Le point sur… Statines et Coenzyme Q 10 Les mitochondries sont au centre du métabolisme énergétique via le cycle de Krebs qui permet de transformer les nutriments en adénosine triphosphate (ATP). Le but étant la production de liaisons riches en énergie, utilisables dans les besoins usuels de l’organisme et lors des sollicitations plus intenses comme les efforts musculaires Mots clés : liés à la pratique du sport. Ce sont les médecins du sport qui ont été les premiers Coenzyme Q10, Statines, à se soucier de cette organelle intracellulaire, véritable centrale de production ATP, Mitochondries, Cycle de Krebs, énergétique. Les mécanismes de fonctionnement des mitochondries sont mieux Crampes, Métabolisme énérgétique connus. Le Coenzyme Q10 qui intervient au niveau du cycle énergétique de Krebs mérite une attention particulière du fait de son implication dans les mécanismes d’apparition des crampes musculaires sous traitement hypocholestérolémiant par statines. Paule Nathan, nutritionniste-endocrinologue, Paris. Rappel d’énergétique musculaire (1) La contraction musculaire dépend de la possibilité de la transformation de l’adénosine triphosphate (ATP) en adénosine diphosphate (ADP) qui libère de l’énergie par libération de liaisons à haute énergie. Lors d’un effort bref, l’organisme va puiser son énergie dans les molécules d’ATP présentes au niveau musculaire. Mais, la concentration du muscle en ATP étant faible, il est nécessaire et indispensable que l’ATP soit resynthétisée afin de rendre possible la prochaine contraction grâce à la phosphocréatine. C’est ce qui se passe dans les premières secondes de l’exercice physique. On dit que le début d’un effort se passe en anaérobie, car ces deux mécanismes peuvent fonctionner en l’absence d’oxygène. Le rendement est faible, l’énergie produite est peu importante et il se forme un déchet l’acide lactique. Comme les réserves musculaires sont faibles, si l’effort se poursuit, le muscle devra trouver d’autres sources d’ATP et de phosphagène. C’est le rôle des différents nutriments utilisés par le muscle de reconstituer ces stocks de liaisons énergétiquement riches : notamment le rôle des glucides, lipides mais aussi des protéines. On dit que l’effort s’effectue en aérobie par l’intermédiaire du cycle oxydatif de Krebs. C’est une voie à haut rendement. (2) (Fig. 1 et 2) On le trouve dans certains aliments : les abats (cœur, foie, rognon), la viande de bœuf, le soja, la sardine, le maquereau, les céréales complètes et les légumineuses, les fruits oléagineux (noix, noisettes, cacahuètes), les épinards, les huiles végétales, les algues. Le coenzyme Q10 Le Coenzyme Q10 (CoQ10), encore appelé vitamine Q, est un transporteur d’hydrogène qui présente la particularité d’être liposoluble. On l’appelle aussi ubiquinone du fait de son “ubiquité”, c’est-à-dire son omniprésence dans presque toutes les cellules de l’organisme. On le rencontre dans les membranes biologiques lipidiques comme la membrane interne de la mitochondrie. 80 % du CoQ10 présent dans l’organisme est apporté par l’alimentation, 20 % est lié à la synthèse endogène (3). La voie biochimique de synthèse est commune avec celle du cholestérol, dont l’une des enzymes clefs est le HMG-CoA. Figure 1 - 3 voies d’utilisation des macronutriments pour Nutritions & Endocrinologie • Décembre 2009 • Hors série Cardiologie la production d’énergie. (d’après [2]) 233 Le point sur… Un rôle clé dans le métabolisme énergétique (4) Ce transporteur d’électron est un cofacteur mitochondrial majeur. Il agit au niveau de la chaîne respiratoire mitochondriale appelée cycle de Krebs, centre de conversion des aliments en énergie. Il sert de coenzyme à au moins 3 enzymes mitochondriales essentielles pour la production d’ATP. Ainsi, tous les processus physiologiques qui exigent une dépense énergétique ont besoin de CoQ10. Il est donc présent dans tout l’organisme : foie, le rein, le cœur, les tissus des organes du système immunitaire... Le CoQ10 permet la production d’énergie nécessaire pour que les cellules expriment leur spécificité comme par exemple : la contraction musculaire pour le muscle squelettique, la production des neuromédiateurs et le circuit de l’information pour les cellules neuronales, les fonctions d’épuration pour celles du rein. Si ce métabolisme énergétique est déficient du fait d’une carence en Coenzyme Q10, ce sont les capacités essentielles de l’équilibre de l’organisme qui peuvent être compromises avec l’apparition de troubles de la production d’énergie et de lésions cellulaires. Le risque étant, selon le type d’organe impliqué, le développement d’une sarcopénie, d’un syndrome de fatigue chronique ou de crampes. Par ses propriétés antioxydantes, au même titre que les vitamines A et C, le CoQ10 corrige les réactions chimiques d’oxydation résultantes des fonctions de l’organisme et à l’origine de la formation délétère de radicaux libres. Par cette fonction anti-oxydante, il protège les protéines de la membrane mitochondriale et de l’ADN cellulaire (3). Il aurait un rôle dans la protection de la vitamine E contre les radicaux libres et dans sa régénération. Un équilibre essentiel Le déficit en Coenzyme Q10 peut être lié à une prise alimentaire insuffisante, une diminution de sa biosynthèse comme semble-t-il en cas de décompensation cardiaque, du fait d’effets secondaires de traitements qui par exemple agissent au niveau de la HMG-CoA, ou lors de besoins accrus comme les situations d’hypermétabolisme. Comme la concentration tissulaire du CoQ10 diminue avec l’âge, on peut se poser la question de l’imputabilité de cette baisse sur le développement des troubles cardiovasculaires lors de l’avance en âge. Mais la déplétion est-elle cause ou conséquence ? Des travaux récents montrent qu’une alimentation plus riche en CoQ10 ou un apport exogène (5) peuvent entraîner un bénéfice sur les fonctions cardiovasculaires et musculaire, la fatigue. Mais attention tout ceci ne doit être envisagé que sous contrôle médical. Effets des statines sur le CoQ10 Figure 2 - Différentes sources d’énergie pour la contraction musculaire. (d’après [2]) 234 Comme le rappelle Nawarskas (6) du département de pharmacie de l’université du Nouveau-Mexique, les statines inhibent de manière compétitive la conversion de l’HMG-CoA en mévalonate, un précurseur du cholestérol et du CoQ10. Plusieurs études ont montré que quelle que soit la statine, on note lors de son emploi une baisse du taux plasmatique du CoQ10 que ce soit chez le sujet normal ou le sujet hypercholestérolémique. En revanche, des doutes subsistent quant à l’effet des statines sur les concentrations tissulaires en CoQ10. Il faudrait savoir si cette carence pourrait être responsable d’une altération du fonctionnement de la chaîne respiratoire mitochondriale avec comme conséquence une fragilisation des tissus. Mais il est indéniable que le traitement par statines est bénéfique sur la morbimortalité des patients hypercoléstérolémiques présentant une pathologie cardiovasculaire. En 1997, Mortensen et son équipe de l’université de Copenhague, (7) ont étudié 45 patients hypercholestérolémiques qui ont été randomisés dans un essai en Nutritions & Endocrinologie • Décembre 2009 • Hors série Cardiologie Le point sur… double aveugle afin d’être traités avec des doses croissantes soit par de la lovastatine (20-80 mg/jour) ou par de la pravastatine (10-40 mg /jour) sur une période de 18 semaines. Ils ont mesuré les taux sériques de la CoQ10 parallèlement au niveau de cholestérol à l’inclusion sous placebo et pendant le traitement actif. Ils ont montré une baisse significative du taux sérique du CoQ10 avec un effet dans le groupe pravastatine et une baisse plus importante dans le groupe lovastatine. En 2004, les chercheurs de l’équipe du département de neurologie de l’université de Columbia à New York (8) ont étudié le taux de CoQ10 avant et après traitement par l’atorvastatine, 80 mg /jour à 14 et 30 jours. Ils concluent que l’exposition, même brève, à l’atorvastatine entraîne une diminution marquée de la concentration sanguine de Q 10. Pour eux, l’inhibition de la synthèse du CoQ10 pourrait expliquer les effets les plus fréquemment rapportés lors du traitement par les statines, et expliquer l’intolérance et les myalgies. Une étude de Ghirlanda et al (9) Argent MA, Langsjoen PH, Szabo S, et al. Effet de l’atorvastatine sur la fonction ventriculaire gauche diastolique et la capacité de la coenzyme Q10 pour inverser cette dysfonction. Am J Cardiol. 2004 Nov 15; 94 (10) :1306-10. en double aveugle, contrôlée contre placebo, a mis en évidence une diminution des taux plasmatiques de CoQ10 chez des volontaires sains, traités durant 1 mois, par simvastatine ou pravastatine (20mg/j). Ils ont aussi noté une baisse chez des patients hypercholestérolémique après un traitement de 3 mois. Répercussions de l’abaissement du CoQ10 suite au traitement par statines Du fait de son rôle dans la production énergétique au sein des mitochondries, la diminution des taux de Coenzyme Q10 peut avoir un effet délétère dans la production énergétique. De Pinieux et al (10) ont étudié 60 patients porteurs d’une hypercholestérolémie. Par comparaison, les patients sous statines présentaient des concentrations sériques en CoQ10 significativement plus faibles, ainsi qu’une perturbation du test de dysfonctionnement mitochondrial évalué sur le rapport lactate sur pyruvate. Ces résultats sembleraient indiquer que les statines favorisent le dysfonctionnement mitochondrial. C’est ce dernier mécanisme qui pourrait être à l’origine des effets secondaires des statines, à savoir les myalgies et les myopathies. Conclusion Le traitement par statines est indispensable voire obligatoire pour les sujets à haut risque cardiovasculaire soit pour une prévention primaire du fait d’une hypercholestérolémie par exemple ou une prévention secondaire après un accident cardiovasculaire. Lorsque le patient se plaint de crampes, et si les enzymes témoins d’une possible rhabdomyolyse ne sont pas perturbés, le traitement par statines est changé pour une autre molécule. Si les crampes (sans augmentation des CPK) se renouvellent lors de la prise de chaque statine, il faut se poser la question de la baisse du Q10 dans l’imputabilité de survenue des crampes. Certains patients se plaignent de ces manifestations quel que soit le type de statine et dans ce cas le traitement par statine risque d’avoir une mauvaise observance ou être remplacé par un fibrate même si l’on sait que les résultats sont moins bons à terme chez ces patients. Ainsi, après avoir recherché les possibles causes de crampes comme les carences en eau, en magnésium, calcium, vitamine D et vérifié l’intégrité de la fonction thyroïdienne pourquoi ne pas essayer une substitution par la CoQ10 pour améliorer le confort de ces patients. Certains laboratoires la dose mais il n’y a pas de remboursement par la sécurité sociale. Des études plus approfondies seraient nécessaires. On peut aussi proposer à ces patients de consommer des aliments qui en comportent comme les fruits oléagineux (noix, noisettes, cacahuètes) ou les légumineuses (haricot, fève, lentille, pois chiche, soja...) de toute façon bénéfiques sur ce terrain. Bibliographie 1. Creff A.F, Berard L. Manuel pratique de l’alimentation du sportif. Masson. 1980. 2. Mac Ardle W, Katch F, Katch V. Exercice physiology. Energy, nutrition and human performance. Lippincott Williams and Wilkins. 2007. 3. Malchair P, Van Overmeire L, Boland A, Salmon E, Pierard, Seutin V. Le coenzyme Q10 : biochimie, physiopathologie de sa carence et intérêt potentiel d’une augmentation de ses apports. Rev Med Liege 2005 ; 60 :1 : 45-51. 4. Basdevant A, Laville M, Lerebours M. Traité de nutrition clinique de l’adulte. Médecine-Sciences Flammarion, Paris 2001. pp 495. 5. Mortensen SA. Overview on coenzyme Q10 as adjunctive therapy in chronic heart failure. Rationale, design and end-points of “Q-symbio”—a multinational trial. The Heart Centre, Medical Department B, Copenhagen University Hospital, Denmark. Biofactors. 2003;18 (1-4):79-89. 6. Nawarskas JJ. HMG-CoA reductase inhibitors and coenzyme Q10. HMG-CoA reductase inhibitors and coenzyme Q10. Cardiol Rev. 2005 Mar-Apr;13(2):76-9. 7. Mortensen SA, Leth A, Agner E, Rohde M. Dose-related decrease of serum coenzyme Q10 during treatment with HMG-CoA reductase inhibitors. Mol Aspects Med. 1997;18 Suppl:S137-44. 8. Argent MA, Langsjoen PH, Szabo S, et al. Effet de l’atorvastatine sur la fonction ventriculaire gauche diastolique et la capacité de la coenzyme Q10 pour inverser cette dysfonction. Am J Cardiol. 2004 Nov 15; 94 (10) :1306-10. 9. Ghirlanda G, Oradei A, Manto A, et al. Institute of Internal Medicine, Catholic University Medical School, Rome, Italy. Evidence of plasma CoQ10-lowering effect by HMG-CoA reductase inhibitors: a double-blind, placebo-controlled study. J Clin Pharmacol. 1993 Mar; 33(3):226-9. 10. De Pinieux G, Chariot P, Ammi-Saïd M, et al. Groupe de Recherche en Pathologie Neuromusculaire (ER 269), Faculté de Médecine de Créteil, Hôpital Henri Mondor, France. Lipid-lowering drugs and mitochondrial function: effects of HMG-CoA reductase inhibitors on serum ubiquinone and blood lactate/pyruvate ratio. Br J Clin Pharmacol. 1996 ;42 (3):3337. Nutritions & Endocrinologie • Décembre 2009 • Hors série Cardiologie 235