2011 pharmacovigilance

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2011
NUMERO 20
Ce bulletin est rédigé et diffusé par la Pharmacologie Médicale et le CHU de Montpellier sans aide de l'industrie pharmaceutique.
PHARMACOVIGILANCE
Quoi de neuf depuis Avril au niveau de l'Afssaps?
 Des retraits
- Noctran® et cumul d'effets indésirables.
L’Afssaps a considéré que le rapport bénéfice-risque du Noctran (clorazépate dipotassique 10 mg,
acépromazine 0.75 mg, acéprométazine 7,5 mg) est défavorable, en raison notamment de l’association de
trois substances actives exposant les patients à un cumul des risques d’effets indésirables, de la
persistance du mésusage constaté notamment au sein de la population âgée (non-respect de la durée de
traitement et de la posologie administrée) et du risque, potentiellement fatal, encouru par le patient de
surdosage volontaire.
- Nizoral® (kétoconazole) et toxicité hépatique.
L’Afssaps a décidé de suspendre l’autorisation de mise sur le marché de Nizoral® (kétoconazole) 200 mg,
comprimé, dans la prise en charge des infections fongiques, en raison de sa toxicité pour le foie, plus
fréquente et plus sévère qu’avec d’autres traitements antifongiques.
- Actos®, Compétact® (pioglitazone) et risque cancer de la vessie.
La pioglitazone est indiquée dans le contrôle de la glycémie chez les patients diabétiques. Elle a été
autorisée dans le cadre d’une procédure européenne centralisée. Les données de pharmacovigilance
disponibles ainsi que les nouveaux résultats de l’étude de la Caisse Nationale d’Assurance Maladie
(CNAMTS) confirment que l’utilisation de la pioglitazone entraîne un risque faible de survenue de cancer
de la vessie. Jugeant que le rapport bénéfice/risque de ce produit était désormais défavorable, l’Afssaps,
sur avis de la Commission Nationale de Pharmacovigilance (CNPV) et de la Commission d’Autorisation de
Mise sur le Marché (AMM) a décidé de suspendre l’utilisation en France des médicaments contenant de la
pioglitazone.
- Ansemet® (dolasétron) et risque cardiaque.
Le dolasétron est un antagoniste des récepteurs 5-HT3 à la sérotonine dans l’indication « Prévention et
traitement des nausées et des vomissements aigus induits par la chimiothérapie chez l'adulte ». Le risque
d’arythmies avec dolasétron était déjà connu. L'allongement des intervalles QT/QTc, PR et QRS, dose-
dépendant, n'a pas été jugé acceptable. Dans ce fait, les laboratoires Sanofi-Aventis ont décidé de retirer
ce médicament.
Directeurs de la Rédaction : Dr HILLAIRE-BUYS, Dr. V. PINZANI-HARTER
Ont participé à la rédaction de ce journal : Dr H. PEYRIERE, Dr C EIDEN, C. PHILIBERT, Dr HILLAIRE-BUYS,
Dr. V. PINZANI-HARTER, M.A. THOMPSON-BOS, Dr C. CONDEMINE-PIRON
S ervice de Pharmacologie Médicale et Toxicologie Hôpital Lapeyronie 34295 MONTPELLIER Cedex 5
Tél. : Secrétariat : 04.67.33.67.57 – Internes : 04.67.33.67.56 Fax : [phone]
Mails: [email protected], p[email protected],
[email protected]
Site internet: http://www.chu-montpellier.fr/fr/vigilance/

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 Des lettres aux prescripteurs
- Information sur les parabènes et risque allergique
Les parabènes sont des substances utilisées comme conservateurs pour empêcher le développement des
bactéries et des champignons, présentes dans les cosmétiques, les médicaments et les aliments. Les
parabènes sont peu toxiques et bien tolérés, bien que des réactions allergiques puissent survenir chez
certaines personnes
- Information sur la pholcodine et risque allergique per-anesthésique.
Information sur le risque allergisant potentiel de la pholcodine et réaction croisée avec les curares. Les
données actuellement disponibles suggèrent en effet que la pholcodine, contenue dans plusieurs
antitussifs, pourrait être à l’origine d’accidents lors de certaines anesthésies utilisant les curares.
L’évaluation de ces médicaments est menée au niveau européen à la demande de l’Afssaps.
- Effets indésirables graves chez l'enfant et la personne âgée liés à l'utilisation de la phényléphrine 10%
Des effets indésirables cardio-vasculaires graves (troubles du rythme, hypertension artérielle) ont été
rapportés à la fois chez l’enfant et le nouveau-né et la personne âgée, après administration de collyre à
base de phényléphrine 10%, souvent dans le contexte d’une anesthésie générale.
- Rique d'HTAP et prise de danatinib (Sprycel®)
En France, 13 cas d’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) avec le dasatinib utilisé dans le traitement
de leucémies ont été notifiés dans la Base Nationale de Pharmacovigilance. Ces HTAP ont un délai de
survenue variant de 8 mois à 5 ans, elles ont été partiellement réversibles à l’arrêt du traitement.
- Efient® (prasugrel) et cas rapportés d’hypersensibilité incluant des cas d’angioedèmes
En raison de la notification de cas d’hypersensibilité grave incluant des cas d’angioedèmes chez les
patients recevant prasugrel, le résumé des caractéristiques du produit d’Efient® sera mis à jour. Certains
de ces cas concernent des patients avec des antécédents de réactions d’hypersensibilité au clopidogrel.
- Vectuibix® (panitumumab) et risque de kératites
De rares cas graves de kératite et de kératite ulcéreuse ont été rapportés depuis la commercialisation de
Vectibix® utilisé dans le cancer colo-rectal. Les kératites et kératites ulcéreuses peuvent conduire à une
déficience visuelle permanente. La kératite ulcéreuse est une urgence ophtalmologique.
- Thalidomide et risque thromboembolique
Thalidomide Celgene 50 mg gélules est utilisé en association avec le melphalan et la prednisone pour le
traitement de première ligne des patients âgés de plus de 65 ans présentant un myélome multiple non
traité ou présentant une contre-indication à la chimiothérapie à haute dose. En plus du risque établi de
survenue d’accidents thromboemboliques veineux, les patients traités par thalidomide sont exposés à un
risque accru d’événements thromboemboliques artériels tels que l’infarctus du myocarde et les accidents
vasculaires cérébraux.
- Revlimid® (lenalidomide) et risque thromboemboliques
Revlimid est utilisé en association avec la dexaméthasone pour le traitement du myélome multiple chez
les patients ayant déjà reçu au moins un traitement antérieur. Une incidence plus élevée de seconds
cancers primitifs a été observée chez les patients traités par lénalidomide par rapport aux témoins dans
des études cliniques menées dans le myélome multiple de novo.
Nouveautés dans la déclaration de Pharmacovigilance /Addictovigilance
La déclaration d’un effet indésirable médicamenteux (EIM) ou d'une dépendance est une
obligation légale qui permet de détecter et d'évaluer la fréquence de survenue de ces effets
(Décret du 13 mars 1995). Il faut considérer cette déclaration obligatoire non pas comme une
contrainte administrative, mais comme un devoir de santé publique dont les patients et le corps médico-
pharmaceutique sont les bénéficiaires directs.
Depuis le 12 juin 2011 les patients ont également possibilité de déclarer leurs effets indésirables
Cette déclaration vient d’être officialisée par la publication de deux textes réglementaires. Elle peut être
réalisée sans passer par un professionnel de santé. L’objectif est d’élargir la base de recueil et de détecter
des signaux complémentaires de ceux rapportés par les professionnels de santé, avec la volonté de faire
participer tous les acteurs du dispositif et de lui donner une transparence accrue.

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Les statines: un point sur les interactions médicamenteuses
Environ 80% des médicaments nécessitent une biotransformation en métabolites hydrophiles en
vue d'une élimination rénale. Parmi eux, environ 50% subissent un métabolisme par l'intermédiaire du
cytochrome P-450 3A4 (CYP3A4), isoenzyme majeur du système du cytochrome P450 au niveau du foie et
de la paroi intestinale.
L'administration concomitante de composés métabolisés par ce système peut entraîner une
inhibition de l'activité enzymatique par le médicament inhibiteur ayant pour conséquence un taux
plasmatique accru du médicament substrat et un potentiel accru d'effets indésirables.
En plus de l'inhibition du CYP450 hépatique, il existe d'autres sites potentiels d'interactions
médicamenteuses sous statines tels que inhibition des isoenzymes P-450 intestinales, l'inhibition de
transporteurs comme la P-glycoprotéine (PgP) et la diminution de l'élimination rénale de métabolites
hydrophiles. Chacune des statines commercialisées diffère dans son profil pharmacocinétique, ce qui
détermine les mécanismes potentiels et les sites d'interactions médicamenteuses. De plus, il existe une
variabilité génétique propre à chaque individu dans l'expression de certaines isoenzymes du système du
CYP450, ce qui peut modifier considérablement l'élimination des médicaments donc les risques d'effets
indésirables et d'interactions médicamenteuses.
Les interactions médicamenteuses avec chacune des statines sont dépendantes de la voie
métabolique empruntée.
 La simvastatine et l' atorvastatine sont métabolisées par le
CYP3A4 et possèdent donc un potentiel d'interactions avec un
nombre important de médicaments. Ces statines sont
également des inhibiteurs des PgP qui sont des protéines
d'efflux, ce qui peut diminuer la biodisponibilité des
médicaments associés.
 La fluvastatine est métabolisée principalement par le CYP2C9 et il a été
démontré qu'elle augmentait de manière significative la concentration du
diclofénac, indiquant qu'elle est également un puissant inhibiteur de ce même
isoenzyme. D'autres médicaments métabolisés par le CYP2C9, incluant la
warfarine et la phénytoïne voient leur effet augmenté lors de l'administration
concomitante de fluvastatine.
 La rosuvastatine subit un métabolisme minimal par le
CYP2C9 et le 2C19, puisque 90% d'une dose orale de ce
médicament est éliminé sous forme inchangée dans les
fèces.
 La pravastatine est peu métabolisée par le CYP450.
Ces deux dernières statines ont donc un potentiel d'interactions médicamenteuses
mineur par la voie des cytochromes P450.
Nous ne reviendrons pas sur le profil d'effets indésirables des statines puisqu'il a été évoqué dans notre
numéro précédent.
Les conséquences attendues d'une interaction sous statines sont:
1) Addition d'effets indésirables musculaires
La conséquence clinique la plus préoccupante d'une interaction avec une statine est l'atteinte
musculaire avec la survenue d'une rhabdomyolyse. Rappelons que les principaux facteurs d'atteintes
musculaires sont les doses quotidiennes élevées, une insuffisance rénale ou hépatique, une pathologie
musculaire préexistante, une hypothyroïdie, une consommation excessive d'alcool, l'âge et l'association
avec d'autres médicaments. Les principaux médicaments susceptibles d'entraîner des atteintes
musculaires sont les hypolipidémiants (fibrates, ézétimibe), les neuroleptiques, le bupropion, les
immunosuppresseurs (ciclosporine, tacrolimus), les antipaludéens (hydroxychloroquine, chloroquine), la
colchicine, des médicaments à l'origine de troubles hydroélectrolytiques (diurétiques, laxatifs), la
zidovudine.

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2) Augmentation des concentrations plasmatiques de statines
- Inhibiteurs du CYP 3A4: ils diminuent le métabolisme de la simvastatine et de
l'atorvastatine et exposent le patient à un risque d'accumulation et donc
d'augmentation des effets indésirables dose-dépendants. Parmi ces
médicaments, on retrouve: les médicaments cardiovasculaires (amiodarone,
dronédarone, diltiazem, vérapamil) les macrolides (excepté la spiramycine), les
antifongiques azolés, les inhibiteurs de tyrosine kinase, certains antirétroviraux, la
cimetidine, l'aprépitant, des antiépileptiques (lacosamide, stiripentol) … Enfin,
l'administration des statines avec l'alimentation peut modifier certains paramètres
pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques. Le jus de pamplemousse est un
inhibiteur des CYP 3A4 est expose le patient a un risque de lyse musculaire lorsqu'il
est consommé quotidiennement.
- Inhibiteurs du CYP 2C9: les effets de la fluvastatine et dans une moindre mesure de la rosuvastatine sont
augmentés. Parmi eux citons: la cimetidine, des antifongiques (fluconazole, voriconazole), des
antidépresseurs (fluoxetine, fluvoxamine), le clopidogrel, des antirétroviraux (ritonavir, étravirine), le
sildénafil…
- Ciclosporine (Neoral , Sandimmun ): augmentation des concentrations plasmatiques de l'ordre de 6 à
10 fois pour la pravastatine ou l'atorvastatine et donc risque d'atteinte musculaire. Le mécanisme n'est pas
élucidé. Parallèlement le taux de ciclosporine peut également varier. Si cette association s'impose une
surveillance biologique des CPK et de la ciclosporinémie est préconisée.
- Darunavir (Prezista ): augmentation des concentrations plasmatiques de pravastatine.
- Acide fusidique (Fucidine ): des cas de rhabdomyolyses ont été rapportées. L'association est à éviter.
3) Augmentation des effets d'autres médicaments par les statines
- AVK: l'association d' une statine et à un AVK expose le patient à un déséquilibre de son INR et à un
risque de saignements. Une surveillance de l'INR lors de l'introduction d'une statine, d'un changement de
dose ou au cours d'un arrêt s'impose.
- Substrats ds PgP: immunosuppresseurs, anticancéreux, antirétroviraux (saquinavir, maraviroc), la
digoxine, le posaconazole, le loperamide, la fexofénadine. en association avec l'atorvastatine et la
simvastatine, inhibiteur de ce transporteur protéïque.
4) Diminution des concentrations plasmatiques de statines
Les médicaments inducteurs enzymatiques des CYP450 augmentent le métabolisme des
statines (atorvastatine, simvastatine, fluvastatine) et favorisent leur élimination.
Les médicaments inducteurs enzymatiques sont: les antiépileptiques (carbamazépine,
phénobarbital, phénytoïne, fosphénytoïne, primidone, rufinamide) les antibactériens (rifabutine,
rifampicine), les antirétroviraux y compris quelques uns qui ont un effet inhibiteur de certaines
isoenzymes du CYP450 (éfavirenz, étravirine, lopinavir, nelfinavir, névirapine, ritonavir), le
millepertuis, le bosentan, l'aprépitant. Le tabac est également un inducteur enzymatique (CYP
1A2).
Lors de l'arrêt de l'inducteur, il existe un risque d'augmentation de la concentration plasmatique
de la statine avec signes de surdosage qui peut être anticipé par une surveillance des CPK.
L'induction enzymatique se développe lentement (2 à 3 semaines). Elle persiste pendant un laps
de temps identique après arrêt de l'inducteur.
5) Diminution de l'effet d'autres médicaments par les statines
Une interaction médicamenteuse entre le clopidogrel et l'atorvastatine ou la simvastatine est
suspectée, avec baisse de l'activité du clopidogrel. Le mécanisme évoqué est une compétition au niveau
des isoenzymes du CYP450 intervenant dans la métabolisation du clopidogrel en métabolite actif.
Dr Christelle Philibert.
Bibliographie
Prescrire Guide des interactions 2011: Patients ayant une hyperlipidémie. 112-114
Bottorff M. Statin safety and drug interactions: clinical implications. Am J Cardiol. 2006;97:27-31
Holtzman C, Wiggins B, Spinler A. Role of P-glycoprotein in statin drug interactions. Pharmcotherapy 2006;26:1601-7
Bates E, Lau W, Angiolillo D. Clopidogrel-drug interactions. J Am Coll Cardiol.2011;57:1251-63

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Résultats de l'étude PEIMA : Prévalence des Effets Indésirables
Médicamenteux chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer ou
d'un syndrome démentiel apparenté
Rappelons que cette étude a été conduite par l’Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits
de Santé (Afssaps), en collaboration avec le réseau des 31 centres régionaux de pharmacovigilance, entre
le 15/02/2010 et le 15/05/2010. Elle avait pour but de mieux connaître les effets indésirables médicamenteux
survenant chez les patients déments, conformément à la demande formulée dans le cadre de la mesure 14
du Plan Alzheimer 2008-2012.
Cette étude, descriptive et multicentrique, menée un jour donné, sur des échantillons de sujets tirés au
sort dans différentes unités (consultation mémoire, EHPAD, unités de court et de long séjour gériatrique,
unités de soins de réadaptation gériatrique) a permis d'inclure 1332 patients atteints d'un syndrome
démentiel. Voici les principaux résultats de cette étude.
Caractéristiques de la population : 919 (69.0%) femmes et 413 (31.0%) hommes, âgés de 82.0 +/- 8.0 ans (46-
108), score MMSE 15.3 +/- 7.02 (femmes) et 14.7 +/- 7.1 (hommes), atteints de la maladie d'Alzheimer dans
61.3% des cas.
Traitements de la population
Il a été recensés 69 évènements indésirables (EI) chez 67 patients dont 31.9% d'EI graves (essentiellement
troubles de l'équilibre, chutes, conséquences de surdosage médicamenteux). La prévalence d'effet
indésirable est de 5.03% (IC95% : 3.86%-6.20%) dont 47.8% seraient évitables ou potentiellement évitables
Nature des principaux effets indésirables recensés
Affections gastro-intestinales (diarrhées, nausées..) 23.2%
Affections du système nerveux (syndrome extra-
pyramidal, somnolence..) 17.4%
Lésions, intoxications et complications liées aux
procédures (chute, fracture, surdosage
médicamenteux..)
11.6%
Affections psychiatriques (angoisse, cauchemars…) 8.7%
Troubles généraux et anomalies au site
d'administration (eczéma..) 8.7%
Affections vasculaires (hypotension orthostatique..) 8.7%
Le recrutement des sujets de cette étude a permis d'obtenir un panorama assez représentatif de la
population. Deux tiers de la population ont une prise en charge médicamenteuse spécifique. Il n'a pas été
mis en évidence dans la population étudiée de pathologie iatrogène médicamenteuse spécifique mais une
importante proportion d'effets indésirables évitables, ce qui devrait conduire à renforcer la vigilance en
particulier en ce qui concerne les interactions médicamenteuses et la posologie administrée chez ce type
de patient. Dr
Marie Andrée Thompson-Bos
Polymédication (≥
≥≥
≥ 5 médicaments)
59.4% des patients
Classes pharmaco-épidémiologiques les plus représentées
système nerveux central ?
système cardio-vasculaire
voies digestives et métabolisme
sang et organes hématopoiétiques
33.8%
23.3%
20.6%
10.1%
Médicaments de la démence
mémantine : EBIXA
donézépil : ARICEPT
rivastigmine : EXELON
galantamine : REMINYL
trazodone : (ATU pour la démence)
66.4% des patients
34.9%
25.9%
22.5%
16.6%
0.2%
Les médicaments du système nerveux
sont les plus impliqués (59.5%)
, dont
les traitements de la démence (28.9%),
dans la survenue des effets
indésirables recensés, le plus souvent
pour des problèmes digestifs et
neurologiques