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2) Augmentation des concentrations plasmatiques de statines
- Inhibiteurs du CYP 3A4: ils diminuent le métabolisme de la simvastatine et de
l'atorvastatine et exposent le patient à un risque d'accumulation et donc
d'augmentation des effets indésirables dose-dépendants. Parmi ces
médicaments, on retrouve: les médicaments cardiovasculaires (amiodarone,
dronédarone, diltiazem, vérapamil) les macrolides (excepté la spiramycine), les
antifongiques azolés, les inhibiteurs de tyrosine kinase, certains antirétroviraux, la
cimetidine, l'aprépitant, des antiépileptiques (lacosamide, stiripentol) … Enfin,
l'administration des statines avec l'alimentation peut modifier certains paramètres
pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques. Le jus de pamplemousse est un
inhibiteur des CYP 3A4 est expose le patient a un risque de lyse musculaire lorsqu'il
est consommé quotidiennement.
- Inhibiteurs du CYP 2C9: les effets de la fluvastatine et dans une moindre mesure de la rosuvastatine sont
augmentés. Parmi eux citons: la cimetidine, des antifongiques (fluconazole, voriconazole), des
antidépresseurs (fluoxetine, fluvoxamine), le clopidogrel, des antirétroviraux (ritonavir, étravirine), le
sildénafil…
- Ciclosporine (Neoral
, Sandimmun
): augmentation des concentrations plasmatiques de l'ordre de 6 à
10 fois pour la pravastatine ou l'atorvastatine et donc risque d'atteinte musculaire. Le mécanisme n'est pas
élucidé. Parallèlement le taux de ciclosporine peut également varier. Si cette association s'impose une
surveillance biologique des CPK et de la ciclosporinémie est préconisée.
- Darunavir (Prezista
): augmentation des concentrations plasmatiques de pravastatine.
- Acide fusidique (Fucidine
): des cas de rhabdomyolyses ont été rapportées. L'association est à éviter.
3) Augmentation des effets d'autres médicaments par les statines
- AVK: l'association d' une statine et à un AVK expose le patient à un déséquilibre de son INR et à un
risque de saignements. Une surveillance de l'INR lors de l'introduction d'une statine, d'un changement de
dose ou au cours d'un arrêt s'impose.
- Substrats ds PgP: immunosuppresseurs, anticancéreux, antirétroviraux (saquinavir, maraviroc), la
digoxine, le posaconazole, le loperamide, la fexofénadine. en association avec l'atorvastatine et la
simvastatine, inhibiteur de ce transporteur protéïque.
4) Diminution des concentrations plasmatiques de statines
Les médicaments inducteurs enzymatiques des CYP450 augmentent le métabolisme des
statines (atorvastatine, simvastatine, fluvastatine) et favorisent leur élimination.
Les médicaments inducteurs enzymatiques sont: les antiépileptiques (carbamazépine,
phénobarbital, phénytoïne, fosphénytoïne, primidone, rufinamide) les antibactériens (rifabutine,
rifampicine), les antirétroviraux y compris quelques uns qui ont un effet inhibiteur de certaines
isoenzymes du CYP450 (éfavirenz, étravirine, lopinavir, nelfinavir, névirapine, ritonavir), le
millepertuis, le bosentan, l'aprépitant. Le tabac est également un inducteur enzymatique (CYP
1A2).
Lors de l'arrêt de l'inducteur, il existe un risque d'augmentation de la concentration plasmatique
de la statine avec signes de surdosage qui peut être anticipé par une surveillance des CPK.
L'induction enzymatique se développe lentement (2 à 3 semaines). Elle persiste pendant un laps
de temps identique après arrêt de l'inducteur.
5) Diminution de l'effet d'autres médicaments par les statines
Une interaction médicamenteuse entre le clopidogrel et l'atorvastatine ou la simvastatine est
suspectée, avec baisse de l'activité du clopidogrel. Le mécanisme évoqué est une compétition au niveau
des isoenzymes du CYP450 intervenant dans la métabolisation du clopidogrel en métabolite actif.
Dr Christelle Philibert.
Bibliographie
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