CRP2 : Synthèse Axes scientifiques

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C
CC
C entre de R
RR
R echerche P
PP
P harmaceutique de P
PP
P aris - CRP2
CRP2CRP2
CRP2
L’activité du CRP2 peut être regroupée selon 6 Axes thématiques.
A : Du principe actif au médicament : synthèse, caractérisation structurale
et physico-chimique des médicaments et de leurs cibles biologiques
B : Biomarqueurs de pathologies et de réponse aux xénobiotiques
C : Pharmacologie et pathologies cérébrales et vasculaires
D : Biomédicaments
E : Biologie et santé de la mère et de l’enfant
F: Sécurité sanitaire et santé publique
Le CRP2 fédère 12 Unités ou équipes de recherche labélisées par l’AERES (HCERES), ainsi
qu’une Unité Mixte de service regroupant plusieurs plateformes et plateaux techniques.
Label et n°
Directeur Intitulé de l’unité Axes
UMR 8015 - CNRS
Nicolas Leulliot Laboratoire de cristallographie et RMN biologiques
A,D
UMR 8258 CNRS
UMR-S 1022 Inserm
Daniel Scherman
Technologies chimiques et biologiques pour la s
anté
(UTCBS)
A,B,C,D,E
UMR 8638 - CNRS
Olivier Laprévote
Chimie organique médicinale et extractive &
toxicologie expérimentale
A,B,D,E F
UMR-S 1144 – Inserm
Jean-Louis Laplanche Variabilité de la réponse aux psychotropes
B,F
UMR-S 1140 - Inserm
Pascale Gaussem Innovations thérapeutiques en hémostase
C,D
UMR-S 1139 - Inserm
Thierry Fournier
Physiopathologie & pharmacotoxicologie placentaire
humaine
B,E
UMR 216 - IRD
Philippe Deloron Mère et enfant face aux infections tropicales
E,F
EA 4065
Marie-Jo Butel Ecosystème intestinal, probiotiques, antibiotiques
B,F,E
EA 4475
Catherine Marchand-Leroux Pharmacologie de la circulation cérébrale
B,C
EA 4466
Jean-Pascal De-Bandt
Prévention et traitement de la perte protéique
musculaire en situation de résistance à l'anabolisme
B,F
EA 4064
Isabelle Momas
Epidémiologie environnementale : impact sanitaire
des pollutions
F,E
EA 7331
Michel Vidaud
Génétique, physiopathologie et approches
thérapeutiques des maladies héréditaires du
système nerveux
A,B,E
UMS 3612 CNRS - UMS Inserm
Daniel Scherman
Plates-formes mutualisées du centre de recherche
pharmaceutique de Paris (PM-CRP2)
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Axe A : Du principe actif au médicament: synthèse, caractérisation structurale
et physico-chimique des médicaments et de leurs cibles biologiques
Le CRP2 regroupe toutes les expertises nécessaires à l’ensemble des étapes de la
conception d’un médicament : la découverte d'un principe actif, la compréhension de son
fonctionnement au niveau moléculaire et cellulaire, et l'optimisation de son action et de sa
formulation.
Le département est impliqué dans la recherche sur les composés à activités antitumorales,
anti-infectieuses et antiparasitaires. Ces composés sont issus à la fois de l’exploration de la
biodiversité pour la recherche de nouvelles "têtes de série" bioactives, ainsi que de
l’optimisation de composés, afin qu'ils deviennent plus actifs. L’expertise du CRP2
comprend l'isolement, l’hémi-synthèse à partir de synthons naturels abondants, et la
synthèse totale de substances naturelles ou d’analogues. Cette expertise recouvre aussi la
synthèse peptidique, la synthèse hétérocyclique, le criblage aléatoire. Ces activités
peuvent être aidées par la structure (criblage in silico), la conception rationnelle, la
conception bio-guidée, et par des tests biologiques (cytotoxicité, prolifération, études des
voies de transduction).
Tous les outils de la biologie structurale (diffraction des rayons X sur poudre et sur
monocristaux, diffusion des rayons X en solution (SAXS), résonance magnétique nucléaire
(RMN)) et de la biophysique (spectroscopies de fluorescence, dichroïsme circulaire (DC),
analyse enthalpique différentielle (DSC), analyse thermogravimétrique (ATG)) sont
utilisées pour élucider le fonctionnement d'un médicament : sa structure, son interaction
avec ses cibles biologiques (protéines, protéines membranaires, ARN ou ADN) ainsi que sa
formulation (formes élaborées issues des nanotechnologies, polymorphisme, fusion,
transition, teneur en eau).
Axe B : Biomarqueurs de pathologies et de réponse aux xénobiotiques
Les réactions physiologiques qui surviennent lors de pathologies ou en réponse à une
exposition à des xénobiotiques peuvent être reliées à des altérations qualitatives ou
quantitatives des biomolécules. Ces biomarqueurs peuvent aussi bien être la cause des
pathologies, comme dans le cas des maladies génétiques, qu’en être la conséquence
comme dans celui des maladies toxiques. L’identification de ces marqueurs par les
chercheurs du CRP2 tout au long de la cascade « omique » (du génome au métabolome)
est un axe fort tant pour décrypter les mécanismes pathologiques, que pour en faciliter le
diagnostic et le pronostic, et améliorer la prise en charge et le traitement des patients.
Enfin, le couplage chimique d’agents d’imagerie moléculaires ou nanoparticulaires à des
ligands de ciblage permet de suivre ou de révéler en temps réel la distribution des
biomarqueurs par imagerie optique ou IRM.
La toxicologie environnementale s’intéresse désormais davantage aux marqueurs d’effets
des toxiques sur l’organisme qu’aux toxiques eux-mêmes. Les projets développés dans ce
domaine sont ainsi focalisés sur les perturbations structurales et fonctionnelles des
membranes et les biomarqueurs lipidiques associés, les marqueurs épigénétiques et les
voies de métabolisation des xénobiotiques.
Un des projets vise la caractérisation des mécanismes fondamentaux mis en jeu à la
barrière hémato encéphalique dans le passage des psychotropes, ainsi que l’identification
de marqueurs prédictifs de la réponse thérapeutique ou toxique des patients traités pour
un trouble de l’humeur ou une conduite addictive afin d'en améliorer la prise en charge
thérapeutique.

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D’autres projets s’appuient sur de larges cohortes de patients atteints de maladies
génétiques du développement pour identifier, notamment par des approches de
génomique, les gènes impliqués dans l’apparition et la variabilité de l’expression clinique
de la maladie (gènes modificateurs). Ces gènes représentent non seulement des
biomarqueurs de l’apparition et de l’évolution de la maladie, mais aussi, s’agissant surtout
des gènes de modification, des cibles pour le développement de nouvelles approches
thérapeutiques.
Enfin, l’étude de biomarqueurs du métabolisme protéique représente un domaine
particulier d’étude concernant la préservation du métabolisme protéique en situation
physiologique ou clinique. Cette homéostasie conditionne le pronostic thérapeutique
indépendamment de la pathologie causale.
Axe C : Pharmacologie et pathologies vasculaires et cérébrales
Dans les domaines de la physiopathologie des plaquettes et de l’hémostase, le CRP2
rassemble des chercheurs et cliniciens autour du diagnostic des pathologies génétiques
rares de l’hémostase et du développement préclinique et clinique des médicaments
antithrombotiques.
Les projets innovants développés concernent en particulier l’étude des causes génétiques
et non génétiques de la variabilité interindividuelle de la réponse aux molécules
antiplaquettaires et anticoagulantes, en ciblant les populations fragiles que sont les sujets
très âgés et les enfants. Un autre projet majeur est la réversion des nouvelles molécules
antithrombotiques en cas de situations particulières (urgence chirurgicale, syndrome
hémorragique, surdosage etc).
Dans les domaines du traumatisme crânien et des accidents vasculaires cérébraux (AVC), la
recherche concerne les stratégies thérapeutiques ciblant les lésions de la substance
blanche et des vaisseaux, avec un intérêt particulier pour la poly(ADP-ribose)-polymérase
(PARP), enzyme clé de l’inflammation. L’optimisation (sécurité et efficacité) de la
thrombolyse post-AVC ainsi que les approches visant à s’opposer à la démyélinisation
représentent des composantes fortes de cet axe. Le CRP2 possède, entre autre, une
expertise dans les domaines de la neuro-inflammation, des modèles animaux de lésions
cérébrales, et de l’évaluation de leurs conséquences motrices, mnésiques et psychiques
grâce à une batterie importante de tests comportementaux. Une approche par imagerie
cérébrale des lésions cérébrovasculaires est actuellement poursuivie.
Axe D : Biomédicaments
Le CRP2 développe des biomédicaments à base de gènes, d’oligonucléotides synthétiques,
de protéines, ou encore de cellules pour l’imagerie et pour les thérapies innovantes
protéiques, géniques, et régénératrices.
Dans le domaine de l’imagerie, des vecteurs protéiques ciblés par modification chimique
représentent des agents prometteurs pour l’imagerie des tumeurs ou pour l’imagerie
fonctionnelle hépatique.
L’administration d’acides nucléiques via des méthodes chimiques (vecteurs lipidiques) et
physiques (électrotransfert, sonoporation) ou via la combinaison des deux (microbulles et
sonoporation par exemple) représente une compétence forte du
CRP2 . Grâce à la
conception d’un vecteur plasmidique biosécurisé, des gènes peuvent être exprimés chez un
patient ou au sein de cellules autologues transfectées ex vivo, puis réimplantées. Les

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domaines d’application les plus avancés portent sur la dégénérescence maculaire liée à
l’âge (DMLA). D’autres vecteurs non viraux sont développés en parallèle pour administrer
au patient des petits oligonucléotides capables d’éteindre l’expression d’un gène délétère
(interférence ARN). Les applications thérapeutiques concernent les maladies
inflammatoires, le cancer, les infections virales et la prévention de la fibrose hépatique
Dans le domaine du biomédicament appliqué à l’hémostase, le CRP2 étudie la physiologie
et la production des plaquettes sanguines, en collaborant avec une jeune pousse pour
l’analyse des fonctions de ces plaquettes et pour l’amélioration de leur rendement de
production. Le but est de produire des plaquettes humaines à usage thérapeutique.
Dans le domaine de la thérapie cellulaire, le CRP2 étudie les propriétés vasculogéniques
des progéniteurs endothéliaux et des cellules souches mésenchymateuses. L’objectif est de
comprendre le mécanisme d'action de ces cellules à potentiel vasculaire afin d'en moduler
les propriétés en ciblant le rôle des acteurs de l’hémostase et de l'inflammation. Ceci
permet d’envisager le développement d'une approche de thérapie cellulaire à visée
réparatrice pour les pathologies artérielles périphériques vasculaires, et pour les
pathologies pulmonaires associées à une dysfonction vasculaire, dont la fibrose
pulmonaire.
Axe E : Biologie et santé de la mère et de l’enfant
Environ 15% des naissances sont en France issues de grossesses à risque et sont
responsables de complications chez la mère et/ou l’enfant. Cet axe repose sur des
approches de microbiologie, d'immunologie, de biologie moléculaire, de biologie cellulaire,
de physiopathologie, de pharmacotoxicologie, d'épidémiologie et de santé publique. Il
utilise des modèles d’études in vitro et in vivo chez l’animal ainsi que des études en
populations : études cliniques, cohortes.
Ses thèmes de recherche vont du fondamental (physiologie placentaire, mémoire
immunitaire, interactions hôte-micro-organismes, développement vaccinal) à
l'épidémiologie et la santé publique.
Un des premiers projets collaboratifs repose sur les répercussions des pathologies associées
à la grossesse (pré-éclampsie en France, paludisme dans les pays en développement) sur
l'évolution de cette grossesse (prématurité, RCIU) et sur l'enfant qui en résultera
(morbidité et mortalité périnatale et infantile).
D’autres thèmes portent sur :
- la réduction de la mortalité périnatale par une meilleure prise en charge des femmes au
cours de leur grossesse par la compréhension des facteurs de risque (polluants
environnementaux, médicaments, agents infectieux…) influant sur le développement
normal du placenta, du fœtus, du nouveau-né et du jeune enfant et par l'amélioration de
la prévention du paludisme (essais cliniques thérapeutiques et vaccinaux)
- l’établissement du microbiote intestinal chez le nouveau-né et ses conséquences en
termes de santé
Des marqueurs biologiques sont recherchés : facteurs de virulence d’agents infectieux
parasitaire et bactériens, facteurs impliqués dans le contrôle génétique de la réponse aux
infections tropicale et autres. Des marqueurs biologiques sont également recherchés dans
le cadre de dysbioses du microbiote intestinal ou de dysfonction placentaire. Ces études
s'inscrivent dans un objectif interventionnel par la mise au point de stratégies
diagnostiques, préventives ou thérapeutiques.

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Axe F: Sécurité sanitaire et santé publique
Cet axe s’appuie sur les disciplines contributives à l’évaluation des risques sanitaires :
toxicologie, microbiologie, expologie (science de l’évaluation des expositions),
épidémiologie et bio-statistique/mathématique/informatique. Il couvre les approches
méthodologiques de développement, d’évaluation et de suivi du rapport bénéfice/risque
des produits de santé, ainsi que les aspects technico-réglementaires, médico-pharmaco-
économiques et de droit de la santé.
L’axe comporte des thèmes de recherche allant du fondamental (modélisation) à la
recherche translationnelle (données de sécurité chez l’homme, analyse de biomarqueurs)
dans le champ des produits de santé et de l’environnement, ainsi que dans le contexte des
pays du sud.
Il correspond au développement d’outils d’évaluation des expositions aux xénobiotiques et
de leur impact cellulaire et moléculaire (toxicologie in vivo et in vitro). L’activité s’attache
aussi au suivi épidémiologique de cohortes, notamment de nouveau-nés (épidémiologie
environnementale) et à la modélisation dans le domaine de la santé publique. Cette
modélisation concerne en particulier l’expologie, l’établissement des relations doses-
réponses et les stratégies de santé (bon usage des produits de santé, prise en charge, suivi
médico-économique, etc.). Ces travaux peuvent conduire à l’élaboration de plan de gestion
et de minimisation des risques en santé publique, par exemple dans le domaine du circuit
du médicament ou de l’environnement.
G: Plateforme et plateaux techniques
Parmi les spécificités et forces majeures du CRP2 , il faut souligner la disponibilité d’un
très important plateau technique mutualisé constitué de plateformes qui regroupent tous
les équipements de physique et d’analyse chimique et biologique nécessaires aux
recherches. En outre, le CRP2 dispose d’une animalerie centrale récente, moderne, et
équipée pour le maintien de lignées transgéniques et d’animaux traités par des vecteurs de
thérapie génique. Une telle concentration de plates-formes dédiées au médicament est
unique à Paris intra-muros, et représente l’une des plus importantes masse critique au
niveau national.
Le plateau technique du CRP2 situé sur le site de la Faculté de Pharmacie comprend, en
particulier des plateaux techniques d'imagerie moléculaire, cellulaire et in vivo, de chimie
et de biologie structurale (diffraction et diffusion, RMN, spectrométrie de masse,
calorimétrie, caractérisation des formes colloïdales et des nanoparticules), la
métabolomique, et le séquençage à haut débit.