PHARMACOVIGILANCE

2010
NUMERO 15
PHARMACOVIGILANCE
Quoi de neuf depuis janvier au niveau de l'Afssaps?
La saga du Ketum® : L’Afssaps a décidé, en décembre 2009, de suspendre l’autorisation de mise sur le marché
(AMM) de tous les médicaments contenant des gels de kétoprofène et destinés à être appliqués sur la peau. Cette
suspension a pris effet le 12 janvier 2010. Le laboratoire qui commercialise la spécialité Ketum® a déposé une
requête en référé-suspension auprès du Conseil d’Etat à la fin du mois de décembre 2009, pour contester la décision
française. Dans l’attente d’une décision définitive (jugement au fond) du Conseil d’Etat, le juge des référés vient de
suspendre la décision du Directeur général de l’Afssaps. Nous continuerons donc à recevoir dès le printemps
prochain nos réactions de photosensibilisation…..
EFFENTORA (fentanyl) est indiqué pour le traitement des accès douloureux paroxystiques chez des patients
adultes ayant un cancer et recevant déjà un traitement de fond morphinique pour des douleurs chroniques d’origine
cancéreuse. C 'est un stupéfiant, prescription limitée à 28 jours, délivrance 7 jours, sur ordonnance sécurisée. Compte
tenu des risques de mésusage, des risques d’abus et d’usage détourné et des risques d’effets indésirables graves et
de surdosage, un plan de gestion des risques a été mis en place pour ce médicament.
Afssaps souhaite rappeler les recommandations principales permettant de minimiser le risque de réactions
cutanées graves avec la lamotrigine (syndromes de Lyell, syndromes de Stevens Johnson)
 la posologie de lamotrigine doit être augmentée de façon progressive ;
 attention à l'association de lamotrigine au valproate de sodium, au di-valproate de sodium ou au valpromide, qui
doublent la demi-vie de la lamotrigine ;
 en cas d' éruption cutanée, il est indispensable d'arrêter immédiatement la lamotrigine, sauf si l’éruption cutanée
est imputée de manière formelle à une autre cause, non médicamenteuse ;
 ne pas réintroduire de traitement par la lamotrigine si celui-ci a été interrompu du fait d’une éruption cutanée.
Arrêt de commercialisation du Sibutral®. Les résultats d’une étude à long terme montrant une augmentation du
risque de complications cardiovasculaires et une efficacité modeste chez les patients traités par Sibutral®
(sibutramine), ce médicament anti-obésité a été suspendu par l’Agence Européenne du médicament (EMEA).
Un nouveau venu : Efient® (prasugrel) a obtenu une AMM européenne le 25 février 2009, indiqué « en
association avec l'acide acétylsalicylique, dans la prévention des événements athérothrombotiques chez les patients
avec un syndrome coronaire aigu traités par une intervention coronaire.
Aclasta® (acide zolédronique) et risque d'insuffisance rénale. Aclasta® est indiqué dans le traitement de
l’ostéoporose. D es cas d’altération de la fonction rénale et d’insuffisance rénale ont été observés suite à l’administration
d’Aclasta, particulièrement chez les patients présentant une altération rénale préexistante ou d’autres
facteurs de risques comme un âge avancé, la prise concomitante de médicaments néphrotoxiques ou de
diurétiques, ou une déshydratation survenue après l’administration d’Aclasta®.
L’Afssaps souhaite attirer votre attention sur le risque de confusion lié à la nouvelle forme de
comprimé quadrisécable en forme de trèfle de Préviscan® 20 mg (fluindione) commercialisée
depuis novembre 2009, avec d’autres médicaments ayant des comprimés de forme semblables. A noter
l’étroite ressemblance des nouveaux comprimés de Préviscan® 20 mg avec ceux de la spécialité
Lisinopril EG 20mg en milieu hospitalier et en ville. Dr V Pinzani

Déboucher le nez oui … mais attention aux risques !
Les complications neurologiques secondaires à la prise de sympathomimétiques, en particulier les AVC
sont rares mais de fréquence croissante au cours de ces 20 dernières années, comme l'atteste la littérature. Il
n’est pas forcément facile de faire le lien entre ces effets indésirables gaves et les décongestionnants dans la
mesure où ces produits sont largement banalisés et utilisés en automédication. La prise de ces produits peut
être facilement ignorée si elle n'est pas spécifiquement recherchée.
Historique
- Novembre 2000, retrait du marché américain de l’ensemble des médicaments renfermant de la phénylpropanolamine
(PPA), utilisée pour ses propriétés décongestionnantes.
- Juillet 2001, information de l’Afssaps sur le bénéfice risque défavorable de la PPA et sur le risque d’accident vasculaire
cérébral des médicaments renfermant de la pseudo-éphédrine (PSE).
RINUTAN phénypropanolamine
DETURGYLONE oxymétazoline
SUDAFED pseudoéphédrine
HUMEX FOURNIER phénypropanolamine
RHINADVIL pseudoéphédrine
ATURGYL oxymétazoline
RHINOFLUIMUCIL tuaminoheptane
DERINOX naphazoline
DOLI RHUME pseudoéphédrine
ACTIFED JOUR NUIT pseudoéphédrine
HUMEX RHUME pseudoéphédrine
PERNAZENE tymazoline
ACTIFED PSE pseudoéphédrine
RHINUREFLEX pseudoéphédrine
HUMOXAL phényléphrine
Les spécialités sur le marché actuellement : sympathomimétiques
vasoconstricteurs utilisés utilisés par voie orale (éphédrine, pseudo-
éphédrine, phényléphrine) ou nasale (naphazoline, oxymétazoline,
tymazoline, éphédrine, phényléphrine, tuaminoheptane).
Les observations reçues au CRPV de Montpellier
- Patiente de 54 ans aux antécédents de cancer du sein, dépression,
cervicalgie, traitée depuis quelques jours
pour rhinite par ACTIFED. Autres
médicaments : PROZAC, PROTHIADEN,
RIVOTRIL. Hospitalisée pour AVC
(hématome intraparenchymateux).
Décède suite à cet AVC.
- Patiente de 71 ans, antécédent de
dyslipidémie, accident vasculaire cérébral
hémorragique après 5 jours de traitement
par Actifed. Guérison avec séquelles.
- Patiente de 34 ans sans antécédent
trouble visuel bilatéral, en cours
d'exploration en neurologie, après 1 comprimé d'Actifed.
Les cas concernent aussi bien l'utilisation normale ou « déviante » des produits (PSE, PPA, autres décongestionnants
ORL). On retrouve des publications d'AVC ischémiques et hémorragiques avec la cocaïne, la PPA, l'amphétamine et
l’éphédrine principalement. Des cas isolés sont rapportés avec la PSE, (Costantino G et al, 2007).
Une étude cas-témoin (Kernan et al, NEJM 2000) a montré une augmentation du risque d’hémorragie cérébrale avec un
rapport de cote (RC) égal à 1,98 (IC 95% 1.00-3.90) chez les femmes ayant utilisé de la PPA dans les trois jours
précédant l’accident hémorragique. Lorsqu’on utilisait la PPA comme décongestionnant nasal, la valeur du RC pour le
risque d’hémorragie cérébrale était de 1,54 (IC95% 0.76-3.14). Seuls Kernan et al. (2000) ont étudié l’association entre
pseudoéphédrine et risque d’AVC. Ces auteurs ont rapporté un rapport de cote non significatif de 1,07. Comparé à la
pseudoéphédrine, un nombre plus important d’hémorragies cérébrales et d’infarctus cérébraux a été retrouvé pour
l’éphédrine.
Montalban et al (1989) rapportent deux accidents ischémiques cérébraux, l’un après prise prolongée de fénoxazoline en
spray nasal, l’autre après prise prolongée d’oxymétazoline.
Garcia-Albea et al (1983) décrivent un cas d’hémorragie sous-arachnoïdienne après utilisation de xylométhazoline par
voie nasale. Les aspects angiographiques de tels accidents semblent superposables à ceux décrits dans les AVC
consécutifs à la prise de PPA ou ceux décrits après usage de pseudo-éphédrine (Le Coz et al, 1988). Ces auteurs
soulignent que l’usage chronique et par voie nasale d’un autre sympathomimétique, la fénoxazoline (Aturgyl®), est connu
pour provoquer des anomalies angiographiques des artères rénales et des hypertensions artérielles sévères, décrites par
Fendler et al, (1981).
Rappelons que les dérivés de l’éphédrine, PPA et PSE sont des sympathomimétiques ayant une structure
chimique proche de celle de l’amphétamine (appelée aussi desoxynoréphédrine). Comme pour toutes les
« amphétaminiques cachés », ils exposent à des risques cardiovasculaires, neurologiques ou psychiatriques
parfois graves. Plusieurs hypothèses de mécanismes ont été proposés afin d’expliquer la survenue d’AVC sous
vasoconstricteurs :
1- le rôle d’une poussée hypertensive (elle est cependant rarement mise en évidence dans nos observations),
2- une vasoconstriction cérébrale soit par action directe, soit secondaire à l’élévation tensionnelle et peut-être favorisée
par la présence d’une lésion de la barrière hématoencéphalique,
3- enfin qu’en est-il du rôle des malformations associées ? On sait que ce rôle est fréquent dans les cas impliquant la
cocaïne, moins fréquent avec l’amphétamine et rare avec la PPA.

Le risque d'effet indésirable neurologique central grave (en particulier d'AVC) avec les
vasoconstricteurs nasaux est cependant peu acceptable en regard de l'aspect bénin de la pathologie
traitée (« rhume ») et du peu d'efficacité prouvée de ces produits. Rappelons également que ces
produits exposent à d’autres effets indésirables potentiellement graves (HTA, tachycardie, infarctus
du myocarde, hallucinations, ….).
Dr V Pinzani et données issues du rapport du CRPV de Toulouse.
Zoom sur l'eau oxygénée et risques en cas de mésusage
L'eau oxygénée est un agent oxydant très puissant utilisé en solution aqueuse principalement comme
antiseptique et décolorant. Il est largement présent dans les pharmacies familiales. Ces indications sont:
• Le nettoyage de la peau érodée et des petites plaies
• Le traitement des petites hémorragies capillaires par plaies superficielles.
D'un point de vue physico-chimique, le peroxyde d'hydrogène est transformé au contact
d'une catalase tissulaire en eau et oxygène. Ainsi, à pression égale, un volume de peroxyde
d'hydrogène entraîne la formation de 9.8 volumes d'oxygène.
Un certain nombre d'effets indésirables a été observé en cas d'utilisation hors AMM de ce
produit. Ces utilisations concernent des mésusages involontaires (par les patients eux
mêmes) mais aussi des mésusages médicaux ou chirurgicaux (effets potentiellement
graves).
Un point récent de l'Afssaps sur le sujet fait état de 31 cas d'effets non graves par erreur sur la voie
d'administration et 7 cas graves (dont 2 décès) suite à une utilisation hors AMM lors d'actes médicaux ou
chirurgicaux (embolies gazeuses, rectocolite érosive). Les erreurs sur la voie d'administration concernent
particulièrement des formes unidoses d'eau oxygénée qui ont été utilisées par voie oculaire ou nasale.
Quelques cas de prise orale involontaire ont également été répertoriés.
La confusion par les patients de l'eau oxygénée avec du sérum physiologique ou autre solution de rinçage
ophtalmologique est la plus fréquente et concerne particulièrement les jeunes enfants. Elle conduit à une
irritation , picotements associés à une hyperhémie conjonctivale ou pour la voie nasale à une toux ou des
céphalées. La prise orale est à l'origine d'irritation de la muqueuse buccale et oesophagienne associée à des
vomissements.
De plus, on répertorie dans la littérature un certain nombre de publications relatant la gravité potentielle de
l'emploi de l'eau oxygénée en irrigation massive ou lors d'administration dans des cavités closes ou semi
closes ( y compris en compresses imbibées) et ce quelque soit l'âge et la dose. Le risque majeur est alors
l'embolie gazeuse dont les symptômes sont immédiats et l'évolution imprévisible même en cas de traitement
adapté.
En conclusion, retenons que l'utilisation hors AMM de l'eau oxygénée pour des pathologies bénignes expose
les patients à des risques majeurs pour un bénéfice non établi. En effet des accidents graves parfois
responsable de décès chez des patients jeunes sans facteur de risque prédisposant ont fait l'objet de
notifications.
C Philibert
Attention aux risques de confusion Lamictal® avec Lamisil®
Dans 1 cas récent, le médicament LAMISIL® a été délivré à la place du LAMICTAL®. Le patient, traité pour une épilepsie
par lamotrigine depuis 2001, a présenté trois crises épileptiques durant la même nuit, huit jours après le début de la prise
de LAMISIL®. Le patient n'avait jamais eu auparavant de crises aussi nombreuses (rythme habituel d’une crise nocturne
par mois maximum). L’Afssaps demande aux pharmaciens : d’être très vigilants lors de la délivrance de LAMICTAL®
(lamotrigine) ou de LAMISIL® (terbinafine);et de vérifier auprès du médecin, en cas de doute, l’indication pour laquelle le
médicament est prescrit.
Derniers nés: Les sites Internet Pharmacovigilance et
Pharmacodépendance ont vu le jour à coté de leur frère
Antenne Médicale de Lutte contre le Dopage
Lien : http://www.chu-montpellier.fr/fr/vigilance/

Quelques données générales sur les médicaments et l'allaitement maternel
Une partie de l'activité exercée par les centres de pharmacovigilance (CRPV) est représentée par les
demandes de renseignement de professionnels de santé sur le médicament, ses risques et son bon usage, en
particulier concernant l’utilisation des médicaments au cours de la grossesse et de l’allaitement. En ce qui
concerne le CRPV du Languedoc-Roussillon, ces demandes sont en constante augmentation depuis les cinq
dernières années, notamment en ce qui concerne la possibilité d'allaiter lors d'un traitement médicamenteux.
Pour avoir des données suffisantes pour répondre à ce type de question, il faut un certain recul
d'utilisation par rapport au médicament, d’où la difficulté lorsqu’il s’agit de molécules récentes ou de
traitements spécifiques de certaines pathologies peu rencontrées dans la population générale.
Lorsqu’une question concernant l’allaitement et un traitement médicamenteux est posée, un
certain nombre d’éléments sont nécessaires pour apporter une réponse documentée :
→
→→
→ DES DONNEES PHARMACOCINETIQUES , en tenant compte :
- des paramètres concernant la mère : nombre de molécules,
posologie et concentration plasmatique maternelle, horaires de prise (pour adapter,
quand cela est possible, la tétée par rapport au pic présumé de la molécule dans le
lait)n…) - des caractéristiques du médicament : demi-vie (elle conditionne
l'élimination de la molécule ⇒ privilégier une demi-vie courte), présence éventuelle
de métabolites actifs (risque d'accumulation), quantité retrouvée dans le lait maternel
par rapport à la concentration plasmatique maternelle et quantité absorbée via le lait
maternel par l’enfant, conditionnée notamment par la biodisponibilité orale de la
molécule. - des paramètres spécifiques à l’enfant : terme au moment de la
naissance (les nouveaux-nés pendant au moins la première semaine de vie et les
prématurés ont des fonctions d'élimination réduites, en raison de l'immaturité des systèmes enzymatiques),
pathologie éventuelle du nouveau-né pouvant affecter en particulier sa fonction hépatique ou rénale.
→
→→
→ DES DONNEES D ’ OBSERVATION CLINIQUE : elles sont déterminantes par rapport à la
pharmacocinétique mais le nombre de cas publiés est très limité. Le suivi des femmes allaitant sous traitement
médicamenteux est encore peu connu et peu de dosages sont effectués chez des femmes allaitant et leurs
enfants (techniques parfois délicates à mettre en œuvre, grande variabilité de la quantité de principe actif
présent au niveau du lait maternel, prélèvements sériques et dans le lait nécessaires).
Les psychotropes constituent une problématique spécifique, de part leur prescription de plus en
plus répandue chez les femmes enceintes, de leur utilisation au long cours et de l’association fréquente de
plusieurs molécules chez une même patiente.
Ce ne sont pas dans leur très grande majorité des tératogènes puissants mais tous sont susceptibles
d’entraîner des manifestations néonatales (syndromes d’imprégnation et syndromes de sevrage), différentes
en nature et en intensité selon les caractéristiques des molécules, les posologies, les durées de traitement…
Les psychotropes sont d’une manière générale des molécules lipophiles, avec des demi-vies plutôt longues,
donc susceptibles de passer facilement dans le lait maternel et de pouvoir s’accumuler. Les molécules les
plus compatibles avec la grossesse ne sont pas toujours les plus indiquées en cas d’allaitement maternel,
notamment en ce qui concerne les antidépresseurs Inhibiteurs Sélectifs de la Recapture de la Sérotonine
(ISRS). Il est donc nécessaire d’anticiper les questions relatives aux manifestations néonatales et à
l’allaitement, le plus tôt possible au cours du 3
ème
trimestre de la grossesse.
Il est très important que la réponse soit adaptée au cas de chaque patiente et qu’une information soit
faite auprès des femmes présentant une pathologie chronique avant la conception en ce qui concerne la
grossesse et avant la naissance dans le cas de l’allaitement. Les connaissances sont encore limitées pour de
nombreux médicaments et l’allaitement maternel. Une collaboration renforcée entre cliniciens, patientes et
pharmacovigilance est un des moyens d’améliorer les connaissances afin de permettre un allaitement
maternel en toute sécurité.
MA Thompson-Bos

47%
11%
7%
4%
4%
4%
4%
4%
4%
4% 7%
Bras
Avant-Bras
Pli du coude
Poignet
Main
Pouce
Bouche
Lombo-sacrée
Fesse
Jambes
Localisation non précisée
ADDICTOVIGILANCE
Infections liées à l'administration de buprénorphine par voie intraveineuse
Le mésusage, par administration intraveineuse de substances non destinées à cette voie, peut être à
l'origine de complications vasculaires (syndrome de popeye sous buprénorphine [1]) ou d'infections locales
et/ou systémiques. Nous rapportons la synthèse des observations de complications infectieuses liées à
l'injection intraveineuse de buprénorphine, notifiées au centre d'addictovigilance du Languedoc-Roussillon [2].
Il s'agit d'une analyse rétrospective des observations notifiées entre 1999 et 2008.
Quarante-deux complications infectieuses ont été observées chez 39 patients (29 hommes), d'âge moyen 31
ans. Les complications infectieuses rapportées étaient des infections cutanées (27 cas dont 23 abcès), des
endocardites infectieuses (9 cas), 5 cas d’infections ostéo-articulaires (4 spondylodiscites, 1 sacroiléite), et 1
embolie vasculaire avec baisse de l’acuité visuelle. Dans 3 cas, les infections systémiques ont été associées à
des abcès cutanés.
La localisation des abcès cutanés était la suivante : Pour 8 patients ayant présenté une infection
systémique, le traitement de substitution aux
opiacés a été orienté vers l'entrée dans un
programme méthadone.
L’origine de l’obtention de la BHD était
renseignée pour 20 patients : 16 patients ont
obtenu la BHD par le biais d’une prescription
médicale alors que 4 l’ont achetée dans la
rue. Trente-huit patients ont déclaré
s’injecter la BHD par voie intraveineuse et
un patient par voie intra-musculaire (fesse).
Une identification bactérienne a eu lieu pour
seulement 3 infections cutanées
(streptocoques (2), Staph aureus), 7 cas
d'endocardite (Staph aureus, streptocoques
(1)) et 2 cas de spondylodiscite (Streptococcus gordinii, Klebsiella oxytoca). L'évolution a été favorable sous
traitement antibiotique avec des séquelles dans deux observations d'endocardite.
Ces observations confirment la dangerosité du mésusage de la buprénorphine par administration
intraveineuse. Cette pratique limite d’une part l’importance des traitements de substitution sur la réduction des
pratiques d’injection, mais entraîne surtout des conséquences sanitaires préoccupantes locorégionales
(abcès, lymphoedèmes, nécroses…) et systémiques (endocardites, candidoses systémiques…). Selon des
études françaises, 32% et 47% des patients inclus ont rapporté s'être injecté de la buprénorphine par voie
intraveineuse après initiation du traitement.
Les facteurs associés à l'injection diffèrent en fonction des études : Dans l'étude Subgeo, le fractionnement
des prises de buprénorphine était associé à l'injection [3]. Dans d'autres études, l'impulsivité, ainsi que
l'injection antérieures d'autres substances que la buprénorphine sont des facteurs de risque d'injection de
BHD. Enfin, la sévérité de la dépendance, la perception d'un dosage inadéquat de buprénorphine et des idées
suicidaires/tentatives de suicide ont été retrouvés comme étant des facteurs associés à un risque d'injection
de buprénorphine [4].
Compte-tenu de l’ensemble des complications infectieuses rencontrées chez les patients s’injectant la
BHD, en particulier les infections cutanées et les endocardites infectieuses, une vigilance accrue paraît de
rigueur lors de la présence de symptômes évocateurs de telles pathologies, pouvant présager un usage par
voie injectable de la buprénorphine à haut dosage, chez des patients venant consulter dans tout type de
structure médicale.
[1] Arrault M, Gaouar F, Vignes S. Puffy hand syndrome. Rev Med Int 2009; 30: 460-4.
[2] D. Grau, et al. Complications infectieuses induites par le mésusage de la buprénorphine haut dosage (Subutex®) : analyse rétrospective de 42
observations. La Revue de médecine interne 31 (2010) 188–193.
[3] Enquête Subgeo. Laboratoires Schering Plough, 2002
[4] Roux P, et al. Buprenorphine in primary care: Risks factors for treatment injection and implications for clinical management. Drug Alcohol Depend
2008; 97:105-13.
H Peyrière