement de
ces cellules souches chez un adulte en vue de les multiplier in
vitro et de les réimplanter chez la même personne. Cette
approche qui a déjà fait ses preuves pour les cellules
myocardiques pourrait être étendue à d’autres tissus qu’ils
soient nerveux, musculaires ou viscéraux. Cela suppose que
les cellules souches gardent leur potentiel de multiplication et
de différentiation avec l’âge, ou qu’on soit capable de les
stimuler de façon appropriée si leur pouvoir de division
s’était estompé. Convient-il encore de connaître la biologie
des cellules souches sénescentes et leurs différentes voies de
signalisation.
Le muscle squelettique contient des cellules satellites
localisées entre les fibres musculaires et la membrane basale
du tissu de soutien. En cas de lésions, ces cellules souches
passent d’un état quiescent à un stade de multiplication et
reforment ainsi des myoblastes qui eux-mêmes donneront des
fibres musculaires. Cette capacité qu’ont les muscles
squelettiques à se régénérer est altérée avec l’âge. Une perte
de pouvoir de réparation a été notamment mise en évidence in
vivo en comparant les effets de lésions tissulaires chez des
souris âgées de 2 à 24 mois. Elle se manifeste par une
moindre production de myoblastes par des explants de fibres
musculaires.
Une diminution de la capacité de prolifération des tissus
sénescents pourrait provenir d’une réduction du nombre de
cellules souches. L’analyse par fluorescence des cellules
satellites extraites de muscles de souris adultes et sénescentes
montre toutefois que leur nombre est inchangé avec l’âge. Il
semble donc que ce soit l’activité cellulaire plus que leur
densité qui soit responsable de la perte de pouvoir de
réparation des fibres musculaires au cours du vieillissement.
Une modification de la voie de signalisation liée à la
protéine Notch pourrait expliquer ces différences. La protéine
Notch est un récepteur membranaire capable de réguler la
transcription de l’ADN lorsqu’il est stimulé par son ligand
Delta-1. Son rôle dans la formation du tissu musculaire lors
de l’embryogenèse a déjà été documenté. Dans les cellules
satellites au repos issues de souris adultes et sénescentes, la
quantification des différents acteurs de cette voie de
signalisation montre une expression marginale du ligand
Delta-1, un haut niveau de son inhibiteur Numb et la présence
du récepteur Notch-1 à des valeurs comparables quel que soit
l’âge du donneur. En revanche, après une lésion musculaire,
la production du ligand Delta-1 était fortement augmentée
dans les cellules musculaires des souris adultes mais pas chez
les souris sénescentes. Le nombre de cellules satellites
activées était ainsi 4 fois plus faible à 24 mois qu’à 3 mois.
La démonstration du rôle de cette voie de signalisation
dans la réparation tissulaire a finalement été apportée à l’aide
d’inhibiteurs et d’activateurs pharmacologiques de Notch.
Lorsque le récepteur Notch était inhibé dans un tissu jeune
par une protéine de fusion Jagged-Fc, son pouvoir de
réparation était proche de celui des muscles prélevés sur des
souris de 24 mois. A l’inverse, lorsque le récepteur Notch des
cellules sénescentes était stimulé par un anticorps dirigé
contre son domaine extracellulaire, leur pouvoir de
régénération était restauré jusqu’au niveau des cellules
jeunes.
Ces expériences montrent que la stimulation du récepteur
Notch est nécessaire et suffisante pour induite un prolifération
cellulaire des cellules souches. Il semble que cette voie de
signalisation soit affectée par l’âge, expliquant une moindre
capacité de réparation des tissus sénescents. Une stimulation
de ce récepteur serait ainsi susceptible de prévenir la baisse
d’activité des cellules souches observée au cours du
vieillissement. Il sera intéressant de savoir si cette propriété
des cellules satellites du muscle se retrouve dans d’autres
tissus de l’organisme, ce qui ouvrirait la voie à des approches
thérapeutiques très attendues.
B. Corman
Successful Aging Database
Pourcentage de cellules satellites dont la production
du ligand Delta-1 est induite par une lésion tissulaire
Souris adultes
Souris sénescentes
35 %
7%
Conboy IM, Conboy MJ, Smythe GM, Rando TA. Notch-mediated restoration of regenerative potential to aged muscle.
Science. 2003; 302: 1575-1577
©2004 Successful Aging SA
Af 188-2004