Les médicaments Où et comment agissent-ils

L
LL
L
L
LL
L
L
LL
Le
ee
e
e
ee
e
e
ee
es
ss
s
s
ss
s
s
ss
s m
mm
m
m
mm
m
m
mm
mé
éé
é
é
éé
é
é
éé
éd
dd
d
d
dd
d
d
dd
di
ii
i
i
ii
i
i
ii
ic
cc
c
c
cc
c
c
cc
ca
aa
a
a
aa
a
a
aa
am
mm
m
m
mm
m
m
mm
me
ee
e
e
ee
e
e
ee
en
nn
n
n
nn
n
n
nn
nt
tt
t
t
tt
t
t
tt
ts
ss
s
s
ss
s
s
ss
s
O
OO
O
O
OO
O
O
OO
Où
ùù
ù
ù
ùù
ù
ù
ùù
ù e
ee
e
e
ee
e
e
ee
et
tt
t
t
tt
t
t
tt
t c
cc
c
c
cc
c
c
cc
co
oo
o
o
oo
o
o
oo
om
mm
m
m
mm
m
m
mm
mm
mm
m
m
mm
m
m
mm
me
ee
e
e
ee
e
e
ee
en
nn
n
n
nn
n
n
nn
nt
tt
t
t
tt
t
t
tt
t a
aa
a
a
aa
a
a
aa
ag
gg
g
g
gg
g
g
gg
gi
ii
i
i
ii
i
i
ii
is
ss
s
s
ss
s
s
ss
ss
ss
s
s
ss
s
s
ss
se
ee
e
e
ee
e
e
ee
en
nn
n
n
nn
n
n
nn
nt
tt
t
t
tt
t
t
tt
t-
--
-
-
--
-
-
--
-i
ii
i
i
ii
i
i
ii
il
ll
l
l
ll
l
l
ll
ls
ss
s
s
ss
s
s
ss
s ?
??
?
?
??
?
?
??
?
I
I_ _ D Di if ff fé ér re en nt ts s t ty yp pe es s d de e m mé éd di ic ca am me en nt ts s
On peut classer les médicaments en fonction du type de molécule sur laquelle
celui-ci va agir.
l
l
M
Mé éd di ic ca am me en nt ts s d do on nt t l la a c ci ib bl le e e es st t u un n l li ip pi id de e
Il existe très peu de médicaments de ce type. Leur principale action est de
désorganiser la membrane cellulaire.
l
l
M
Mé éd di ic ca am me en nt ts s d do on nt t l la a c ci ib bl le e e es st t u un n g gl lu uc ci id de e
On pensait que la principale fonction des glucides était structurale
(cellulose,
amidon) ou énergétique (glycogène) . Mais aujourd'hui, on sait qu'ils forment la majeure
partie des récepteurs cellulaires.
Ces récepteurs permettent à la cellule de s'identifier par rapport aux autres
(détection immunologique) , de répondre à certaines hormones (récepteur de l'insuline … ) et
peuvent aussi servir de porte d'entrée aux virus. On essaie donc de fabriquer des
médicaments de ce type pour empêcher l'entrée des virus dans les cellules.
l
l
M
Mé éd di ic ca am me en nt ts s d do on nt t l la a c ci ib bl le e e es st t u un ne e p pr ro ot té éi in ne e
Les protéines jouant quasiment tous les rôles dans l'organisme (structure,
métabolisme, messager, etc …), la majorité des médicaments ciblent une protéine.
l
l
M
Mé éd di ic ca am me en nt ts s d do on nt t l la a c ci ib bl le e e es st t u un n a ac ci id de e n nu uc cl lé éi iq qu ue e
Il existe aussi beaucoup de médicaments prenant pour cible
un acide nucléique.
I
II I_ _ M Mé éd di ic ca am me en nt ts s c ci ib bl la an nt t l le es s e en nz zy ym me es s
A
A. . R Ra ap pp pe el ls s - - s st tr ru uc ct tu ur re e d d' 'u un ne e p pr ro ot té éi in ne e
Une protéine est un enchaînement d'acides aminés,
liés par des liaisons peptidiques (liaisons amides). Il existe
20 acides aminés protéinogènes. Cet ensemble définit sa
structure primaire.
Certaines régions s'organisent en microstructures
ordonnées, appelées structures secondaires. On trouve
principalement des hélices α
αα
α et des feuillets β
ββ
β.
Enfin la protéine acquière une certaine organisation
dans l'espace, sa structure tertiaire. Elle acquière sa
conformation, selon un reploiement précis.
Structure primaire
du lysozyme

Les différentes interactions entre les chaînes latérales des acides aminés sont
à l'origine (entre autres) du reploiement. Les principales interactions sont :
q
q Liaisons covalentes : il se forme des ponts disulfures entre les résidus
Cystéine. Cette liaison est la plus forte, elle impose une forme à la
protéine.
q
q Liaisons ioniques : entre les résidus ionisés, par exemple entre les résidus
Aspartate et Lysine.
q
q Liaisons hydrogènes et liaisons de Van der Waals : bien que peu
énergétiques, elles sont excessivement nombreuses. Ces liaisons sont très
importantes pour déterminer la position d'un acide aminé ; par exemple un
résidu Sérine se trouvera plutôt en périphérie, tandis qu'un résidu
Phénylalanine se trouvera au cœur.
Sa structure est responsable de sa fonction.
B
B. . I In nt te er ra ac ct ti io on ns s e en nt tr re e l le e m mé éd di ic ca am me en nt t e et t u un ne e e en nz zy ym me e
Une enzyme est une protéine particulière catalysant une réaction de
l'organisme (métabolisme, digestion, etc …). Elle est spécifique d'une réaction et
d'un substrat. Sans elles aucune réaction en se déroulerait dans l'organisme, elles
seraient cinétiquement trop lentes.
Les enzymes possèdent un site actif, où le substrat vient se fixer pour y subir
une transformation. La fixation et la transformation sont dues à des interactions entre
le substrat et les acides aminés du site actif.
Afin d'inhiber une enzyme, il est possible de produire une molécule
ressemblant au substrat, de manière à s'insérer dans le site actif, mais sans être
transformé. C'est ce que l'on appelle une inhibition compétitive.
Ex : l'AZT entre en compétition avec la molécule de TTP, une molécule dont la
rétrotranscriptase a besoin pour répliquer le génome viral. C'est donc un antiviral contre les rétrovirus.
I
II II I_ _ M Mé éd di ic ca am me en nt ts s c ci ib bl la an nt t l le es s r ré éc ce ep pt te eu ur rs s c ce el ll lu ul la ai ir re es s
A
A. . R Ra ap pp pe el ls s - - R Ré éc ce ep pt te eu ur rs s e et t t tr ra an ns sd du uc ct ti io on n
La membrane cellulaire est une bicouche de phospholipides. Elle contient
certaines protéines et glycoprotéines membranaires. Certaines d'entre elles sont des
récepteurs. Elles permettent, à partir d'un signal extracellulaire de transmettre un
signal intracellulaire.
Le récepteur interagit spécifiquement avec un messager (hormone,
neurotransmetteur), en modifiant sa conformation. Cela provoque une cascade de

Base
P
H
ou
O
H
Base
P
H
ou
O
H
5'
3'
Structure des
nucléotides
réaction à l'intérieur de la cellule, la transduction. Selon le signal, l'activité de la
cellule est modifiée.
B
B. . I In nt te er ra ac ct ti io on n e en nt tr re e l le e m mé éd di ic ca am me en nt t e et t l le e r ré éc ce ep pt te eu ur r
Le but du médicament est alors de modifier l'activité de ce récepteur. On peut,
dans le cas d'une anomalie d'une certaine hormone, fabriquer une molécule qui va
remplacer l'hormone déficiente.
La molécule médicamenteuse doit alors posséder une taille adaptée au site de
fixation, et posséder des groupements de manière à provoquer le même changement
de conformation que l'hormone d'origine.
On peut aussi inhiber un récepteur, pour inhiber la libération d'un
neurotransmetteur par exemple. Pour cela le médicament doit se fixer au récepteur
sans induire de changement de conformation, ou en induisant une conformation
passive.
I
IV V_ _ M Mé éd di ic ca am me en nt ts s c ci ib bl la an nt t l l' 'A AD DN N e et t l l' 'A AR RN N
A
A. . R Ra ap pp pe el ls s - - s st tr ru uc ct tu ur re e d de e l l' 'A AD DN N e et t d de es s a ac ci id de es s n nu uc cl lé éi iq qu ue es s
L'ADN est une double chaîne de nucléotides liés par
des liaisons phosphodiesters. Les nucléotides sont formés
d'un ribose (désoxy-ribose pour l'ADN) lié à un ou plusieurs
groupements phosphates, et une base azotée.
Deux chaînes complémentaires se font
face, de manière à apparier les
nucléotides : A avec T et C avec G.
Les chaînes forment alors une double
hélice.Celle-ci possède elle-même des
surenroulements, qui sont importants car ils
déterminent son activité. On peut retenir que
l'ADN est enroulé autour d'histones.
Transmission par une
protéine G Transmission par un
canal ionique
Hélice d'ADN

B
B. . I In nt te er ra ac ct ti io on ns s e en nt tr re e l le e m mé éd di ic ca am me en nt t e et t l l' 'A AD DN N
1
1) ) I In nt te er rc ca al la at ti io on n
Les médicaments peuvent agir par intercalation. La molécule
s'insère entre les paires de bases pour bloquer la réplication. Ces
molécules doivent donc être planes, elles sont presque toujours
aromatiques. Ce sont surtout des antibactériens. Pas toujours trop bons pour nous
non plus …
Ex :
2
2) ) A Ag ge en nt ts s a al lk ky yl la an nt ts s
C'est une réaction entre les azotes nucléophiles des bases azotées, de
manière à les lier entre elles. Cela empêche l'ouverture et la réplication de l'ADN.
Ces médicaments servent principalement à limiter des tumeurs.
Ex : analogue du gaz moutarde, contre les leucémies
V
VI I_ _ D Dé éc co ou uv ve er rt te e e et t m mi is se e a au u p po oi in nt t d d' 'u un n m mé éd di ic ca am me en nt t
A
A. . C Ch ho oi ix x d d' 'u un ne e c ci ib bl le e
1
1) ) C Co om mp pr ré éh he en ns si io on n d de e l la a m ma al la ad di ie e
Pour soigner une maladie, on essaie de comprendre quels mécanismes sont
en cause, afin d'identifier une cible biologique. Il faut ensuite synthétiser une
molécule qui va interagir avec la cible de manière à soigner, ou au moins améliorer
l'état du malade.
Le choix d'une maladie à étudier se fait presque toujours en fonction du
bénéfice financier potentiel. Ainsi il existe beaucoup de recherche pour les maladies
des pays riches (cancer, maladies cardio-vasculaires …) et peu pour les pays
pauvres (SIDA, lèpre …).
Grâce aux progrès récents en biochimie et biologie moléculaire, on est
capable aujourd'hui d'identifier une pléthore
Wow je l'ai écrit sans faute d'après Word ! de cibles
moléculaires.
2
2) ) M Mo ol lé éc cu ul le e m mé éd di ic ca am me en nt te eu us se e
Quinine
Antibactérien
N
Cl
Cl
N
Cl
N N
2 fois
N N
N

La difficulté est de concevoir une molécule capable d'interagir spécifiquement
avec la cible de manière bénéfique, avec le moins d'effet secondaires possibles. Le
pharmaco-chimiste doit alors produire une molécule :
_ par synthèse organique classique, il essaie de former une molécule
possédant des groupements judicieusement placés
_ par synthèse combinatoire, il mélange plusieurs produits et récupère
plusieurs produits, qu'il teste un par un
_ par modélisation moléculaire, il essaie de reproduire une molécule
théoriquement capable de s'insérer dans la site, modélisé par un biologiste
moléculaire, puis il la synthétise.
3
3) ) T Te es st ts s d d' 'e ef ff fi ic ca ac ci it té é
Les tests peuvent être effectués in vivo, sur des animaux proches de l'homme,
que l'on aura rendu malade, par manipulation génétique pas exemple, ou in vitro, sur
une culture de cellules voire directement sur des enzymes.
B
B. . R Re ec ch he er rc ch he e d du u c co om mp po os sé é
1
1) ) R Re ec ch he er rc ch he e d de e l la a m mo ol lé éc cu ul le e
Afin de trouver un composé pilote, ou tête de série, le
chercheur peut chercher à isoler une molécule naturelle.
L'avantage de ces molécules est qu'elles sont déjà synthétisées,
et peuvent avoir une structure très compliquée.
Le problème est qu'elles sont en nombre limité. On
essaiera donc de la synthétiser dans la mesure du possible.
Ex : morphine anti-douleur, pénicilline anti-bactérien
2
2) ) D Dé ét te er rm mi in na at ti io on n d de e l la a s st tr ru uc ct tu ur re e d de e l la a m mo ol lé éc cu ul le e
La chercheur synthétise différents pharmacophores, qui sont des molécules
auxquelles il a modifié un des groupements, afin de les tester et d'essayer de
connaître leur action et leur emplacement respectif afin de fonctionner.
Par exemple, il peut comparer l'importance des liaisons hydrogènes d'une
fonction alcool, en comparant l'action de la forme —OH et la forme —OCH
3
.
3
3) ) S Sy yn nt th hè ès se e d de e l la a m mo ol lé éc cu ul le e
Les synthèses prioritaires pour les médicaments dépendent de leur mise en
œuvre (moyens financiers et techniques). Ainsi on favorise les synthèses aux
rendements élevés, et dont la stéréosélectivité est peu importante.
C
C. . E Es ss sa ai is s c cl li in ni iq qu ue es s
Quand on a réussi à synthétiser une molécule potentiellement bénéfique, on
effectue plusieurs tests cliniques pour vérifier son efficacité :
q
q Phase 1 : administration à des sujets sains volontaires C'est un métier bien payé,
mais qui offre peu d'avenir …
q
q Phase 2 : administration à un petit groupe malade
q
q Phase 3 : administration a un nombre plus important de malades
q
q Phase 4 : médicament produit et disponible, il reste en phase de
pharmacovigilance où l'on surveille ses effets à plus grande échelle
Taxol
Anticancéreux plutôt
difficile à synthétiser