Bases de la chimiothérapie

11/03/2013
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CHIMIOTHÉRAPIE CHEZ LE SUJET ÂGÉ
Dr Mathilde Gisselbrecht
Gériatrie HEGP
Le traitement des cancers
Traitement local, locorégional
Chirurgie
Radiologie interventionnelle
Radiothérapie
Traitement systémique
Chimiothérapie
Hormonothérapie
Immunothérapie
Thérapeutiques ciblées
Acquis
Guérison Hodgkin
Tumeurs germinales
Leucémies aiguës lymphoblastiques
Néphroblastome
Ostéosarcome
Prolongation de
survie
Myélome et LLC
Cancer du colon
Cancer du sein
Cancer de l’ovaire
Carcinomes ORL
Prolongation de la
survie sans rechute
Cancer de vessie
Sarcomes des parties molles
CBNPC
Carcinome de prostate
Mésothéliome
Cancer du pancréas
Cancer du rein
Mélanome
LES OBJECTIFS DE LA CHIMIOTHERAPIE
Thérapeutique curative, cancers chimiocurables, peu nombreux
Thérapeutique adjuvante (après la phase locale)
Temps
Vm
Seuil de détectabilité (1 ml)
Volume de la tumeur (log)
Métastases
Tumeur
primitive
VT
Diagnostic + traitement
Intervalle entre traitement
tumeur
primitive et émergence des
métastases
Thérapeutique néoadjuvante (avant la phase locale)
Thérapeutique palliative
Différentes stratégies de chimiothérapie
Chimiothérapie curatrice
Chimiothérapie néo-adjuvante
Chimiothérapie adjuvante
Chimiothérapie métastatique curative ou
palliative
Association radio-chimiothérapie
Chimiothérapie néoadjuvante
Ou chimiothérapie première
Avant traitement local ou loco-régional
Traiter la maladie micro-métastatique
Facteur pronostique de chimio-sensibilité

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Chimiothérapie adjuvante
Au décours du traitement local ou loco-régional
Traiter la maladie imperceptible
Faible masse tumorale et faible taux de cellules
chimio-résistantes
Études difficiles à mener / action jugée sur la
survie :
•Séries importantes
•Nécessité d’un délai d’observation très long
Chimiothérapie métastatique
en général palliative
Critère qualité de vie
Problèmes non résolus :
•Dose-intensité
•Durée du traitement
Chimiothérapie loco-régionale
Chimiothérapie intra-artérielle hépatique
Chimiothérapie intra-péritonéale
Chimiothérapie intra-thécale
Chimiothérapie cutanée (cancer du sein avec
nodules de perméation)
INTRODUCTION
Définition
Une substance antitumorale (anticancérereuse,
antinéoplasique, cytotoxique) se définit comme une
substance cytotoxique qui détruit sélectivement les cellules
transformées
Problèmes
La sélectivité
La cytotoxicité
Les différents cycles cellulaires Action en fonction du cycle cellulaire

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MECANISME D’ACTION
ET CYCLE CELLULAIRE
G1 S
M G2
G0
Antimétabolites
Alkylants
Anthracyclines
Bléomycine
Alkylants
Bléomycine
Anthracyclines
Poisons du fuseau
Alkylants
Anthracyclines
Bléomycine
Les 3 cibles cellulaires des chimiothérapies
1. Interactions directes avec l’ADN
Agents alkylants et platinants, les intercalants, la
Bléomycine
2. Action enzymatique (en amont)
Les antimétabolites, les anti-topoisomérases
3. Action sur les microtubules (en aval)
Les poisons du fuseau, les taxanes
Synthèse DNA
Antimetabolites
DNA
DNA transcription DNA duplication
Mitose
Agents alkylants
Poisons du fuseau
Agents intercalants
SITES D’ACTION DES AGENTS CYTOTOXIQUES Les principales drogues
1. interactions directe avec ADN
Les Alkylants
moutardes à l ’azote
•Cyclophosphamide Endoxan 
•Ifosfamide Holoxan 
•Melphalan Alkeran
•Dacarbazine Déticène 
•Chlormethine Caryolysine 
Toxicité hématologique modérée
Toxicité vésicale (Endoxan):
hématurie, brûlures mictionnelles
(Mesna)
Les sels de platines
•Cisplatine Cisplatyl 
•Paraplatine Carboplatine 
•Oxaliplatine Eloxatine 
Cisplatyl: Toxicité rénale,
auditive, neurologique, digestive
et hématologique
Carboplatine: toxicité
hématologique
Oxaliplatine: toxicité
hématologique et neurologique
Les principales drogues
1. interactions directe avec ADN
Agents intercalants
(modificateurs de la structure
IIIaire de l’ADN)
Anthracyclines
Doxorubicine
(Adriamycine®)
Épirubicine
(Farmorubicine®)
Mitoxantrone
(Novantrone®)
Toxicité hématologique
Cardiotoxicité (Dose totale 400-
600 mg
Toxicité locale: agent vésicant
Antibiotique cytotoxique
•Bléomycine (Bléomycine®)
Les principales drogues
2. action enzymatique
Antimétabolites
Antifoliques:
•Méthotrexate
•Pemetrexed (Alimta®)
Substances leurres:
•Fluoro-uracil (5-FU®)
•Capécitabine (Xéloda®)
•Gemcitabine (Gemzar®)
•Fludarabine
Inhibiteurs de la topo-isomèraseI
•Irinotécan (Campto®)
•Topotécan (Hycantin®)
Toxicité hématologique et digestive
…et II
•VP16 ou Etoposide (Vépéside®)
Toxicité hématologique

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Les principales drogues
3. Action sur les microtubules
Alcaloïdes de la pervenche
Vincristine (Oncovin®)
Vinorelbine (Navelbine®)
Vindésine (Eldésine)
Vinblastine (Velbé)
Toxicité hématologique
Toxicité neurologique,
risque d’occlusion
Taxanes
Paclitaxel (Taxol®)
Docétaxel (Taxotère®)
Toxicité hématologique
Taxol: toxicité neurologique
Taxotère: oedèmes, anasarque
Synthèse DNA
Antimetabolites
DNA
DNA transcription DNA duplication
Mitose
Agents alkylants
Poisons du fuseau
Agents intercalants
SITES D’ACTION DES AGENTS CYTOTOXIQUES
Thérapeutiques ciblées
Reposent sur le développement d’inhibiteurs ou de
molécules qui induisent la dégradation de protéines
oncogéniques alors qu’elles visent à restaurer la fonction
et/ou la stabilité des suppresseurs de tumeurs
Protéine oncogénique = protéine dont la surexpression
participe à la transformation maligne
Les suppresseurs de tumeurs contrôlent négativement le
processus tumoral; c’est leur perte d’expression ou leur
inactivation qui est associée à la cancérogénèse
Thérapeutiques ciblées
Utilisent des composés dirigés contre les cibles moléculaires
spécifiquement activées dans la carcinogenèse et la croissance des
tumeurs
Ces thérapeutiques ont pour but de bloquer les facteurs de
croissance dont l'activité est augmentée dans de nombreuses
tumeurs
Plutôt utilisées en phase métastatique
Temps de réponse + long/chimio classique
Evaluation: critères RECIST pas tjs pertinents (nécrose tumorale),
évaluation fonctionnelle +
Les différentes cibles possibles pour un traitement
spécifique du cancer: le stroma et les vaisseaux
Les cellules tumorales produisent des facteurs solubles
qui stimulent les cellules stromales avoisinantes à
secréter des facteurs de croissance actifs en retour sur
les cellules tumorales
Développement d’une réaction inflammatoire
Augmentation de la perméabilité de l’endothélium
vasculaire

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Cibles de
La chimio
classique
Les cibles cellulaires
L’interaction de facteurs de croissance extracellulaires
avec des récepteurs membranaires exprimés par les
cellules tumorales active directement ou indirectement les
protéines à activité tyrosine kinase.
Activation de différentes cascades de signaux
Modification du programme d’expression génique de la
cellule: augmentation de la synthèse protéique, modification des propriétés
d’adhérence, entrée dans le cycle cellulaire, expression de protéines anti-
apoptotiques et sécrétion de facteurs solubles (rôle paracrine ou autocrine)
Quatre axes majeurs des thérapies anti-cancéreuses ciblées
1. Molécules dirigées spécifiquement contre des
protéines exprimées à la surface des cellules
cancéreuses.
2. Interventions sur la signalisation intracellulaire.
3. Actions sur l’environnement tumoral, notamment la
vascularisation des cellules tumorales et les facteurs
inflammatoires
4. Altérations géniques et plus particulièrement sur les
translocations chromosomiques.
I.Thérapieanticancéreuse ciblée sur les récepteurs des
cellules cancéreuses
I.1 Agents dirigés contre le domaine extracellulaire :
anticorps monoclonal
trastuzumab (Herceptine™)
rituximab (Mabthéra™)
alemtuzumab (Mabcampath™)
cetuximab (Erbitux™)
Ximab: Ac monoclonal chimérique ou hybride
Zumab: Ac monoclonal « humanisé » par génie génétique
Mumab: Ac monoclonal humain
Trastuzumab Herceptin®
⇒Ac monoclonal: bloque les récepteurs HER-2 Neu. HER2 est
codée par l'oncogène cerb-2
le cancer de sein HER2 positif est une maladie plus
agressive avec une survie diminuée comparée au cancer de
sein HER2 négatif.
Surexpression de HER2 chez 20 à 30% des cancers du sein
Indication: cancer du sein métastatique ou en adjuvant
Administration IV
Toxicité cardiaque surtout si utilisation anthracycline
Autre indication: cancer gastrique métastatique