Livret - bioMérieux
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PRÉFACE La communauté scientifique internationale a pris connaissance de la borréliose de Lyme après que des cas d’arthrite de Lyme, puis de maladie de Lyme, ont été signalés aux États-Unis dans les années 70. Cependant, les premières descriptions de manifestations cutanées dues à la maladie provenaient d’Europe et dataient du début du 20e siècle. Ce manuel aborde les principaux aspects épidémiologiques et biologiques de la maladie, ainsi que la prise en charge clinique de cette infection à spirochètes. Les deux dernières rubriques regroupent les questions fréquemment posées, ainsi que des études de cas. Nous espérons sincèrement que ce livret sera utile à toutes les personnes impliquées dans les soins aux patients atteints d’infections par Borrelia. Le Professeur Benoît Jaulhac, Les Docteurs Nathalie Boulanger, Sylvie De Martino, Aurélie Kern et Frédéric Schramm Centre National de Référence des Borrelia Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, France 3 La borréliose de Lyme TABLE DES MATIÈRES La borréliose de Lyme p. 4 Diagnostic clinique p. 10 Diagnostic de laboratoire p. 14 Prévention et traitement p. 23 Questions fréquemment posées p. 27 Cas cliniques p. 29 Bibliographie p. 31 Pour la liste des abréviations, se reporter à la page 36 . 1 LA BORRÉLIOSE DE LYME 1. HISTORIQUE Elle tire son nom de la ville de Lyme, située dans le Connecticut (É.-U.), où plusieurs cas isolés d’arthrite ont été identifiés au début des années 70. Les mères d’un groupe d’enfants vivant à proximité les uns des autres à Lyme, Old Lyme et East Haddam, ont éveillé l’attention des chercheurs, suite à de nombreux cas d’arthrite juvénile diagnostiqués chez leurs enfants. Les investigations montraient l’existence d’une arthrite parmi les enfants des Comtés de Old Lyme et de Lyme, avec une prévalence inhabituellement élevée de l’ordre de 1/10, alors qu’elle était de 1/1000 chez la population normale des autres régions des États-Unis. Une étude rétrospective, ayant débuté en 1975, menée par A. Steere, S. Malawista et col. de l’Université de Yale, a conduit en 1977 à la description de l’arthrite de Lyme, puis à la maladie de Lyme. Plusieurs manifestations non articulaires de la maladie, inconnues d’un grand nombre d’Américains, avaient été décrites auparavant en Europe au début du 20e siècle : l’acrodermatite chronique atrophiante (ACA) (Herxheimer et Hartmann, 1902), l’érythème chronique migrant (Lipschütz, 1913) et la méningoradiculite (Garin et Bujadoux, 1922). C’est en 1949 que S. Hellerström a rapporté les premiers cas d’érythème chronique migrant (ECM) associés à une méningite. Ils avaient été efficacement traités avec de la pénicilline. Entre 1982 et 1984, une nouvelle espèce de Borrelia, identifiée puis mise en culture par W. Burgdorfer, A. Barbour et col., s’est révélée être l’agent pathogène de la maladie, la transmission se fait par la piqûre d’une tique infectée. 2 La borréliose de Lyme 2. ÉPIDÉMIOLOGIE DE LA BORRÉLIOSE DE LYME Figure 1 : Répartition de la borréliose de Lyme : principales régions endémiques maladie à vecteur la plus répandue et progressant le plus . Larapidement dans le monde. concernant le nombre de cas annuels au niveau mondial : . Estimations entre 85 500 et 118 500 (données de 2009) : • Europe: 65,500 – 85,000 • Amérique du Nord : 16 500 à 30 000 • Asie : 3 500 • Afrique du Nord : 10 le nombre de cas de Borréliose de Lyme (BL) reporté est . Cependant, certainement sous-estimé étant donné que dans certains pays d’Europe ou d’Amérique du Nord, ce n’est pas une maladie à déclaration obligatoire. Une surestimation du nombre de cas est possible, car les critères définis par chaque pays diffèrent de façon significative. Amérique du Nord, les taux d’incidence les plus élevés ont été . En rapportés dans les États du Connecticut et de Rhode Island. du changement climatique : depuis les années 90, les tiques, . Impact vecteurs de la maladie, se sont propagées en Europe à des latitudes et à des altitudes plus hautes. Les changements climatiques à venir pourraient faciliter cette propagation, conduisant à une augmentation de l’occurrence de la maladie dans les zones endémiques. Dans d’autres zones, où les conditions climatiques deviendront trop chaudes et arides pour la survie de la tique, la BL pourrait tendre à disparaître. 3 3. AGENT CAUSAL : BORRELIA BURGDORFERI Près de 30 années se sont écoulées depuis la première description de la bactérie Borrelia burgdorferi en tant qu’agent causal de la maladie de Lyme. Les bactéries du genre Borrelia appartiennent à l’ordre des spirochaetales, qui inclut aussi les genres Leptospira et Treponema, également agents pathogènes pour l’homme. Ces bactéries de forme hélicoïdale sont extrêmement mobiles. Le groupe des Borrelia burgdorferi sensu lato comprend actuellement 18 espèces, mais la borréliose de Lyme est causée principalement par trois espèces pathogènes : . B. burgdorferi sensu stricto : présente aux États-Unis et en Europe . B. afzelii : présente en Asie et en Europe . B. garinii : présente en Asie et en Europe Figure 2 : Classification de Borrelia burgdorferi (adapté de M.V. ASSOUS, Cahiers de formation, Bioforma, 2005). I. ricinus B. garinii, B. afzelii, B. burgdorferi ss, B. spielmanii, B. bavariensis B. lusitaniae B. japonica I. pacificus I. scapularis B. valaisiana B. sinica B. californiensis, B. finlandensis B. turdi B. carolinensis, B. tanukii B. americana, B. yangtze B. burgdorferi ss B. kurternbachii I. persulcatus I. spinipalpis B. bissettii I. dentatus B. andersonii B. lusitaniae I. ovatus I. turdus I. tanuki Espèces d’ixodes transmettant Borrelia burgdorferi Espèces de Borrelia pathogènes ■ Espèces de Borrelia non pathogènes ■ ■ Le génome de B. burgdorferi sensu lato présente une structure moléculaire inhabituelle avec un chromosome linéaire, ainsi qu’une grande quantité de plasmides linéaires et circulaires. Le contenu plasmidique code pour la plupart des protéines de surface (notamment les lipoprotéines). Certaines de ces lipoprotéines sont d’une grande utilité pour le sérodiagnostic et d’autres sont actuellement à l’étude pour servir d’éventuelles cibles vaccinales. 4 La borréliose de Lyme Certaines de ces lipoprotéines sont bien caractérisées : . la protéine de surface C, appeléeurface protein OspC (Outer surface protein C), est primordiale pour provoquer l’infection par Borrelia, elle est essentiellement produite in vivo, . la protéine de surface DbpA (Decorin-binding protein A) est fabriquée par Borrelia essentiellement in vivo, . la lipoprotéine VlsE (Variable major protein-like sequence), exprimée in vivo, présente une zone immunogène très conservée, utilisée pour le sérodiagnostic, . OspA et OspB sont exprimées durant la phase de colonisation de l’arthropode par les spirochètes et durant la phase tardive de l’infection de l’hôte mammifère, . BBK32 est une protéine à fibronectine exprimée par les spirochètes au cours de la phase précoce de l’infection. Figure 3 : Spirochète B. burgdorferi flagelle membrane extérieure cylindre protoplasmique Les lipoprotéines de B. burgdorferi permettent aux spirochètes de se lier aux cellules des mammifères et aideraient les spirochètes à s’adapter et à survivre dans les environnements sensiblement différents des arthropodes et des mammifères. B. burgdorferi déjoue le système immunitaire de l’hôte par l’intermédiaire de différents mécanismes, notamment : . les protéines de régulation du complément CRASP (Complement Regulatory Acquired System Protein), qui empêchent l’activation de la réaction en cascade du complément, . la recombinase VlsE, qui est un système de variation antigénique complexe. POINTS CLÉS pathogènes principales : . •3• B.espèces burgdorferi sensu stricto: présente aux États-Unis et en Europe • B. afzelii: présente en Europe du Nord, en Europe Centrale et en Europe de l’Est • B. garinii: présente en Europe de l’Ouest protéines de surface (OspC, DbpA, VlsE…) jouent un rôle . • Les primordial dans la réponse immunitaire de l’hôte infecté. 5 4. VECTEUR DE LA MALADIE DE LYME ■ BIOLOGIE DES TIQUES IXODES La borréliose de Lyme est une zoonose transmise par une « tique dure », Ixodes sp. Les tiques appartiennent à l’ordre des Acariens et à la famille des Ixodidés. Trois phases se succèdent au cours de leur cycle de vie : larve, nymphe et tique adulte. Les « tiques dures » sont exclusivement hématophages et ont besoin d’un unique repas de sang à chaque étape de leur développement pour muer. Elles infestent un vertébré et restent attachées à l’hôte pendant plusieurs jours pour se gorger de sang. La femelle adulte se nourrit en une fois, pond des milliers d’œufs puis meurt ; le mâle ne fait pas de repas de sang. Les tiques Ixodes choisissent pour se nourrir un grand nombre de vertébrés tels que les rongeurs, les oiseaux et les cervidés. Les « tiques dures » sont très sensibles au dessèchement, ce qui explique pourquoi elles ne sont pas présentes dans les régions sèches. Les tiques ne peuvent ni voler ni sauter et leur piqûre est indolore. Elles ne piquent pas pendant l’hiver, période à laquelle elles sont en diapause : leur période d’activité principale va de mars à fin novembre, mais peut varier d’une année sur l’autre en fonction des conditions climatiques. La durée d’un cycle de vie complet varie de 1 à 3 ans. Les tiques grimpent sur la végétation et attendent un hôte pour faire leur repas de sang. À jeun, les tiques ont un corps rougeâtre et une plaque dorsale, le scutum, marron foncé. 3 2 1 Cycle de la vie des tiques: 1. larve 2. nymphe à jeun 3. femelle adulte à jeun 4. nymphe à jeun 5. nymphe gorgée de sang 5 4 6 Photo, courtoisie de : Nathalie Boulanger, collection personnelle. La borréliose de Lyme ■ IXODES ET TRANSMISSION DE BORRELIA Le mode de transmission est particulièrement efficace. Les tiques sécrètent un grand nombre de composés pharmacologiquement et immunologiquement actifs qui contribuent au processus d’alimentation et augmentent la pathogénicité des spirochètes. En fonction de la zone géographique, la proportion de nymphes pouvant être infectées par B. burgdorferi sl peut aller jusqu’à 30 % voire 40 %. . Le réservoir animal de la maladie est constitué par les mammifères tels que les petits rongeurs, les rats, les écureuils, les musaraignes, etc., par les oiseaux tels que les passereaux et les faisans, et par les biches. B. afzelii est plus souvent associée aux rongeurs et B. garinii est plus souvent associée aux oiseaux. . En Europe, le principal vecteur de B. burgdorferi sl est la tique du genre Ixodes ricinus. . Aux États-Unis, le vecteur est I. scapularis sur la Côte Est et I. pacificus sur la Côte Ouest, tous deux transmettant B. burgdorferi ss. . In Asia, le vecteur est I. persulcatus. Les tiques Ixodes peuvent être contaminées par B. burgdorferi sl à tout moment du cycle de vie lors d’un repas de sang effectué sur un hôte infecté. Un processus complexe de maturation et de migration de la bactérie de l’intestin vers les glandes salivaires explique que la maladie ne soit pas rapidement inoculée et que le temps nécessaire à la transmission soit de plusieurs heures. Cependant, le schéma de transmission peut varier de quelques heures en Europe avec I. ricinus à 2 à 3 jours aux États-Unis avec I. scapularis infectées par B. burgdorferi ss. POINTS CLÉS piqûre est indolore et peut passer inaperçue en l’absence . Lad’érythème érythème peut apparaître et persister pendant plusieurs . Unsemaines 7 DIAGNOSTIC CLINIQUE La borréliose de Lyme est une maladie multisystémique due à des bactéries du groupe B. burgdorferi sensu lato. A des fins didactiques, la maladie est décomposée en trois phases : la phase précoce localisée, la phase précoce disséminée et la phase tardive de la borréliose de Lyme. p 1. LA EARLY PHASE LOCALISED PRÉCOCE LOCALISÉE DE LA BO BORRELIOSIS BORRÉLIOSE LYME ORRELIO OSIS S DE LYME Le premier signe clinique de l’infection est une lésion cutanée ou érythème migrant (EM). C’est la manifestation la plus fréquemment rencontrée de la maladie de Lyme. Érythème migrant Photo, courtoisie de : James Gathany, Public Health Image Library (PHIL), CDC. Quelques jours après la piqûre de la tique, la lésion débute de façon caractéristique par une macule rouge qui s’étend autour du point de piqûre. Elle progresse peu à peu pour atteindre plusieurs centimètres sur une période allant de quelques jours à plusieurs semaines. Les lésions cutanées de l’EM sont caractérisées par leur forme ronde ou ovale, mais elles peuvent également avoir des contours irréguliers. Le centre de la lésion peut pâlir, lui donnant ainsi son apparence caractéristique en forme d’anneau. Sans traitement, les lésions peuvent persister et s’étendre pendant une période allant de quelques jours à plusieurs mois, la lésion pouvant finalement atteindre un diamètre > 50 centimètres. 8 Diagnostic clinique La localisation des lésions cutanées dépend du point de piqûre de la tique, mais l’EM est plus généralement localisé au niveau des extrémités inférieures chez le patient adulte et dans la partie supérieure du corps chez l’enfant. La simple présence d’un EM caractéristique suffit pour établir un diagnostic de la BL, rendant non nécessaires les examens biologiques. Bien que ce phénomène soit rare en Europe (contrairement à l’Amérique du Nord), la dissémination hématogène précoce des borrélies dans la peau peut conduire à de multiples lésions de type érythème migrant (EM multiple). 2. LA PHASE PRÉCOCE DISSÉMINÉE DE LA BORRÉLIOSE DE LYME La phase précoce disséminée de la borréliose de Lyme a lieu au cours de la première phase de la maladie, uniquement si l’infection localisée n’est pas traitée ou si elle est passée inaperçue. Les manifestations cliniques au cours de cette phase sont principalement d’ordre neurologique et articulaire. Les borrélies peuvent se propager au niveau du système nerveux central et/ou périphérique, provoquant des symptômes neurologiques précoces variables. Connus sous le nom de neuroborréliose précoce, ces symptômes se manifestent généralement par une méningite lymphocytaire bénigne et une radiculonévrite (se traduisant par une paralysie faciale périphérique en cas d’atteinte du nerf facial). Les manifestations communes sont plus fréquentes aux États-Unis qu’en Europe. Elles sont caractérisées par une mono- ou oligo- arthrite inflammatoire, souvent précédée par des arthralgies migrantes intermittentes, touchant généralement les grosses articulations, et particulièrement le genou. D’autres manifestations sont plus rarement observées à ce stade : . Oculaires (conjonctivite, kératite, sclérite, myosite, occlusion de la veine centrale de la rétine), . lymphocytome borrélien (siégeant principalement sur le lobe de l’oreille, sur la zone du mamelon ou du scrotum) . manifestations cardiaques (généralement des troubles de la conduction). Lymphocytome borrélien : un nodule violacé situé sur le lobe de l’oreille est le signe typique d’un lymphocytome borrélien Photo, courtoisie de : Strle F., Stanek G. Lipsker D, Jaulhac B (eds): Lyme Borreliosis. Curr Probl Dermatol. Basel, Karger, 2009, vol 37, pp 51–110 9 3. LA PHASE TARDIVE DISSÉMINÉE DE LA BORRÉLIOSE DE LYME La phase tardive disséminée de la borréliose de Lyme se distingue par des manifestations neurologiques, cutanées et/ou articulaires : . les manifestations neurologiques chroniques sont regroupées sous l’appellation neuroborréliose tardive et comprennent principalement : une encéphalomyélite chronique et une polyneuropathie axonale sensitive. Leur diagnostic étiologique est parfois difficile à établir. . la manifestation cutanée chronique de la maladie est l’acrodermatite chronique atrophiante (ACA). L’ACA s’installe de façon insidieuse plusieurs mois ou plusieurs années après le début de l’infection, elle débute par des lésions inflammatoires. L’épidermite est tout d’abord infiltrée et œdémateuse, puis elle devient progressivement moins inflammatoire, mais plus atrophique. Les lésions cutanées prennent progressivement une teinte violacée et évoluent en s’atrophiant, laissant apparaître les vaisseaux sanguins à travers la peau. . l’arthrite constitue le principal signe rhumatologique chronique. Ces formes d’arthrite diffèrent de celles rencontrées au cours de la phase disséminée précoce du fait de leur persistance. Acrodermatite chronique atrophiante Photo, courtoisie de : Strle F., Stanek G. Lipsker D, Jaulhac B (eds): La borréliose de Lyme Curr Probl Dermatol. Basel, Karger, 2009, vol 37, pp 51–110 La borréliose de Lyme devrait être envisagée uniquement si les symptômes cliniques décrits sont compatibles avec la maladie et/ou si des signes cliniques objectifs de la maladie sont associés à des antécédents d’exposition possible aux piqûres de tiques, dans des zones connues pour être infestées par les tiques. 10 Diagnostic clinique Risque d’exposition aux tiques et/ou notion d’une piqûre de tique + Signes cliniques Tests diagnostiques de laboratoire + = DIAGNOSTIC DE LA BORRÉLIOSE DE LYME La présence d’un EM caractéristique est l’unique signe pathognomonique qui permette d’établir un diagnostic clinique fiable de la borréliose de Lyme. Cependant, l’ACA, le lymphocytome du lobe de l’oreille et la méningo-radiculo-névrite sont également des signes forts en faveur du diagnostic. Très peu de patients atteints de la borréliose de Lyme présenteront l’ensemble des manifestations de la maladie (un EM après la piqûre de la tique, suivie d’une atteinte cardiaque, articulaire et du système nerveux et une atteinte tardive des articulations, de la peau et du système nerveux). De plus, la présentation traditionnelle de l’évolution de la maladie de Lyme en plusieurs stades est très utile à des fins didactiques, mais les symptômes cliniques apparaissent souvent moins clairement définis. Enfin, beaucoup de ces symptômes peuvent également survenir dans d’autres maladies. Par conséquent, des analyses de laboratoires spécifiques à la maladie de Lyme sont nécessaires pour toutes les manifestations cliniques de la maladie, à l’exception des lésions cutanées précoces. POINTS CLÉS diagnostic repose en grande partie sur les symptômes cliniques . Leprécoces (l’érythème migrant est signe pathognomonique) et sur une exposition possible à des tiques infectées. les signes cliniques sont non-spécifiques ou passent . Siinaperçus, la maladie peut demeurer non traitée et évoluer vers des manifestations graves voire handicapantes. tests biologiques sont utiles lorsque les symptômes ne sont . Des pas suffisamment caractéristiques. Un diagnostic différentiel est essentiel pour éviter tout risque de diagnostic erroné. DIAGNOSTIC PRÉCIS ET EFFECTUÉ DE FAÇON PRÉCOCE . UN EST LA CLÉ POUR LA RÉUSSITE DU TRAITEMENT. 11 DIAGNOSTIC DE LABORATOIRE LLe diagnostic de la borréliose de Lyme (BL) repose avant tout sur un diagnostic clinique et sur la notion d’antécédents d’exposition à une piqûre de tique. Les tests de laboratoire sont utiles en cas de suspicion de BL en présence de manifestations cliniques non spécifiques. sp 1. MÉTHODES DE DIAGNOSTIC DIRECT ■ CULTURE La détection directe de B. burgdorferi sensu lato (Bbsl) par l’intermédiaire de techniques de culture est d’une faible sensibilité (à l’exception des cas de lésions cutanées de l’EM où la sensibilité peut aller jusqu’à 70 %), allant habituellement de 1 % pour l’arthrite de Lyme à 15 % pour d’autres manifestations, en raison de la faible quantité de spirochètes viables dans les tissus en culture. Cette technique est également chronophage, invasive et nécessite l’utilisation d’un milieu et d’équipements spécifiques. La culture n’est donc pas une méthode communément employée, mais peut parfois être utilisée pour confirmer certains cas atypiques, et dans ce cas, elle devra être effectuée dans un laboratoire de référence. ■ TESTS MOLÉCULAIRES Les techniques d’amplification génique par PCR (polymerase chain reaction) sont les plus couramment employées par les laboratoires depuis que des kits de PCR en temps réel sont disponibles. Les tests PCR sont spécifiques et ciblent habituellement la flagelline et les gènes des protéines de surface (Osp). Cependant, ils ne sont pas encore standardisés, ce qui peut se traduire par une sensibilité variable. Bien qu’elles permettent la détection d’une faible quantité de Bbsl dans les échantillons de patients non traités, ces techniques manquent encore de sensibilité. Une meilleure sensibilité peut être obtenue pour des échantillons de liquide synovial en ayant recours à une biopsie tissulaire plutôt qu’en utilisant du liquide. 12 Diagnostic de laboratoire Tableau 1 : Sensibilité des tests moléculaires (adapté de Aguero-Rosenfeld ME, et al. Clin Microbiol Rev. 2005;18:484-509 and Strle F, Stanek G. Curr Probl Dermatol. 2009;37:51-110) TYPE D’ÉCHANTILLON SENSIBILITÉ Biopsies cutanées d’EM ≅ 50 à 70 % Biopsie et / ou liquide synovial dans le cas ≅ 50 à 85 % d’arthrite de Lyme LCR dans le cas de neuroborréliose aiguë ≅ 15 à 30 % Par conséquent, les tests moléculaires ne sont pas pertinents pour le dépistage de première intention, mais ils se révèlent utiles pour examiner les manifestations atypiques, en particulier s’il y a une suspicion de lésions cutanées spécifiques, de lymphocytome borrélien, d’acrodermatite chronique atrophiante (ACA) ou en cas d’arthrite persistante. 2. MÉTHODES DE DIAGNOSTIC INDIRECT En pratique, les techniques de sérodiagnostic sont utilisées pour le dépistage et la confirmation d’une infection à Borrelia. Elles consistent en la détection d’anticorps spécifiques chez les patients. L’EUCALB (European Concerted Action of Lyme Borreliosis) et les CDC (Centers for desease Control) recommandent une stratégie en deux étapes : . une détection d’IgM/IgG par des techniques immuno-enzymatiques type EIA, . si le résultat est positif ou douteux, une vérification de la spécificité des anticorps détectés par des techniques de confirmation types Western blot ou immunoblot. Ces tests peuvent être effectués à partir de plasma, de sérum ou de liquide céphalorachidien (LCR). La mise en évidence d’un grand nombre d’anticorps dirigés contre plusieurs protéines de B. burgdorferi sl (fig. 4), indique une spécificité élevée de la réponse humorale générée par l’agent pathogène. Figure 4 : Western blot IgG montrant des bandes spécifiques de la réponse humorale dans la BL. Les règles d’interprétation varient en fonction de la technologie employée : lysats cellulaires ou types de protéines recombinantes. (Wilske V, et al. MiQ 12 Lyme Borreliosis. Urban & Fischer Verlag. Munich. 2000. p. 1-59) 13 3. CHOIX DES TECHNIQUES DE LABORATOIRE EN FONCTION DU STADE DE LA BORRÉLIOSE La dissémination des bactéries augmente la réponse humorale spécifique in vivo. Le stade de l’infection détermine le choix des techniques de diagnostic. Lorsqu’un patient consulte pour une piqûre de tique, aucun examen sérologique n’est nécessaire. Il suffit d’effectuer un suivi clinique hebdomadaire pendant au moins un mois. La première manifestation visible de la dissémination des spirochètes est un érythème migrant (EM). À ce stade, seule une antibiothérapie est nécessaire et devra être prescrite immédiatement. Les examens sérologiques ne sont pas utiles pour le diagnostic, car il s’agit d’un signe pathognomonique. De plus, suite à une piqûre de tique, l’élévation du taux d’anticorps IgM peut n’être détectée qu’un à deux mois plus tard, la séroconversion à IgG intervenant un mois après en l’absence d’antibiothérapie. production d’anticorps spécifiques Stades précoces Stades tardifs IgM IgG piqûre 4-6 semaines 6-9 semaines mois années temps Figure 5 : Détection de la réponse immunitaire suite à une piqûre de tique infectée par Borrelia burgdorferi.. Une importante dissémination de spirochètes peut se traduire par une spirochétémie transitoire. Ce phénomène marque le début de la phase secondaire. Les symptômes ne sont plus spécifiques et des examens sérologiques sont utiles pour établir un diagnostic précis. Le sérum pour la détection d’anticorps spécifiques est facile à recueillir, mais en cas de suspicion de neuroborréliose (NB), il faut procéder à l’analyse à la fois du sérum et du LCR afin de mettre en évidence une éventuelle synthèse intrathécale d’anticorps spécifiques contre B. burgdorferi sl. 14 Diagnostic de laboratoire . L’index de dosage du liquide céphalorachidien (LCR) peut être défini comme le rapport entre (dosage du LCR obtenu par ELISA / dosage du sérum obtenu par ELISA) et (albumine dans le LCR / albumine dans le sérum). MÉTHODE DE TIBBLING (index d’IgG de Lyme dans le LCR / méthode de détermination index d’IgG de Lyme dans le sérum) de la synthèse intrathécale des (dosage de l’albumine dans le LCR / anticorps IgG (SIA) SIA = dosage de l’albumine dans le sérum) . Une méthode alternative pour la détermination de la SIA peut être employée MÉTHODE DE REIBER Intrathecal Antibody Production (IAP) = (index d’IgG de Lyme dans le LCR / index d’IgG de Lyme dans le sérum) (dosage des IgG totales dans le LCR / dosage des IgG totales dans le sérum) Les dosages des IgG de Lyme, des IgG totales et de l’albumine doivent être effectués avec la même méthode, que ce soit dans le sang ou dans le LCR, et ce, à partir des prélèvements réalisés simultanément. Les techniques sérologiques présentent une standardisation, une sensibilité et une spécificité jugées acceptables, mais elles ont leurs limites. . L’absence d’anticorps au cours de la phase précoce localisée (cutanée) ne constitue pas une preuve de l’absence d’infection. . De la même façon, la présence d’anticorps n’indique pas obligatoirement la présence d’une infection active, puisque les anticorps peuvent persister pendant plusieurs mois, voire des années après une antibiothérapie efficace. . Les valeurs prédictives positives ou négatives de la sérologie dépendent de la sensibilité et de la spécificité des tests, mais également de la prévalence de la maladie dans la population. Les résultats sérologiques doivent être interprétés avec prudence, notamment dans les zones non endémiques. Au cours de la phase tardive de la maladie, le taux d’anticorps IgG est habituellement élevé, indépendamment des symptômes cliniques (NB, arthrite, ACA). Le diagnostic définitif repose sur l’anamnèse, les symptômes cliniques et une sérologie positive. POINTS CLÉS de Lyme n’assure pas une immunité acquise. . LaLa borréliose même personne peut être infectée à plusieurs reprises. anticorps protègent contre une souche en particulier. . Les La ré-infection est possible par une souche différente. . Grande variabilité antigénique. 15 Tableau 2 : Signes cliniques de la borréliose de Lyme et recommandations dans l’utilisation de tests de laboratoire (Adapté de Stanek G. et al. Clin Microbiol Infect. 2011; 17: 69–79) SIGNE CLINIQUE APPORT DES RÉSULTATS DE BIOLOGIE Érythème migrant (a) Aucun Neuroborréliose Pléiocytose et détection de synthèse intrathécale d’anticorps spécifiques (b) Lymphocytome borrélien (rare) Séroconversion ou sérologie positive (c), histologie en cas d’incertitude Acrodermatite chronique atrophiante Taux élevé d’anticorps spécifiques de type IgG Arthrite de Lyme Taux élevé d’anticorps spécifiques de type IgG Myocardite de Lyme Anticorps spécifiques présents dans le sérum Manifestation oculaire (rare) Anticorps spécifiques présents dans le sérum * * B. burgdorferi sl (a) si le diamètre de la lésion est < 5 cm, il est nécessaire d’établir s’il existe des antécédents de piqûre de tique et si au moins 2 jours se sont écoulés (après la piqûre de tique) avant l’apparition et l’évolution de la lésion au niveau de la piqûre de tique. (b) dans les cas précoces, la synthèse intrathécale d’anticorps spécifiques peut ne pas encore avoir eu lieu. (c) en règle générale, les premiers échantillons recueillis et les échantillons de suivi doivent être testés en parallèle pour éviter toute variation entre différentes séries de tests. 16 Diagnostic de laboratoire APPORTS DES EXAMENS BIOLOGIQUES ET DE LA CLINIQUE POUR UN RENFORT DU DIAGNOSTIC - Détection de Bbsl * par culture et/ou PCR sur biopsie cutanée - Détection de Bbsl par culture et/ou PCR sur le LCR - Synthèse intrathécale d’anticorps totaux - Anticorps spécifiques présents dans le sérum - EM récent ou concomitant - Histologie - Détection de Bbsl par culture et/ou PCR sur biopsie cutanée - EM récent ou concomitant - Détection de Bbsl par culture et/ou PCR sur biopsie cutanée - Histologie - Détection de Bbsl par culture et/ou PCR sur liquide synovial/tissu synovial. - Détection de Bbsl par culture et/ou PCR sur biopsie endomyocardique - EM récent ou concomitant, et/ou troubles neurologiques - Symptômes de la borréliose de Lyme récents ou concomitants - Détection de Bbsl par culture et/ou PCR sur liquide oculaire 17 Figure 6 : Algorithme d’aide à la décision diagnostique en cas de suspicion de BL (Adapté de Stanek G. et al. Clin Microbiol Infect. 2011; 17: 69–79 and Wormser GP. et al. Clin Infect Dis. 2006; 43:1089-134) RISQUE D’EXPOSITION AUX TIQUES Surveillance (pendant au Absence de manifestations cliniques Signes cliniques manifestations cutanées, cardiaques et oculaires Pas de test/traitement requis Test Dosage d’IgM par ELISA sur négatif En cas de suspicion d’infection précoce ou de patient immunodéprimé PCR sur liquides biologiques/ biopsie tissulaire négatif Autre diagnostic positif Le diagnostic de de Lyme ANTIBIO18 Diagnostic de laboratoire ET/OU NOTION DE PIQÛRE DE TIQUE clinique moins un mois) Érythème migrant compatibles : nerveuses, articulaires, (rarement) ANTIBIOTHÉRAPIE sérologique et d’IgG des échantillons positif ou douteux Confirmation de la spécificité des anticorps IgG ou IgM par Western Blot/ immunoblot sur sérum ou plasma positif la borréliose est confirmé négatif ou douteux Autre diagnostic THÉRAPIE 19 PRÉVENTION ET TRAITEMENT 1. PRÉVENTION DES PIQÛRES DE TIQUES ■ ÉVITER LES PIQÛRES DE TIQUES : La meilleure prévention pour l’homme consiste à éviter les piqûres de tique puisqu’ aucun vaccin n’est ddisponible pour éviter la maladie. Le port de vêtements protecteurs et de répulsifs anti-tiques sont les mesures pro appropriées pour réduire le risque de piqûre de tiques. Le port de vêtement de couleur claire et de pantalons longs (rentrés dans les chaussettes), facilite la détection des tiques. ■ UTILISER UN RÉPULSIF : Quatre répulsifs principaux ont démontré leur efficacité contre les tiques. . Le DEET (diéthyltoluamide) est le plus ancien et le plus utilisé des répulsifs, en particulier aux Etats Unis. . Le KBR 3023 (1-piperidine carboxylic acid, 2 ([2-hydroxyethyl]-, methylpropylester) est commercialisé par BAYER. Il est également connu sous le nom d’icaridine et commercialisé sous l’appellation BAYREPEL®. . IR3535 (3-[N-acetyl-N-butyl] aminopropionic acid ethyl ester). . PMD (para-menthane-3,8-diol ou Citriodiol®) dont la formulation initiale provient de l’Eucalyptus citronné, Corymbia citriodora peut également être employé. Les huiles essentielles ne sont pas assez efficaces pour fournir une protection suffisante contre les tiques, en raison de leur volatilité. Ces répulsifs devront être employés en suivant les instructions du fabricant. Les personnes très exposées aux piqûres de tiques peuvent porter des vêtements imprégnés de pyréthrine. 20 Prévention et traitement ■ CONTRÔLER L’ABSENCE DE PIQÛRES DE TIQUES : Au retour d’une zone endémique, la prévention la plus efficace est d’inspecter soigneusement chaque zone du corps, y compris le cuir chevelu, à la recherche de tiques éventuelles. En cas de piqûre de tiques, utiliser une pince à tiques. Plusieurs pinces de ce type sont commercialisées. Saisir la tique le plus près possible de la surface de la peau et retirer la tique en la tournant. Désinfecter ensuite la zone et se laver les mains. Il faut surveiller l’apparition éventuelle de signes de borréliose de Lyme au niveau de la piqûre de tique pendant quelques semaines. Tique adulte sur un hôte humain Photo, courtoisie de : Strle F., Stanek G. Lipsker D, Jaulhac B (eds): Lyme Borreliosis: Curr Probl Dermatol. Basel, Karger, 2009, vol 37, pp 51–110 Figure 7 : « Barrières » fournissant une protection contre l’infection 0-40 % des tiques sont infectées piqûre de tique ≥ 17 h non-infectée infectée Immunité cutanée : protection naturelle de la peau pas de maladie maladie PRINCIPAUX POINTS piqûre de tique ne signifie pas obligatoirement qu’il . Une y a infection. . Une infection ne signifie pas obligatoirement qu’il y a maladie. plusieurs niveaux de protections contre la maladie . Ildeexiste Lyme. 21 2. TRAITEMENT Les patients présentant des symptômes compatibles avec une borréliose de Lyme, appuyés par des résultats d’analyses de laboratoire pertinents pour le diagnostic, doivent être traités pour éradiquer la bactérie Borrelia et prévenir toute évolution potentielle de la maladie (EUCALB, 2011). ■ RECOMMANDATIONS POUR LE TRAITEMENT EUCALB, 2011; IDSA (Infectious Disease Society of America - Société américaine des maladies infectieuses), 200 1- Phase précoce de la borréliose de Lyme (se reporter au tableau 3 pour les doses) . Phase précoce localisée ou phase précoce disséminée de la borréliose de Lyme associée à un érythème migrant : en l’absence de signes neurologiques ou cardiaques spécifiques, un traitement oral est préférable et devra être débuté dès que possible. Un traitement de 14 jours à base de doxycycline, d’amoxicilline ou de céfuroxime-axétil est recommandé. Les antibiotiques macrolides de type azitromycine sont également envisageables pour les patients qui ne peuvent pas prendre de bêta-lactamines ou de doxycycline. . Neuroborréliose précoce Il est recommandé d’utiliser ceftriaxone IV pendant 14 jours. La doxycycline (EUCALB), la céfotaxime IV (IDSA) ou la pénicilline G peuvent être des alternatives (se reporter au tableau 3 pour les doses). . Manifestations cardiaques précoces de la borréliose de Lyme Les patients seront traités par antibiothérapie soit par voie orale soit par voie parentérale pendant 18 jours (IDSA) ou 21 jours (EUCALB). La doxycycline, l’amoxicilline ou la ceftriaxone sont recommandées en première intention. 2- Phase disséminée tardive de la borréliose de Lyme (se reporter au tableau 3 pour les doses) . Arthrite de Lyme Un traitement de 18 jours (IDSA) ou de 21 jours (EUCALB) à base de doxycycline, d’amoxicilline (ou de céfuroxime-axétil -IDSA) est recommandé. . Gonflement persistent ou récurrent au niveau des articulations Les patients devront suivre un deuxième traitement de 4 semaines à base d’antibiotiques oraux ou de 2 à 4 semaines à base de ceftriaxone IV. . Maladie neurologique L’injection intraveineuse de Ceftriaxone pendant une durée de 2 à 4 semaines est recommandée. La réponse au traitement est habituellement lente et peut ne pas être satisfaisante. 22 Prévention et traitement . Acrodermatite chronique atrophiante (ACA) L’ACA peut être traitée avec de la doxycycline, de l’amoxicilline ou du céfuroxime-axétil pendant 21 jours. Tableau 3 : recommandations thérapeutiques générales pour les antibiotiques prescrits aux patients atteints de borréliose de Lyme (adapté des recommandations de l’EUCALB et de l’IDSA). MÉDICAMENT POSOLOGIE POUR L’ADULTE POSOLOGIE POUR L’ENFANT PAR VOIE ORALE 500 mg 3 fois / jour 25 à 50 mg/kg par jour repartis en 3 prises (maximum 500 mg par dose) Doxycycline 100 mg 2 fois / jour1 Non recommandé chez l’enfant de moins de < 8 ans. Chez l’enfant âgé de > 8 ans, 4 mg/kg par jour repartis en 2 prises (maximum 100 mg par dose) Céfuroxime-axétil 500 mg 2 fois / jour1 30 à 40 mg/kg par jour repartis en 2 prises (maximum 500 mg par dose) Amoxicilline PAR VOIE PARENTÉRALE Ceftriaxone 2 g IV, 1 fois / jour 50 à 100 mg/kg en intraveineuse par jour en une seule prise (maximum 2 g ) 1. Les tétracyclines sont généralement contre-indiquées chez la femme enceinte ou allaitante et chez l’enfant de < 8 ans. POINTS CLÉS maladie de Lyme est diagnostiquée à un stade précoce, . Siellelapeut être traitée efficacement à l’aide d’antibiotiques. observe une bonne tolérance aux antibiotiques, avec peu . Ond’effets secondaires. sans traitement, l’infection peut s’étendre aux . Cependant, articulations, au cœur et au système nerveux. 23 QUESTIONS FRÉQUEMMENT POSÉES Quelle est la prise en charge pour un patient présentant une piqûre de tiques ? . Si ce n’est déjà fait, extraire la tique dès que possible et désinfecter la blessure. Ne pas faire de recherche d’ADN de Borrelia chez la tique. . Examiner le patient à la recherche d’un éventuel érythème migrant (EM). Si un érythème migrant est présent, débuter une antibiothérapie. . Surveiller la zone de piqûre de tique pendant un mois. . Si aucun EM n’est observé, mais si l’on suspecte toujours une borréliose de Lyme, effectuer des tests sérologiques pour confirmer le diagnostic (se reporter au tableau 2). Se reporter à l’algorithme de la Figure 6. Pourquoi réaliser des tests sérologiques ? . La détection de spirochètes à partir de biopsies (cutanées ou synoviales) ou de liquides biologiques (sang, LCR ou liquide synovial) par le biais de techniques directes de coloration, de culture ou d’amplification moléculaire est difficile à réaliser. Par conséquent, elle est donc réservée aux laboratoires spécialisés et indiquée pour les lésions atypiques. . Les tests sérologiques de détection des anticorps dirigés contre B. burgdorferi sl sont les tests les plus communément utilisés dans les manifestations des phases disséminées précoces et tardives de la borréliose de Lyme. . La 16ème Conférence de Consensus en Thérapeutique Anti-infectieuse - Borréliose de Lyme : démarches diagnostiques, thérapeutiques et préventives de l’EUCALB et du CDC, recommande l’utilisation d’une approche de dépistage à deux niveaux pour le diagnostic sérologique de la borréliose de Lyme. 24 QUESTIONS FRÉQUEMMENT POSÉES 1) La détection d’anticorps spécifiques doit être effectuée, en premier lieu, à l’aide de la technique de dépistage immuno-enzymatique (EIA). 2) Seuls les échantillons positifs ou douteux doivent être ensuite testés à l’aide d’une technique de confirmation par immuno-empreinte (Western blot). La sensibilité et la spécificité des techniques EIA et Western Blot varient en fonction de date du prélèvement. Ainsi, les antécédents cliniques et la notion d’exposition à une piqûre de tique doivent toujours être pris en considération pour l’interprétation des résultats sérologiques. Pourquoi procéder à une ponction lombaire ? . La ponction lombaire permet de détecter les anticorps intrathécaux dans le LCR et est indispensable pour la confirmation d’un diagnostic de neuroborréliose. Selon les recommandations de l’IDSA (2006), moins de 10 % des patients non traités développeront une neuroborréliose. . L’analyse du LCR montrera systématiquement une pléiocytose lymphocytaire et une synthèse intrathécale d’anticorps spécifiques contre B. burgdorferi. . L’analyse du LCR doit également être effectuée en cas de signes neurologiques précoces associés à des résultats séronégatifs. Comment traiter une borréliose de Lyme chez la femme enceinte ? . Chez la femme enceinte dont le diagnostic de la borréliose de Lyme a été établi avec certitude, le traitement devra être administré en intraveineuse. . Chez la femme allaitante, le traitement sera similaire à celui d’une patiente hors grossesse présentant les mêmes signes cliniques, à l’exception de la doxycycline qui doit être évitée (voir tableau 3, p. 23). Dans quel cas faut-il adresser un patient à un centre de référence ? . En cas de manifestations atypiques (EM atypiques, EM multiple, suspicion d’ACA, manifestations neurologiques atypiques...). . En cas d’effets indésirables dus à l’antibiothérapie. . En cas de besoin d’aide à l’interprétation des résultats sérologiques par un expert. . Si une culture de Borrelia à partir d’échantillons humains est nécessaire. 25 CAS CLINIQUES PATIENT A . NEUROBORRÉLIOSE PRÉCOCE un homme de 55 ans présente une douleur à la jambe droite et une perte de sensibilité dans le territoire L5, un mois après le retrait d’une tique de son abdomen. Comment confirmer le diagnostic de neuroborréliose ? . Effectuer une sérologie de borréliose de Lyme à partir de sérum/plasma et demander une ponction lombaire (PL) pour effectuer une sérologie sur du liquide céphalorachidien (LCR) afin de détecter la synthèse des anticorps intrathécaux. . En parallèle, demander une analyse cytologique et protéique du LCR. . Si le LCR présente une pléiocytose lymphocytaire et des anticorps spécifiques intrathécaux, le diagnostic de neuroborréliose précoce est confirmé. . Traiter le patient avec du ceftriaxone (2 g/jour pendant 21 jours) ou par une autre option thérapeutique. 26 Cas cliniques PATIENT B . ERYTHEME MIGRANT (EM) un homme de 30 ans présentant des lésions non prurigineuses. À l’interrogatoire, il a expliqué que la lésion avait grandi au cours des 14 jours précédant la consultation. Il avait déjà consulté un médecin la semaine précédente, qui lui avait prescrit un test sérologique pour la maladie de Lyme, qui s’était révélé négatif. Le patient n’a pas souvenir de s’être fait piquer par une tique, mais il s’est rendu dans une zone boisée 3 semaines auparavant. Érythème migrant (EM) Photo, courtoisie de : Prof. Dan Lipsker, collection personnelle Quel est votre diagnostic ? . Bien que la lésion n’ait pas l’aspect caractéristique d’un EM en anneau ou en œil de bœuf, la première hypothèse à envisager est celle de la maladie de Lyme accompagnée d’un EM. . Le patient devra suivre un traitement à base d’antibiotiques oraux pour empêcher la dissémination de Borrelia dans l’organisme. . Un suivi sérologique n’est pas nécessaire. 27 BIBLIOGRAPHIE La borréliose de Lyme ■ CDC. Reported cases of Lyme Disease by Year, United States, 1995-2009. ■ Garin C, Bujadoux A: Paralysie par les tiques. J Med Lyon 1922;3: 765-767. ■ Herxheimer K, Hartmann K. Uber Acrodermatitis chronica atrophicans. Arch Dermatol Syph. 1902;61:57-76. ■ Hubalek Z. Epidemiology of Lyme Borreliosis. Lipsker D., Hubalek Z. Epidemiology of Lyme Borreliosis Curr Probl Dermatol. Basel, Karger, 2009;37:31-50 ■ Humair P-F., Gern L. The wild hidden face of Lyme borrelisosis in Europe. Microbes and Infection 2000;2:915-922. ■ Lindgren E., Jaenson TGT. 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Clin Infect Dis. 2006;43(9):1089-134. 29 NOTES ..................................................................................... ..................................................................................... ..................................................................................... ..................................................................................... ..................................................................................... ..................................................................................... ..................................................................................... ..................................................................................... ..................................................................................... ..................................................................................... ..................................................................................... ..................................................................................... ..................................................................................... ..................................................................................... ..................................................................................... ..................................................................................... ..................................................................................... ..................................................................................... ..................................................................................... 30 Notes ..................................................................................... ..................................................................................... ..................................................................................... ..................................................................................... ..................................................................................... ..................................................................................... ..................................................................................... ..................................................................................... ..................................................................................... ..................................................................................... ..................................................................................... ..................................................................................... ..................................................................................... ..................................................................................... ..................................................................................... ..................................................................................... ..................................................................................... ..................................................................................... ..................................................................................... ..................................................................................... ..................................................................................... ..................................................................................... ..................................................................................... ..................................................................................... ..................................................................................... ..................................................................................... 31 LISTE DES ABRÉVIATIONS ACA Acrodermatite chronique atrophiante B.b. Borrelia burgdorferi CDC Centres pour le contrôle et la prévention des maladies CRASPS LSR DbpA Liquide céphalorachidien Decorin-binding protein A EIA Enzyme immunoassay (techniques immuno-enzymatiques) EM Érythème migrant EUCALB SIA IDSA Action Concertée Européenne sur la Borréliose de Lyme Synthèse intrathécale d’anticorps Infectious Diseases Society of America BL Borréliose de Lyme PL Ponction lombaire NB Neuroborréliose OspC PCR Outer surface protein C Polymerase chain reaction sl sensu lato ss sensu stricto VIsE 32 Complement regulatory acquired system protein Variable major protein-like sequence-expressed Avr.-13 / 9304012/010/FR/A / Ce document n’est pas juridiquement contraignant. bioMérieux se réserve le droit de modifier sans préavis les caractéristiques techniques / BIOMERIEUX et le logo bleu, VIDAS sont des marques utilisées/déposées ou des dénominations commerciales qui appartiennent à bioMérieux SA ou à l’une de ses filiales. / Toutes autres marques mentionnées dans ce support sont des marques commerciales de leurs détenteurs respectifs. / bioMérieux S.A. 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