Plan LES PREPARATIONS POUR USAGE PARENTERAL I. Généralités II. Les différentes formes III. Les voies d’administration IV. Avantages et Inconvénients V. Propriétés VI. Formulation VII. Contrôles 2 1 I. Généralités I. Généralités Les préparations parentérales Les préparations parentérales sont des préparations stériles destinées à être injectées, perfusées ou implantées dans le corps humain ou animal. La voie parentérale • Médicament administré par une voie autre que la voie digestive • La voie parentérale consiste à introduire le médicament à travers la peau directement dans l'organisme, sans passer par l'absorption digestive. (Pharmacopée Européenne 8ème Edition, 2014) 3 II. Différentes catégories 4 II.1. Les préparations injectables (1) 1. Préparations injectables 2. Préparations pour perfusion 3. Préparations à diluer pour injection ou pour perfusion 4. Poudres pour injection ou pour perfusion 5. Gels injectables 6. Implants 5 Solutions, émulsions ou suspensions stériles Préparées par mise en solution, émulsion ou dispersion des PA et des excipients dans : - de l’EPPI - un liquide stérile non aqueux approprié - un mélange de ces deux liquides 6 1 II.1. Les préparations injectables (2) II.1. Les préparations injectables (3) Différents types de présentation Préparations multidoses ou unidoses. Unidoses Volume suffisant pour permettre le prélèvement et l’administration de la dose nominale Multidoses Plusieurs prélèvements au cours de la journée Flacons sertis par un bouchon en caoutchouc ou en élastomère Conservateur antimicrobien 7 Seringue pré-remplie 8 II.2 Les préparations pour perfusion Solutions aqueuses ou émulsions en phase externe aqueuse, stériles et normalement isotoniques au sang Systèmes d’injection sans aiguille Principalement destinées à être administrées en grand volume 9 II.3 Les préparations à diluer pour injection ou pour perfusion 10 II.4 Les poudres pour injection ou pour perfusion Substances solides stériles, réparties dans leurs récipients définitifs Solutions stériles destinées à être injectées ou administrées par perfusion après dilution Donnent après agitation avec le volume prescrit d’un liquide stérile une solution limpide ou une suspension uniforme. Diluées au volume prescrit avec un liquide spécifié, avant l'administration Préparées par filtration stérilisante suivi d’une lyophilisation 11 12 2 II.6 Les implants II.5 Les gels injectables Préparations solides stériles, de taille et de forme appropriées à l'implantation parentérale. ⇒ libération du ou des principes actifs sur une longue durée. Gels stériles dont la viscosité permet de garantir une libération modifiée de la ou des substances actives au site d’injection Chaque dose est conditionnée en récipient stérile. 13 14 III. Les voies d'administration 3.1. Les différentes voies (2) III. Les voies d'administration 3.1. Les différentes voies (1) I.M. I.V. S.C. Intradermique Voies majeures : Voie intraveineuse Voie intramusculaire Voie sous-cutanée Voie intradermique 15 16 III. Les voies d'administration III. Les voies d'administration 3.1. Les différentes voies (3) 3.2. Nature de la forme en fonction de la voie Voie I.V. Voies Mineures : -Solutions aqueuses (petits ou grands volumes) L/H de faible diamètre -Suspensions de faible diamètre -Emulsions Voie intraartérielle Voie intraarticulaire Voie intrarachidienne Voie intracardiaque… Voies I.M. et sous-cutanée -Solutions aqueuses ou huileuses de faible volume -Emulsions L/H ou H/L -Suspensions -Implants Voie -Solutions aqueuses ou huileuses Intradermique -Implants 17 18 3 III. Les voies d'administration IV. Avantages de la voie parentérale 3.3. Absorption des PA selon la voie Biodisponibilité intégrale de la dose administrée Conc. Plasmatique Rapidité d'action : IV Pas d'effet de premier passage hépatique, ni de dégradation dans le TGI Pas d'effets secondaires des PA Effet local possible : anesthésiques Alternative à la voie orale : personnes inconscientes Temps (min.) Rapidité d’action : I.V. > I.M. > S.C. > Intradermique 19 20 V. Qualités générales des préparations pour usage parentéral IV. Inconvénients Personnel qualifié Stérile Appareillage spécialisé stérile Limpide Douleur au niveau du site d'injection Apyrogène Risque d'infection Isotonique Obligatoires Souhaitables Neutre Absence de douleur à l’injection 21 5.1 Stérilité 22 5.1 Stérilité Stérilisation dans le conditionnement définitif : Si le PA n’est pas dégradé par stérilisation Chaleur sèche : 160°C, 2 h (four tunnel, armoires chauffantes) Filtration stérilisante + Conditionnement aseptique : Préparations qui ne peuvent pas être soumises à une stérilisation terminale Préparation et conditionnement dans des enceintes stériles Peuvent contenir un agent antimicrobien sauf : Chaleur humide : 121°C, 15 min autoclaves Voies intraoculaire, intrarachidienne, intracardiaque 23 24 4 5.2 Limpidité (solutions) 5.2 Limpidité (solutions) Toute solution examinée dans des conditions appropriées est exempte de particules visibles à l’œil nu Dépend du système optique utilisé pour la détection des particules Risques : Embolie par voie IV Enkystement, réactions à un corps étranger (IM, SC) Origine des particules : atmosphère ⇒ hottes à flux laminaire filtres en profondeur ⇒ filtres écrans conditionnement ⇒ lavage poussé par ultra sons lors de l'ouverture du flacon : particules de bouchon 25 5.3 Homogénéité (suspensions et émulsions) 26 5.4 Apyrogénicité Suspensions injectables : Pyrogènes : Sédiment facilement dispersible Produits provenant du métabolisme de microorganismes vivants ou morts ⇒ provoquent une brusque élévation de température. Emulsions injectables : Pas de séparation de phase Contrôle du diamètre des globules Manifestations cliniques : frissons intenses, cyanose, pouls rapide, températures élevées, céphalées 27 5.4 Apyrogénicité 28 5.4 Apyrogénicité Elimination des pyrogènes : Sources de pyrogènes : Résistance aux méthodes de stérilisation classiques EPPI : correctement distillée stockée dans des cuves stériles à t° > 80°C Thermostables (jusqu’à 180-200°C) Non retenus sur les filtres de 0,22µm PA et excipients surtout d'origine biologique Elimination très difficile Ultrafiltration Matériel : nettoyé avec de l’eau distillée apyrogène Chauffage en milieu acide ou alcalin ⇒ éviter leur présence lors de la fabrication de la préparation 29 30 5 5.5 Isotonie 5.6 Neutralité pH ~ pH du milieu intérieur : 7,4 Même pression osmotique que les liquides tissulaires Le sang est isotonique à une solution de NaCl à 9‰. Hypertonie NaCl 2% de glucose à 50‰ Compromis entre : Plasmolyse Isotonie le pH optimum de tolérance le pH de stabilité chimique le pH d'efficacité de la molécule. NaCl 0,9% Ajustement du pH : Hypotonie Voie IV : Obligatoire NaCl 0,2% Hémolyse Voies IM ou SC : Absence d’isotonie tolérée si faible volume. acide ou base si zone de stabilité du pH large mélanges tampons si zone de stabilité étroite NB : Les préparations tamponnées sont moins bien tolérées 31 32 5.7 Absence de douleur VI. Formulation Propriétés précédentes Viscosité du solvant PA irritant Anesthésiques locaux - Principe Actif - Véhicule - Excipients - Matériau de conditionnement 33 6.1 Le Principe Actif 34 6.2 Le véhicule Solvant aqueux : EPPI Prendre en compte les caractéristiques suivantes : Solubilité Stabilité Distillation dans un appareil en verre neutre, en quartz ou en métal → eau exempte de pyrogènes. Solvants non aqueux miscibles à l'eau : Choix optimal : Alcools : alcool éthylique, alcool benzylique Solution plutôt que suspension Polyols : glycérol, propylène glycol Stabilité dans le temps et activité PEG (300 ou 400) Diméthylacétamide 35 36 6 6.2 Le véhicule 6.3 Les excipients Solvants non aqueux : Agents d’ajustement de pH : Huiles végétales (sésame, arachide, olive …) Huiles hémisynthétiques : oléate d’éthyle, myristate d’isopropyle Autres solvants : Benzoate de benzyle Acide ou base si solubilité et stabilité du PA non compromises Tampon si zone de stabilité du PA étroite Exemples Ac. Citrique – citrate trisodique pH 3,0 à 6,0 Triéthanolamine pH 7,0 à 9,0 Carbonate monosodique – carbonate disodique pH 9,2 à 10,7 Largement utilisé en IM et SC mais jamais en IV. 37 6.3 Les excipients 38 6.3 Les excipients Agents d’isotonie : Agents solubilisants : Agents qui vont permettre de rendre la préparation isotonique Tensioactifs Agents complexants : cyclodextrines, PVP, CMC Ajustement de la quantité d’ions ou de molécules nécessaires Agents de suspension, viscosifiants : CMC, PVP, gélatine Ex : mannitol, sorbitol, lactose, NaCl, KCl 39 40 6.3 Les excipients 6.3 Les excipients Agents antioxydants : Conservateurs : Evitent la dégradation du PA par des agents oxydants Obligatoires pour les préparations multidoses Solutions aqueuses Solutions huileuses Thiosulfate de sodium Ac. ascorbique Tocophérol BHA BHT Palmitate d’ascorbyle Exemples : Alcool benzylique Parahydroxybenzoate de méthyle ou propyle Phénol 41 42 7 6.4 Le conditionnement 6.4 Le conditionnement Le verre Composé de Silice SiO2 Matériau transparent Type I : résistance hydrolytique élevée Inerte vis à vis de la préparation Type II : Verre calco-sodique (oxydes alcalins et Ne permet pas la diffusion de matières alcalinoterreux) + traitement de surface par SO2 étrangères Type III : verre calco-sodique résistance hydrolytique moyenne 43 6.4 Le conditionnement 44 6.4 Le conditionnement Le verre : emploi Matières plastiques Type I : Poches souples ou flacons rigides Préparations pour usage parentéral Pour le sang humain et les produits du sang Supportent les conditions de stérilisation Transparents et imperméables aux Type II : microorganismes Préparations aqueuses acides et neutres Type III : Ex : Polyéthylène, PVC, Polystyrène… Véhicules non aqueux et poudres 45 46 VIII. Implants VII. Contrôles Composition : Essai de stérilité PA Contamination particulaire Polymère biodégradable : Uniformité de teneur Poly (acide lactique) = PLA Estimation du Volume extractible Poly (acide glycolique) = PGA Polymère non biodégradable Endotoxines bactériennes – Pyrogènes 47 48 8 VIII. Implants VIII. Implants Caractéristiques Limites des implants Administrés par voies ID, SC ou IM Biodégradables : cinétique difficile à contrôler Différentes formes : Non biodégradables : doivent être retirés Sphériques Utiliser pour des traitements au long terme Cylindriques La libération peut durer plusieurs mois Discoïdes … 49 VIII. Implants 50 VIII. Implants Exemple : ZOLADEX ® Exemple : NEXPLANON ® PA : Goséréline 10,8 mg Polymère : PLAGA PA : Etonogestrel 68 mg Cylindre (D=1,5mm) dans seringue pré-remplie Copolymère d’éthylène d’acétate de vinyle Libération : 3 mois Cylindre (D=2 mm, L= 4 cm) Indication : cancer de la prostate Libération : 3 ans Applicateur stérile jetable 51 52 VIII. Implants Exemple : GLIADEL ® PA : Carmustine 7,7 mg Polyfeprosan 20 biodégradable (3 semaines) Tablettes Indication : glioblastomes Insertion de 1 à 8 implants in situ lors de la résection de la tumeur 53 9
