Bases de la chimiothérapie

11/03/2013
Le traitement des cancers
CHIMIOTHÉRAPIE CHEZ LE SUJET ÂGÉ
Traitement local, locorégional
Chirurgie
Radiologie interventionnelle
Radiothérapie
Dr Mathilde Gisselbrecht
Gériatrie HEGP
Prolongation de
survie
Prolongation de la
survie sans rechute
Myélome et LLC
Cancer du colon
Cancer du sein
Cancer de l’ovaire
Carcinomes ORL
Cancer de vessie
Sarcomes des parties molles
CBNPC
Carcinome de prostate
Mésothéliome
Cancer du pancréas
Cancer du rein
Mélanome
Différentes stratégies de chimiothérapie
Chimiothérapie curatrice
Chimiothérapie néo-adjuvante
Chimiothérapie adjuvante
Chimiothérapie métastatique curative ou
palliative
Association radio-chimiothérapie
LES OBJECTIFS DE LA CHIMIOTHERAPIE
Thérapeutique curative, cancers chimiocurables, peu nombreux
Thérapeutique adjuvante (après la phase locale)
Diagnostic + traitement
VT
Seuil de détectabilité (1 ml)
(log)
Guérison
Hodgkin
Tumeurs germinales
Leucémies aiguës lymphoblastiques
Néphroblastome
Ostéosarcome
Volume de la tumeur
Acquis
Traitement systémique
Chimiothérapie
Hormonothérapie
Immunothérapie
Thérapeutiques ciblées
Tumeur
primitive
Vm
Métastases
Intervalle entre traitement
tumeur
primitive et émergence des
métastases
Temps
Thérapeutique néoadjuvante (avant la phase locale)
Thérapeutique palliative
Chimiothérapie néoadjuvante
Ou chimiothérapie première
Avant traitement local ou loco-régional
Traiter la maladie micro-métastatique
Facteur pronostique de chimio-sensibilité
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Chimiothérapie adjuvante
Au décours du traitement local ou loco-régional
Traiter la maladie imperceptible
Faible masse tumorale et faible taux de cellules
chimio-résistantes
Études difficiles à mener / action jugée sur la
survie :
Chimiothérapie métastatique
en général palliative
Critère qualité de vie
Problèmes non résolus :
• Dose-intensité
• Durée du traitement
• Séries importantes
• Nécessité d’un délai d’observation très long
Chimiothérapie loco-régionale
Chimiothérapie intra-artérielle hépatique
Chimiothérapie intra-péritonéale
Chimiothérapie intra-thécale
Chimiothérapie cutanée (cancer du sein avec
nodules de perméation)
INTRODUCTION
Définition
Une substance antitumorale (anticancérereuse,
antinéoplasique, cytotoxique) se définit comme une
substance cytotoxique qui détruit sélectivement les cellules
transformées
Problèmes
La sélectivité
La cytotoxicité
Les différents cycles cellulaires
Action en fonction du cycle cellulaire
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MECANISME D’ACTION
ET CYCLE CELLULAIRE
Les 3 cibles cellulaires des chimiothérapies
Alkylants
Anthracyclines
Bléomycine
G1
S
Antimétabolites
Alkylants
Anthracyclines
Bléomycine
Action enzymatique (en amont)
Les antimétabolites, les anti-topoisomérases
G0
M
Interactions directes avec l’ADN
Agents alkylants et platinants, les intercalants, la
Bléomycine
1.
2.
G2
Alkylants
Bléomycine
Anthracyclines
Action sur les microtubules (en aval)
Les poisons du fuseau, les taxanes
3.
Poisons du fuseau
Les principales drogues
1. interactions directe avec ADN
SITES D’ACTION DES AGENTS CYTOTOXIQUES
Les Alkylants
Synthèse DNA
Antimetabolites
Agents alkylants
DNA
DNA transcription
DNA duplication
Mitose
Agents intercalants
moutardes à l ’azote
Les sels de platines
• Cyclophosphamide Endoxan 
• Cisplatine Cisplatyl 
• Ifosfamide Holoxan 
• Paraplatine Carboplatine 
• Melphalan Alkeran
• Oxaliplatine Eloxatine 
• Dacarbazine Déticène 
• Chlormethine Caryolysine 
Toxicité hématologique modérée
Toxicité vésicale (Endoxan):
hématurie, brûlures mictionnelles
(Mesna)
Les principales drogues
1. interactions directe avec ADN
Agents intercalants
Antibiotique cytotoxique
• Bléomycine (Bléomycine®)
Carboplatine: toxicité
hématologique
Oxaliplatine: toxicité
hématologique et neurologique
Poisons du fuseau
(modificateurs de la structure
IIIaire de l’ADN)
Anthracyclines
Doxorubicine
(Adriamycine®)
Épirubicine
(Farmorubicine®)
Mitoxantrone
(Novantrone®)
Cisplatyl: Toxicité rénale,
auditive, neurologique, digestive
et hématologique
Les principales drogues
2. action enzymatique
Antimétabolites
Antifoliques:
• Méthotrexate
Inhibiteurs de la topo-isomèrase I
• Irinotécan (Campto®)
• Topotécan (Hycantin®)
• Pemetrexed (Alimta®)
Substances leurres:
Toxicité hématologique et digestive
• Fluoro-uracil (5-FU®)
• Capécitabine (Xéloda®)
• Gemcitabine (Gemzar®)
• Fludarabine
…et II
• VP16 ou Etoposide (Vépéside®)
Toxicité hématologique
Toxicité hématologique
Cardiotoxicité (Dose totale 400600 mg
Toxicité locale: agent vésicant
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Les principales drogues
3. Action sur les microtubules
SITES D’ACTION DES AGENTS CYTOTOXIQUES
Synthèse DNA
Alcaloïdes de la pervenche
Vincristine (Oncovin®)
Vinorelbine (Navelbine®)
Vindésine (Eldésine)
Vinblastine (Velbé)
Toxicité hématologique
Toxicité neurologique,
risque d’occlusion
Taxanes
Antimetabolites
Paclitaxel (Taxol®)
Docétaxel (Taxotère®)
Toxicité hématologique
Taxol: toxicité neurologique
Taxotère: oedèmes, anasarque
DNA
DNA transcription
Agents alkylants
DNA duplication
Mitose
Agents intercalants
Poisons du fuseau
Thérapeutiques ciblées
Reposent sur le développement d’inhibiteurs ou de
molécules qui induisent la dégradation de protéines
oncogéniques alors qu’elles visent à restaurer la fonction
et/ou la stabilité des suppresseurs de tumeurs
Protéine oncogénique = protéine dont la surexpression
participe à la transformation maligne
Thérapeutiques ciblées
Utilisent des composés dirigés contre les cibles moléculaires
spécifiquement activées dans la carcinogenèse et la croissance des
tumeurs
Ces thérapeutiques ont pour but de bloquer les facteurs de
croissance dont l'activité est augmentée dans de nombreuses
tumeurs
Plutôt utilisées en phase métastatique
Les suppresseurs de tumeurs contrôlent négativement le
processus tumoral; c’est leur perte d’expression ou leur
inactivation qui est associée à la cancérogénèse
Temps de réponse + long/chimio classique
Evaluation: critères RECIST pas tjs pertinents (nécrose tumorale),
évaluation fonctionnelle +
Les différentes cibles possibles pour un traitement
spécifique du cancer: le stroma et les vaisseaux
Les cellules tumorales produisent des facteurs solubles
qui stimulent les cellules stromales avoisinantes à
secréter des facteurs de croissance actifs en retour sur
les cellules tumorales
Développement d’une réaction inflammatoire
Augmentation de la perméabilité de l’endothélium
vasculaire
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Les cibles cellulaires
L’interaction de facteurs de croissance extracellulaires
avec des récepteurs membranaires exprimés par les
cellules tumorales active directement ou indirectement les
protéines à activité tyrosine kinase.
Activation de différentes cascades de signaux
Cibles de
La chimio
classique
Quatre axes majeurs des thérapies anti-cancéreuses ciblées
Modification du programme d’expression génique de la
cellule: augmentation de la synthèse protéique, modification des propriétés
d’adhérence, entrée dans le cycle cellulaire, expression de protéines antiapoptotiques et sécrétion de facteurs solubles (rôle paracrine ou autocrine)
I.Thérapie anticancéreuse ciblée sur les récepteurs des
cellules cancéreuses
1. Molécules dirigées spécifiquement contre des
protéines exprimées à la surface des cellules
cancéreuses.
2. Interventions sur la signalisation intracellulaire.
3. Actions sur l’environnement tumoral, notamment la
vascularisation des cellules tumorales et les facteurs
inflammatoires
4. Altérations géniques et plus particulièrement sur les
translocations chromosomiques.
I.1 Agents dirigés contre le domaine extracellulaire :
anticorps monoclonal
Trastuzumab Herceptin®
⇒ Ac monoclonal: bloque les récepteurs HER-2 Neu. HER2 est
trastuzumab (Herceptine™)
rituximab (Mabthéra™)
alemtuzumab (Mabcampath™)
cetuximab (Erbitux™)
Ximab: Ac monoclonal chimérique ou hybride
Zumab: Ac monoclonal « humanisé » par génie génétique
Mumab: Ac monoclonal humain
codée par l'oncogène cerb-2
le cancer de sein HER2 positif est une maladie plus
agressive avec une survie diminuée comparée au cancer de
sein HER2 négatif.
Surexpression de HER2 chez 20 à 30% des cancers du sein
Indication: cancer du sein métastatique ou en adjuvant
Administration IV
Toxicité cardiaque surtout si utilisation anthracycline
Autre indication: cancer gastrique métastatique
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Rituximab Mabthéra®
⇒ Ac monoclonal dirigé contre l’Ag CD20 présent à la surface des
lymphocytes B.
Indications: lymphome folliculaire stade III et IV, LNH à grandes
cellules, PTI, rhumatologie…
Administration: IV
Risque de choc immunoallergique
(syndrome de relargage des cytokines)
Alemtuzumab Mabcampath®
Ac monoclonal dirigé contre
une glycoprotéine située à la
surface des lymphocytes
(CD52).
La glycoprotéine CD52 est
exprimée principalement à la
surface des lymphocytes
sanguins B et T normaux et
malins ainsi que des
monocytes, thymocytes et
macrophages.
Indication: LLC résistant aux
alkylants et à la fludarabine
I.2 Agents dirigés contre le domaine intracellulaire :
inhibiteurs de l'activité tyrosine kinase
• Gefitinib (Iressa®)
• Erlotinib (Tarceva®)
Cetuximab Erbitux®, Panitumumab (Vectibix®)
Ac monoclonal qui se lie au domaine extracellulaire du récepteur à
l’EGF (HER1)
Actif sur les cellules surexprimant le récepteur EGFR
Les tumeurs coliques présentant une mutation du gène K-RAS ne
sont pas sensibles au cetuximab (30 à 60% de mutation de K-RAS
dans le CCR)
Indications: en association à l’Irinotécan dans le cancer du colon
métastatique, Kc ORL localement avancé, en monothérapie dans le
cancer colique métastatique
Administration IV
Effets secondaires: réactions immunoallergiques, rash cutané
Prémédication par antiH1
Les inhibiteurs de l’EGFR (Epithélial Growth Factor)
gefitinib Iressa®, erlotinibTarcéva®
Bloquent la transduction du signal et la multiplication
cellulaire. Inhibe de manière réversible l'activité TK de
HER1
Administration PO
Indications: cancer du poumon non à petites cellules,
Kc prostate, sein, ORL, colorectal, ovaire en cours
d’évaluation
Effets secondaires: rash cutané, acné, diarrhée..
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Fonctionnement du récepteur à activité tyrosine
kinase
Liaison ligand/récepteur
Dimérisation du récepteur
Transphosphorylation=transactivation des sites TK
Transduction du signal en cascade jusqu’au noyau
Effets métaboliques
Effets mitogèniques
Figure 2 : Essai IPASS : survie sans progression chez les
patients EGFR+ et EGFR-
Inhibiteurs réversibles spécifiques de l’activité tyrosine
kinase de l’EGFR (TKI-EGFR)
Bonne efficacité tumorale, mais limitée à certains patients :
en population non sélectionnée, réponse clinique observée chez environ
10 % des patients d’origine caucasienne et chez 30 % des patients
d’origine asiatique
La présence d’une mutation de l’EGFR dans la tumeur des patients
atteints de cancer du poumon est un facteur prédictif de la réponse aux
TKI-EGFR
Fqce des mutations activatrices ↑ si:
patients n’ayant jamais fumé
femmes
personnes d’origine asiatique
et si adénocarcinome
2.Thérapie anti-cancéreuse ciblée sur la signalisation
intracellulaire
Le cycle cellulaire se déroule sous l’influence de facteurs
protéiques (les cyclines) et d’enzymes (les kinases
dépendantes des cyclines (les cdks), qui sont placées
sous le contrôle de deux voies : la voie des MAPkinases
et la voie des PI3kinases.
Au départ de ces deux voies, on retrouve un récepteur à
tyrosine kinase.
La voie des MAPkinases
• lmplication de la protéine Ras: le
gène Ras est un proto-oncogène
dont la mutation est à l’origine de
30 à 60 % des cancers humains.
• Une mutation sur le gène Ras
entraîne l’expression d’une
protéine Ras constitutionnellement
active.
• Cette activation permanente de
Ras a pour conséquence
d’activer la voie des
MAPkinases ce qui stimule la
prolifération cellulaire.
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La voie de PI3kinase
• Les PI3Kinases
appartiennent à une
famille d'enzymes qui
phosphorylent les
lipides inositols.
• Elles sont impliquée
dans l'inhibition de
l'apoptose.
Schéma simplifié du rôle de la protéine mTOR au niveau de
la transmission du signal
La protéine mTOR
La voie de signalisation
mTOR peut être
perturbée de
nombreuses façons au
cours du cancer, aussi
bien en amont qu'en
aval de la molécule.
Médicaments agissant par l’intermédiaire de la
signalisation intracellulaire
Alocidib Le flavopiridol®
Les FTI (inhibiteur des farnésyls transférases):
Tipifarnib (Zarnestra-R11577), indication
glioblastome
Sorafenib Nexavar
Les inhibiteurs de PI3kinases:
- temsirolimus Torisel®, inhibiteur de protéine mTOR,
indications: carcinome rénal, lymphome du manteau en
rechute
Inhibiteur de protéine mTOR
Temsirolimus (Torisel), Everolimus (Afinitor)
Temsirolimus Torisel®
indications: carcinome rénal métastatique 1ère ligne (patient de
mauvais PC), lymphome du manteau en rechute
IV hebdomadaire
Effets secondaires: cytopénies dans indication hémato, modifications
glucides, lipides, dyspnée (risque de PNP interstitielle rare),
hypersensibilité (prémédication antiH1)
Everolimus Afinitor®
Cancer du rein avancé en 2nde intention, traitement du cancer du
sein avancé RH+, HER2- en association avec hormonothérapie
PO
Le protéasome
VELCADE (bortézomib), inhibiteur du
protéasome 26S
EN ASSOCIATION AVEC LE MELPHALAN ET LA PREDNISONE
EN PREMIÈRE INTENTION DANS LE MYÉLOME MULTIPLE
La plupart des protéines cellulaires ont une durée de vie
courte : de quelques minutes à plusieurs semaines. Les
protéines sont détruites par deux mécanismes différents :
le système lysosomial (10-20% des protéines
essentiellement superficielles) et le système du
protéasome (près de 80% des protéines intracellulaires).
le protéasome se trouve au centre de la régulation de
nombreuses protéines impliquées dans le processus de
cancérogénèse.
L'inhibition du protéasome
entraîne un arrêt du cycle
cellulaire
et une apoptose
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3. l’angiogenèse
Une tumeur assure sa
vascularisation grâce à
une libération massive
de facteurs de
croissance
vasculaire : le VEGF.
Bevacizumab Avastin®
Ac monoclonal qui se lie au ligand VEGF (Vascular Endothelial
Growth Factor)
L’Avastin est conçu pour empêcher le facteur endothélial de
croissance vasculaire VEGF de se fixer sur les cellules endothéliales.
Bevacizumab Avastin®
Indications: cancer métastatique du colon ou du rectum;
cancer du sein métastatique, cancer du poumon NPC
(pas épidermoide); cancer du rein avancé ou
métastatique; cancer épithélial de l’ovaire
Administration: perfusion IV
Effets secondaires: perforation gastro-intestinale,
déhiscence de cicatrice, hémorragies, HTA, protéinurie,
complications thrombotiques artérielles et veineuses
le RTK est la cible d’une « petite molécule » (par opposition aux
anticorps monoclonaux plus volumineux) qui va se fixer dans le site d’arrimage
de l’ATP
SUNITIBIB (SUTENT®) – SORAFENIB
(NEXAVAR®)
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Sunitibib (Sutent®)
Cancer du rein métastatique
4. Action sur les translocations chromosomiques
• Autres indications:
• Tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST), seconde
Certaines formes de cancers sont dues à des
translocations chromosomiques.
intention
• Tumeurs neuroendocrines du pancréas non résécables
ou métastatiques
On parle de translocation réciproque, quand il y a
échange de matériel entre 2 chromosomes non
homologues après cassure sur chacun des
chromosomes impliqués.
• Sorafenib Nexavar:
• carcinome hépatocellulaire, cancer du rein métastatique
• PO
La leucémie myéloide chronique
Cancer du à une translocation
chromosomique:
Au cours de cette translocation
le proto-oncogène c-abl du
chromosome 9 est fusionné
avec une séquence du
chromosome 22 toujours
retrouvée au niveau du point de
cassure et appelée pour cette
raison "break point cluster
region" (bcr).
⇒ t (9,22) est une translocation
réciproque aboutit à un gène de
fusion hybride : gène BCR/ABL
qui est traduit en protéine p210
⇒activation constitutive d’une
protéine kinase
Si cet échange s'accompagne d'une perte de matériel
génétique, il est déséquilibré, sinon la translocation est
dite équilibrée.
Inhibiteur de la tyrosine kinase
Imatinib Glivec®
Empêche l'action d'une enzyme (la tyrosine-kinase), qui
contrôle le développement et la mort des cellules
cancéreuses de la LMC qui sont "Chromosome
Philadelphie positives" (95% des LMC).
Amélioration de la survie même si transformation
Rémission 90% [durée>1an]
Disparition du chr philadelphie 40%
Autre indication: Tumeurs stromales intestinales, LMMC,
glioblastome
Administration PO peu d’effets secondaires
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Conclusion: thérapeutiques ciblées
Le concept des thérapies ciblées repose sur une connaissance
approfondie des mécanismes moléculaires impliqués dans la
cancérogenèse
Ces nouvelles thérapeutiques reposent sur les notions de récepteurs
(membranaires ou intracytoplasmiques), de ligands, et d’activation
des protéines, le plus souvent par phosphorylation via une enzyme
appelée kinase.
SPÉCIFICITÉS CHEZ LE
SUJET ÂGÉ
Voies de recherche passionnantes à l’interface entre biologie
fondamentale du cancer et recherche clinique
En pratique utilisation limitée chez le sujet âgé en dehors du
Mabthéra et des antiEGFR dans le CBNPC
Pharmacocinétique (I)
Pharmacocinétique (II)
• Interaction entre le corps et la drogue en ce qui concerne:
• L’absorption
• La distribution
• Le métabolisme
• L’excrétion
• L’absorption peut être modifiée par une diminution
de
• L’Acidité gastrique
• Des sécrétions gastro-intestinales
• De l’absorption intestinale
• La distribution: (le volume de distribution)
• La matière grasse augmente de 15% à 30% du poids
corporel
• L’eau intracellulaire diminue de 42% à 33%
Pharmacocinétique (III)
Pharmacocinétique (IV)
• Distribution (suite):
• Diminution du volume de distribution des drogues
hydrosolubles ( pic plasmatique, t1/2 )
• Augmentation du volume de distribution des drogues
liposolubles ( pic plasmatique, t1/2)
• L’anémie peut influencer la distribution de certaines
molécules fortement liées aux globules rouges:
anthracyclines, taxanes, VP16
• Métabolisme: Le foie est le lieu principal du
métabolisme des médicaments. La fonction
hépatique est modifiée des plusieurs façons par
le vieillissement:
• Décroissance du flux sanguin
• Décroissance de la production d’albumine
équilibre
Les sujets âgés sont souvent polymédiqués avec
d’autres médicaments interagissant avec le
cytochrome P450.
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Cytochrome P450
Médicaments métabolisés par les 4 principaux
isoenzymes du P450
• Chimiothérapies interagissant avec le
cytochrome P450:
• cyclophosphamide
• paclitaxel
• étoposide
• vincristine
• tamoxifène
Pharmacocinétique (V)
Ajustement des doses d ’anticancéreux en fonction de
l ’excrétion rénale (en % de la dose habituelle)
• Excrétion:
• diminution de la filtration glomérulaire
Clairance de la créatinine (ml/min)
< 60
< 45
< 30
• nécessité d’adaptation des doses de certains produits
Bléomycine
0.70
0.60
NP
Carboplatine
Formule
de
Calvert
Cisplatine
0.75
0.50
NP
Dacarbazine
0.80
0.75
0.70
Fludarabine
0.80
0.75
0.65
Ifosfamide
0.80
0.75
0.70
Melphalan
0.65
0.50
NP
Methotrexate
0.85
0.75
0.70
Kintzel PE et al. 1995
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En pratique
EN PRATIQUE JE FAIS
COMMENT ?
• Quelle voie d ’administration ?
• Quels protocoles ?
• Quelle dose ?
• Soins de support
• Quelle surveillance ?
Critères d'agrément pour la chimiothérapie
(Décret n°2007-388 du 21 mars 2007 - art. 1 Code de la santé publique)
• Rappel de l'Institut National du Cancer (INCa): conditions pour l'obtention de
cet agrément :
• Présence d'au moins un médecin qualifié ou compétent (selon les critères définis plus hauts),
• Participation aux réunions de concertation pluridisciplinaire,
• Informations claires dans le dossier du patient, notamment pour le niveau de sécurité requis,
• Programme personnalisé de soins remis au patient,
• Accès à la pose de site veineux implantable,
• Formation adéquate des personnels soignants,
• Démarche qualité comprenant des réunions pluriprofessionnelles de morbi-mortalité
d'événements sentinelles,
• Evaluation des pratiques professionnelles,
• Restrictions pour la pratique de certains types de chimiothérapie : sarcomes des os et des
parties molles, tumeurs germinales,
• Unité centralisée de chimiothérapie et rôle renforcé du pharmacien hospitalier, notamment
par la rédaction des protocoles de l'établissement, particulièrement bien documentés,
• Possibilité de réaliser des chimiothérapie en urgence,
• Si possible la prescription informatisée (ou sur feuilles standardisées).
Réunions de Concertation Pluridisciplinaires
Exemple RCP
• La RCP est un lieu d'échanges entre spécialistes de
plusieurs disciplines sur les stratégies diagnostiques et
thérapeutiques en cancérologie.
• La RCP est organisée par un établissement, un groupe
d'établissements ou un réseau de cancérologie, dans le
cadre des centres de coordination en cancérologie (3C).
La RCP constitue un élément essentiel de l'organisation
des soins en cancérologie.
• L'évaluation régulière des RCP doit rendre compte d'une
amélioration continue de la qualité des soins et du service
médical rendu au patient.
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Exemple RCP
PRINCIPAUX ATCD
Kc sein D 2000 (adénoK lobulaire invasif RH+ N-) : chir + Radiott + hormonott ( ?)
Kc sein G 2002 (carcinome intracanalaire) : chir
ATCD FAMILIAUX
ETAT GENERAL (OMS) OMS 1-2
HISTOIRE DE LA MALADIE
Chirurgie pour cancer du colon transverse en oct 2011 : colectomie transverse élargie avec résection intestin grêle +
pancréatectomie atypique (tête), omentectomie anastomose colo-colique et grêlo-grêlique.
Suites opératoires compliquées : abcès sous phrénique avec choc septique, passage en AC/FA et décompensation
cardiaque.
Vue 4 mois après la chirurgie : asthénie, troubles du transit, anorexie, qq vomissements, douleurs abdominales
EXAMENS COMPLEMENTAIRES / BILAN D’EXTENSION
TDM TAP : Très volumineuses adénopathies médiastinales, cervicales gauches et rétro péritonéales.
Lésion suspecte du segment 6 du foie de 12 mm de diamètre.
Thrombose de la branche portale du segment VII .
Pas de lésion parenchymateuse pulmonaire ou osseuse mise en évidence.
DIAGNOSTIC TNM / STADE
Métastatique
TRAITEMENT
HISTOLOGIE / PTMN
Tumeur peu différenciée à type d’adénocarcinome CK20+ ; tumeur non mutée pour le gène KRAS
QUESTION POSEE : Chimiothérapie palliative
REPONSE RCP
Chimio palliative de type FOLFOX
Le patient sera informé de la décision par le Dr X
Voies d’administration
Voies d’administration (II)
Intraveineuse pour la plupart des
produits
• Chambre implantable :
• Par une chambre implantable
A PAC
B cathéter
C veine sous clavière
D veine cave
E veine pulmonaire
F aorte
G cœur
• Nécessite une anesthésie locale pour la pose
• Le plus souvent au niveau du thorax
• La chimiothérapie est souvent toxique pour les petites
veines
• Maniement plus facile
• Risque d’infection
• Risque de thrombose
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Voies d’administration (III)
Voies d’administration (IV)
Par voie orale:
POUR
CONTRE
• Certains produits comme:
• Au domicile
• L’absorption ? cf
• Pas de voie veineuse:
• pas de risque infectieux
• moins cher
• Compliance ? Surtout chez
• Capecitabine (Xeloda®) : forme orale du 5FU
• Thalidomide®
• Navelbine®
• Hydréa®
• Meilleure qualité de vie
le sujet âgé avec des
troubles des fonctions
supérieures. La mauvaise
compliance augmente les
rechutes et semble
diminuer la survie
• Polymédication avec
interactions lors de la
prise.
• Interactions des repas
Quels protocoles?
• Peu d’études spécifiques chez le sujet âgé
Les effets secondaires restent les
mêmes !!!!
• Évaluer l’espérance de vie du patient : évaluation
gériatrique standardisée:
• autonomie (ADL et IADL)
• comorbidités
• dépression
• démence
BENEFICE/ RISQUE
• troubles de la marche
• social
• polymédication
Quels sont les facteurs limitants ?
-
La fonction rénale : souvent clearance abaissée
dose adaptée
L’hypo-albuminémie: problème de diminution de la
fixation protidique
majoration des toxicités
Diminution des réserves médullaires: difficiles à
apprécier
Polymédications
risques d’interactions
médicamenteuses plus fréquents
Adaptation cardiaque à l’effort abaissée
attention
aux anthracyclines
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Quelles doses ?
Autres facteurs limitants
- Problème d’isolement, difficultés pour gérer
les doses ne doivent pas être réduites d’emblée
chez la personne âgée
diminution de l’efficacité si doses trop réduites
marge thérapeutique étroite
les intercures
- Troubles cognitifs et chimiothérapies ??
- « crainte de la chimiothérapie », rôle de la
famille
- Méconnaissance de la part des soignants de
la possibilité de traiter les cancers des sujets
âgés
- Accès aux soins plus limités
Et pourtant….
Les patients âgés veulent-ils vraiment d'une chimiothérapie ?
Martine Extermann et al. JCO 2003
Les patients français âgés de plus de 70 ans non atteints de cancer sont
moins nombreux à accepter l'idée d'une chimiothérapie lourde que leurs
homologues américains :
34 vs 73.8%.
Par contre les chiffres sont comparables chez les patients atteints de
cancer (>70% dans les deux pays).
Cancer colo-rectal
• Protocole LV5FU2
• FOLFOX
• Durée du cycle: 1 mois
• Médicaments utilisés:
• Médicaments
• FOLINATE Ca
• ELOXATINE
• 5 FU
• 5 FU
Voie Dose/m² Volume Solvant Durée Rythme
IV
400
250
NaCl
2 H J1, J15
IV
100
250
G 5% 2 H J1, J15
IV
400
50
NaCl
Bolus J1, J15
IV
2400
diffuseur Pur
46 H J1, J15
Principaux protocoles utilisés dans le
service
• Cancer colo-rectal
• Cancer du poumon
• Cancer de la vessie
• Cancer de la prostate hormonorésistant
• Cancer du pancréas
• Cancer de l’ovaire
• LNH
Effets secondaires
ELOXATINE (Oxaliplatine): Neutropénie - Anémie Paresthésies et neuropathies périphériques (toxicité
cumulative, régressive après arrêt du traitement) - Rénale
(modérée) - Digestive - Asthénie - Posibilité de syndrôme
neurologique aigue lors de l'administration avec dyspnée
et sensation de paralysie de la face et des extrémité (très
désagréable et stressant, régressif)
5FU: stomatites, mucites, diarrhées - cutané (allergies
éruptions) - cardiologique (angor, infarctus: exceptionnel prudence chez le coronarien) - cytopénies
• Administrer Folinate de Ca avant le 5 FU (augmente l’effet du médicament)
16
11/03/2013
Carcinomes Ovariens - Cancers Bronchiques N.P.C.
Carboplatine/Taxol
Effets secondaires
Durée du cycle: 21 jours – J1 = J21
• Médicaments Voie Dose/m²
• Paraplatine
• Taxol
IV
IV
AUC 4 ou 5
175
Volume Solvant
500 cc
500 cc
Durée
G 5%
2H
NaCl0,9% 3 H
Carboplatine: Toxicité rénale, hémato (neutropénies++),
digestive et neurologique (périphérique) - Solvant: pas de
NaCl si durée > 1 Heure. Posologie: calculée selon la
formule de CALVERT qui donne l'aire sous la courbe à
partir de la clairance à la créatinine
Rythme
J1
J1
Taxol: Risque d'allergie et d'anaphylaxie (prévention du
risque indispensable: Prednisone 120 mg per os H - 12 et
H - 6 de la perfusion de TAXOL + Polaramine: 1 ampoule
IV et éventuellement SOLUMEDROL 40 mg IV avant la
perfusion) - Alopéciant, neuropathies périphériques ++,
myalgies, cytopéniant, digestif (émétisant)
Kc prostate métastatique
Taxotère
Cancer de vessie – Cancer BPNPC
Carboplatine/Gemzar
Durée du cycle: 21 jours J1 = J21
• Médicaments
•TAXOTERE
Voie
IV
Dose/m²
75 mg
Volume
250 ml
Durée du cycle: 21 jours J1 = J21
Solvant Durée Rythme
NaCl 0,9%
30'
J1
•TAXOTERE: prudence en cas d'insuffisance hépatique. Rétention
hydrosodée et allergies (flush, choc, éruptions). Prévention obligatoire
avant pendant et après administration: 16 mg de dexaméthasone 3
jours (J-1, J1 et J2). Neuropathies périphériques (1°signe: faiblesse).
Myélosuppression, troubles digestifs, dyspnée, larmoiement
(obstruction canal lacrymal), troubles du rythme cardiaque, accidents
vasculaires.
Effets secondaires
Carboplatine: Toxicité rénale, hémato (neutropénies++),
digestive et neurologique (périphérique) - Solvant: pas de
NaCl si durée > 1 Heure. Posologie: calculée selon la
formule de CALVERT qui donne l'aire sous la courbe à
partir de la clairance à la créatinine.
Gemzar: Oedèmes (périphériques assez rares),
thrombopénie, flush, allergie, rares microangiopathies
thrombotiques, hématuries microscopiques. Attendre 1
mois pour radiothérapie après GEMZAR; plus toxique si
durée de perfusion > 30 mn
• Médicaments
Dose/m²
Volume
Solvant
Durée
CARBOPLATINE IV
Voie
AUC 4
500
NaCl
2H
J1
GEMZAR
1250
500
NaCl
1/2 H
J1-J8
IV
Rythme
•
Cancer du pancréas
Gemzar
Durée du cycle: 1 fois/ semaine, 7 semaines consécutives
suivies d'1 semaine de repos ==> 1°cycle - Puis 3
semaines consécutives + 1 de repos
Médicaments
GEMZAR
Voie
IV
Dose/m²
1000 mg
Volume Solvant
250 cc NaCl
Durée
30‘
Rythme
GEMZAR: Oedèmes (périphériques assez rares) - Thrombopénie Flush, allergie - rares Microangiopathies thrombotiques / anémies
hémolytiques (--> arrêt du traitement) -Hématuries microscopiques Dyspnée (y compris SDRA) - Prudence chez l'insuffisant rénal
(clearance < 30 ml) et hépatique - Syndrome grippal rarement sévère
(fièvre asthénie, toux, rhinite)
•
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11/03/2013
Lymphome malin non Hodgkinien
R-CHOP (R-mini CHOP)
Effets secondaires
Durée du cycle: 21 jours J1 = J21
•Médicaments
Voie
ADRIBLASTINE IV
ENDOXAN
IV
ONCOVIN
IV
PREDNISONE
MABTHERA
po
IV
Dose/m²
Solvant
Durée
50 mg (25)
100cc
NaCl
15‘
J1
750 mg
250 cc
NaCl
30'
J1
1,4mg (DT<2) 100 cc
NaCl
5'
4O mg
375 mg
Volume
500 cc
NaCl 120-240
Rythme
J1
J1 à J5
J1
*MABTHERA est administré à doses progressives: 50 mg/h pendant 30', puis
augmenter de 50 mg/heure jusqu'à un maximum de 400 mg/heure
MABTHERA (Rituximab: anticorps monoclonal anti-CD20): risque de
réaction allergique++, voire anaphylactique (choc par relargage des
cytokines --> nécessité de prémédication: Perfalgan, Polaramine,
Solumédrol) - dyspnée, oedèmes pulmonaires, troubles du rythme
cardiaque, neutropénie, immunosuppression
ONCOVIN: Toxicités hémato+, digestif, neuropathies, allergies
(Rincage tubulure après Oncovin)
ENDOXAN: toxicité digestive, hématologique (neutropénies),
cystites, alopécie
ADRIBLASTINE: toxicités - cardio (FEV avant traitement +
surveillance régulière, dose cumulée <600 mg, Cardioxane au
moindre doute) - hémato (pancytopénies) - digestive - élimination
hépatique - alopécies ++(casque réfrigérant si supporté...)
• Régime sans sel et sans sucre
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