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Université de Sherbrooke
RELATION STRUCTURE-ACTIVITÉ, DISTRIBUTION ET FONCTIONS DES
RÉCEPTEURS COUPLÉS AUX PROTÉINES G : NTS2 ET APJ
Par
Mylène Lafrance
Programme de physiologie
Thèse présenté(e) à la Faculté de médecine et des sciences de la santé
en vue de l’obtention du grade de philosophiae doctor (Ph.D.)
en physiologie
Sherbrooke, Québec, Canada
Juillet, 2014
Membres du jury d’évaluation
Pr Philippe Sarret, directeur de thèse, physiologie
Pr Louis Gendron, président de jury, physiologie
Pr Robert Sabbagh, membre externe au programme, chirurgie
Pr Pascal Vachon, membre externe à l’université, Université de Montréal
© Mylène Lafrance, 2014

À Tristan, ma source de persévérance et de motivation

« La plus grande récompense de nos efforts n’est pas ce qu’ils nous rapportent, mais ce
qu’ils nous permettent de devenir »
John Ruskin

1RÉSUMÉ
RELATION STRUCTURE-ACTIVITÉ, DISTRIBUTION ET FONCTIONS DES
RÉCEPTEURS COUPLÉS AUX PROTÉINES G : NTS2 ET APJ
Par
Mylène Lafrance
Programme de physiologie
Thèse présentée à la Faculté de médecine et des sciences de la santé en vue de l’obtention
du diplôme de philosophiae doctor (Ph.D.) en physiologie, Faculté de médecine et des
sciences de la santé, Université de Sherbrooke, Sherbrooke, Québec, Canada, J1H 5N4
Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) de classe A sont les cibles de plus de 25%
des médicaments sur le marché et nombreux sont ceux impliqués dans le traitement de la
douleur. Les enjeux dans les traitements de la douleur chronique est énorme puisque
nombreux sont ceux qui ne répondent pas à la médication usuelle. La recherche de
nouvelles avenues thérapeutiques est indispensable afin d’aider les patients dont le
soulagement est limité. Le récepteur de la neurotensine de type 2 (NTS2) et le récepteur
APJ de l’apéline sont deux RCPG qui pourraient être des cibles pour deux éventuels
traitements contre la douleur. Les objectifs de cette thèse étaient de caractériser des
analogues synthétiques ciblant les récepteurs NTS2 ou APJ, examiner la distribution de ces
récepteurs dans le cerveau, la moelle épinière et les ganglions spinaux pour ensuite
déterminer leur implication dans la régulation du contrôle descendant au niveau spinal et
supraspinal dans la région bulbaire rostro-ventrale (RVM) en conditions de douleurs aiguë
et tonique. Nous avons observé que l’immunoréactivité du récepteur NTS2 était distribuée
dans l’axe rostrocaudal de la substance grise périaqueductal (SGPA) et dans tous les
noyaux de la RVM. Les résultats sont similaires avec l’anticorps anti-APJ démontrant que
ces deux récepteurs sont impliqués dans le contrôle de la douleur. Aussi, les résultats en
immunohistochimie dans la moelle épinière ont illustré la présence du récepteur APJ dans
les laminae superficielles. Dans les ganglions spinaux, APJ colocalise dans les neurones
substance P. Les résultats aux tests comportementaux avec administration intra-RVM
d’analogues modifiés neurotensinergiques ont montré une analgésie impliquée par
l’activation de NTS2 dans la RVM. L’analgésie provoquée par le récepteur NTS2 serait
médiée via la relâche de sérotonine au niveau de la moelle épinière en conditions de
douleurs aiguë et tonique. Les résultats en douleur tonique avec les analogues Apeline-13
modifiés en position carboxy-terminale illustrent que les modifications comportant les
groupements 2-naphtalenalanine (2 Nal) et de l’acide aminoisobutyrique (Aib) permettent
une plus forte analgésie générale, cependant nos expériences à ce jour ne nous permettent
pas de statuer sur les différentes voies de signalisation activées dans ces conditions. La
modélisation moléculaire pourrait nous aider davantage afin d’explorer les différentes
caractéristiques des ligands biaisés. Ces études sur la relation structure-activité, distribution
et fonctions des récepteurs NTS2 et APJ dans la modulation de douleur ne sont qu’un début
vers des nouveaux traitements contre la douleur.
Mots clés : RCPG, NTS2, APJ, analgésie, inhibition descendante, structure