Elisa Lorne S07 15/02/21 10h-11h Pharmacologie Angoulvant Agathe Godfrin CONTRACEPTION, MENOPAUSE ET CANCER I. POINT HISTORIQUE On vient de loin, il y a 100 ans il y avait interdiction de toute propagande en faveur de la contraception. Les premiers essaies ont eu lieu dans les années 50 grâce à deux femmes, une infirmière et une autre femme riche, qui ont levé des fonds pour payer un chercheur en hormonologie dans le but de développer la pilule contraceptive 1920 : interdiction toute « propagande » pour contraception 1954 : 1ers essais à Porto Rico: contraception orale (Enovid®) 1967 : Loi Neuwirth, autorisation contraception (contraceptifs oraux & stérilets) 1974 : loi Neuwirth & Veil, autorisation aux mineures, abrogation prescription sur carnet à souche ; remboursement Séc. Soc. 1975 : loi Veil, autorisant l’IVG 1999 : 1ère spécialité « contraception urgence » (pilule du lendemain) 2000 : infirmières scolaires peuvent dispenser la contraception d’urgence 2010 : renouvellement contraceptifs possible par pharmacien ou infirmier pour durée max. 6 mois si ordonnance 1960 Pilule CO (=Contraception Orale) : USA, puis Allemagne et Australie Initialement en Europe c’était réservé aux femmes mariées 1970 Assez rapidement on a vu apparaitre les premiers incidents thromboemboliques Pilule microP(microprogestatif) rapports d’accidents thrombo-emboliques veineux sous contraception orale 1980 On continue de développer ces pilules notamment en faisant apparaitre des pilules biphasiques, puis triphasique pour mimer au plus proche le cycle hormonal Rôle bénéfique K ovaire et endométrial 1990 apparitions pilule minidosées Années 2000 : Apparition de CO continue pour les femmes qui souhaitent ne pas avoir de cycle, continuer la plaquette pendant un mois pour ne plus avoir de règles Apparition de la dernière génération de progestatifs G4 Apparition de contraception sous d’autre formes : anneau ou patch 2010 Apparition des estrogènes naturels dans les pilules (estradiol) 1 II. RAPPELS RAPIDES SUR LE CYCLE MENSTRUEL La prof nous fait un rapide rappel des hormones et nous invite à revoir les cours d’hormonologie : Mouvement des hormones avec l’estradiol en 1ere phase puis progestérone dans la deuxième phase du cycle Pic de FSH ET LH jouant sur l’ovulation Les hormones oestroprogestatives sont synthétisées et relarguées sous influence des gonadotrophines FSH et LH elles-mêmes régulées par le GnRH, hormone hypothalamique Il y a une retrorégulation négative des œstrogènes et des progestatifs au niveau des gonadotrophines et c’est cette action renforcée des oestroprogestatifs qui va avoir un effet anti gonadotrope qui est le principal effet contraceptif de pilule oestroprogestative. Il y a d’autres effets périphériques que l’on va voir par la suite. A retenir : Donc sous l’influence de la contraception oestroprogestative , on va bloquer la situation pulsée des gonadotrophines et donc bloquer l’ovulation : c’est cet effet anti gonadotrope qui est le principal effet contraceptif Sur ce schéma c’est la même chose : on voit une représentation de développement folliculaire avec l’ovulation à gauche En présence de pilule (à droite), il n’y a plus d’ovulation, plus de développement folliculaire avec aplatissement de sécrétion de FSH et LH + absence de pic 2 Les effets périphériques expliquent notamment l’action des microprogestatifs, il n’y a pas ce blocage gonadotrope (en tout cas il n’est pas présent tout le temps, il peut l’être mais pas tout le temps ) On voit sous pilule, qu’elle soit oestroprogestative ou progestative, une modification avec atrophie de l’endomètre en deuxième partie de cycle ce qui explique qu’on n’a pas de règles lorsqu’on arrête la pilule mais on a ce qu’on appelle des hémorragies de privation On a des modifications de la glaire cervicale qui devient plus épaisse et imperméable aux spz et baisse de la motilité tubaire Donc ces effets périphériques participent à l’effet contraceptif Donc les contraceptifs oraux oestroprogestatifs ont un mécanisme d’action qu’on appelle « triple verrou » : Action centrale= blocage ovulation : effet anti gonadotrope avec suppression du pic ovulatoire de LH et FSH Action progestative périphérique • modification glaire cervicale : épaissie et imperméable aux spermatozoïdes • atrophie de l’endomètre => impropre à la nidation, ↓volume règles, ↓motilité tubaire => hémorragie de privation 2-3 j après dernier comprimé III. LES DIFFERENTES CONTRACEPTIONS Les différentes contraceptions qu’on a notre disposition sont bien évidemment la classique pilule oestroprogestative ou microprogestative (à base uniquement de progestatifs). Ce sont des contraceptions par voies orales. Il existe d’autres contraceptions par d’autres voies d’administrations, les plus connues sont les implants qui offrent une contraception pendant plusieurs mois ou années, les stérilets qui peuvent être laissés en place pendant plusieurs années , les injections intramusculaires de macroprogestatifs, la voie vaginale avec l’anneau, la voie transdermique avec les patchs. On parlera aussi de la contraception d’urgence sachant que c’est une méthode avec laquelle il faut être prudent car ce n’est pas une méthode de contraception régulière !!!!! (la prof fait le même cours aux sages-femmes qui lui disent qu’aujourd’hui quand elles prescrivent la contraception, elles donnent la pilule et la contraception d’urgence en même temps juste au cas où, ce qui n’est pas la bonne attitude car la contraception d’urgence d’abord ne marche pas tout le temps et doit être utilisée en cas d’accident). D’autres spermicides peuvent être utilisés (moins sollicités de façon chronique). Elle ne parlera pas des stérilets et préservatifs qui sont évidemment d’autres moyens contraceptifs. 3 • Contraceptifs par voie orale – Œstroprogestatifs (COP) – Progestatifs (CP) • Contraceptifs par une autre voie d’administration – transdermique – vaginale – Intra-musculaire – Implants sous cutanés – Stérilets (DIU au lévonorgestrel) • Contraception d’urgence (« pilule du lendemain ») • Spermicides – crèmes, ovules, cp vaginaux – benzalkonium chlorure et miristakonium chlorure Autres contraceptifs : pas des médicaments mais des dispositifs médicaux, ex. stérilet au cuivre, préservatifs A. Les estrogènes Le principal œstrogène utilisé dans les pilules est l’ethinylestradiol, c’est un dérivé de l’estradiol qui est donc plus résistant à la dégradation hépatique avec une demi -vie plus longue, un métabolisme plus lent, une action plus puissante. Cela explique qu’il va avoir des effets hépatiques, métaboliques et thrombotiques indésirables plus importants que les œstrogènes naturels. Les œstrogènes naturels sont initialement beaucoup utilisés dans le traitement hormonal de la ménopause mais ils vont apparaitre pour la contraception dans les années 2000, c’est l’œstradiol soit le 17 beta soit le valérate qui vont être des formes avec moins d’effets indésirables métaboliques et thrombotiques mais attention ils ne sont pas complètement dénués d ’effets indésirables, malgré qu’ils soient naturels. • Œstrogènes naturels : 17-β-estradiol (E2) et valérate d’œstradiol (son précurseur) surtout utilisés dans le tt de la ménopause o o Effet 1er passage hépatique Forme estérifiée (LP) • Œstrogènes de synthèse : éthinylestradiol o o Plus « résistants » à la dégradation hépatique, métabolisme plus lent et action plus puissante Mais : effets indésirables métaboliques et thrombotiques B. Contraception oestro-progestative La contraception oestro-progestative se distingue par la dose d’œstrogène ( ethinylestradiol) et la nature du progestatif. Puis un troisième facteur est à prendre en compte c’est la répartition de la dose au cours du cycle hormonal. On va voir ces différentes pilules. 4 3 points à prendre en compte en fonction des différentes pilules : o o o Dose d’ethinylestradiol Nature du progestatif Répartition de ces doses au cours du cycle hormonal 1. Dose d’ethinylestradiol et nature du progestatif • 1 ère génération : qui n’est plus beaucoup utilisée, la noréthistérone selon la prof va être retirée du marché. Ces pilules avaient des doses d’œstrogènes et de progestérones plus importantes donc elles étaient globalement efficaces mais avec pas mal d’effets indésirables. – EE (ethinylestradiol) 30-50 µg – Dose forte de progestatif : norethistérone • 2 ème génération : on a baissé un peu les doses d’œstrogène avec une dose un peu plus allégée en progestatifs. Cependant le norgestriel va disparaitre (50 microgramme d’œstradiol c’est trop) donc la seule pilule de 2nd génération qui existe est à base de lévonorgestrel et d’éthynilestradiol entre 20 et 30 microgrammes – EE 30-50 µg – Dose allégée de progestatif : norgestriel, levonorgestrel • 3 ème génération : dose moindre encore. Au fur et à mesure, on a baissé les doses. Au début les pilules avaient des doses d’éthinylestradiol qui pouvaient atteindre 100 microgrammes donc trop fort qui ont provoqué beaucoup d’accidents comme infarctus et AVC. Les éléments thromboemboliques artériels sont liés à la dose d’œstrogène et beaucoup moins à la dose de progestatifs contrairement aux éléments thromboemboliques veineux qui eux sont liés aussi bien à la dose d’œstrogène mais aussi un peu aux types de progestatifs. Les pilules de 3eme générations sont à base de desogestriel, gestodène et norgestimate – EE 15-35 µg – Progestatif 3ème génération, moins androgénique : desogestriel, gestodène, norgestimate 5 Et puis on classe des pilules dans la catégories « Autres », on n’aime pas le terme de 4eme génération : Dans les « autres » il y a : Des pilules qui sont basées d’une part sur l’ethinylestradiol et d’autres progestatifs : la drospirénone, chlormadinone et diénogest Des pilules à base d’estradiol qui elles sont associées à deux autres progestatifs qui sont : le diénogest et nomégestrol Les pilules microprogestatives sont surtout basées sur le levonorgestrel et le désogestrel La prof a mis à part la pilule qu’on appelle Diane à base de cyprotérone acétate qui n’a pas d’AMM dans la contraception. En effet, son AMM concerne uniquement le traitement de l’acné/hirsutisme quand d’autres méthodes locales ont échoué. Elle n’est pas prescrite en tant que contraceptif en France. 2. Répartition au cours du cycle La troisième caractéristique des pilules est la répartition de ces doses au cours du cycle Initialement, il existait des pilules séquentielles, c’est-à-dire avec des périodes d’œstrogène seul mais elles ont été retirées du marché car elles étaient mal tolérées avec beaucoup de risques d’effets indésirables. Aujourd’hui, on a des préparations simultanées qui mélangent œstrogènes et progestatifs soit avec la même dose au cours du cycle c’est ce qu’on appelle des monophasiques soit on a des doses qui varient au cours du cycle qu’on appelle bi ou tri phasique. Pour les biphasiques, il y a une première dose pendant la 1ere partie du cycle puis une autre dose pendant la deuxième partie. Pour la triphasique, trois dosages différents au cours du cycle . 6 • Séquentielles : période avec œstrogène seul – Retirées du marché • Préparations simultanées – Monophasiques : même doses (EP) au cours du cycle – Bi- ou triphasiques : doses (EP) variable au cours du cycle IV. tt 21 jours avec arrêt pendant 7 jours tt 24 jours arrêt 4 jours tt 26 jours arrêt 2 jours PHARMACOCINETIQUE a) Inducteurs Les contraceptifs oestroprogestatifs et surtout les œstrogènes ont un métabolisme hépatique notamment via le cytochrome 3A4 c’est-à-dire qu’ils sont sujets à des interactions grâce à des inducteurs enzymatiques qui peuvent réduire l’efficacité de la pilule. Les situations à risques vont être les femmes épileptiques qui sont sous antiépileptiques inducteurs comme le phénobarbital, topiramate ou autre moins connus. Les femmes sous antirétroviraux ou les femmes sous antibiotiques antituberculeux. Il faut avertir la femme pour qu’elle prenne des précautions ou une méthode contraceptive qui n’est pas hormonale et qui permet une contraception efficace. Interactions - anticonvulsivants inducteurs enzymatiques : phénobarbital, carbamazépine, phénytoine, topiramate - autres inducteurs : griséofulvine ; rifampicine, rifabutine, millepertuis, modafinil, ritonavir… b) Effets métaboliques Les pilules oestroprogestatives ont des effets métaboliques notamment celle à base d’éthinylestradiol. Ces effets métaboliques vont porter sur les lipides, les glucides, sur la coagulation et sur la pression artérielle. 7 La pression artérielle : Tous les oestroprogestatifs risquent de faire augmenter la PA surtout à cause des œstrogènes. C’est la principale cause d’hypertension chez les jeunes femmes c’est-à-dire que chez les jeunes femmes qui présentent une hypertension, il faut penser à la pilule oestroprogestative. Les mécanismes qui engendrent cette hypertension sont complexes, il y a une part de rétention hydrosodée mais il y a aussi une part de modification hépatique avec augmentation de synthèse l’angiotensinogène avec activation du système rénine-angiotensine. L’exception sont les pilules à base de drospirénone qui est une cousine éloignée de la spironolactone ayant des actions anti-minéralocorticoïde sur lesquelles on n’observe pas d’élévation de la tension théoriquement. Donc les femmes ont une TA plus basse quand le progestatif est la drospirénone. Coagulation : La pilule va avoir tendance à augmenter la synthèse de facteur de coagulation et baisse de l’activité fibrinolytique ce qui fait que l’effet global va être un effet pro-thrombogène. C’est comme cela qu’on va expliquer les accidents thromboemboliques veineux. Glucides : Au niveau des glucides, on va avoir une baisse de la tolérance des glucides par glycero-mécanisme, augmentation de l’insulinorésistance, augmentation de néoglucogenèse, globalement notamment chez les femmes prédisposées, on a augmentation de la glycémie qui va déclencher un diabète chez certaines femmes. Lipides : Essentiellement une augmentation de la synthèse des triglycérides parfois. On observe une élévation du cholestérol. Les œstrogènes ont plutôt tendance à augmenter le HDL alors que les progestatifs à baisser le HDL donc l’effet général est variable en fonction de la puissance et du type d’estrogène et progestatif. V. AUTRES CONTRACEPTIFS Contraception oestro-progestative (COP) • Anneau vaginal o o EE (ethinylestradiol) + etonorgestrel 1 anneau / 3 semaines o o EE + norelgestromine 1 patch / semaine x 3 semaines • Patch contraceptif • COP à base d’estrogènes naturels QLAIRA® plutôt chez les femmes de plus de 40 ans donc les femmes un peu plus à risque cardiovasculaire mais l’utilisation se développe de plus en plus o o Valerate d’estradiol + diénogest ZOELY® Estradiol hemihydrate + nomégestrol 8 QCS WOOCLAP Quel est le progestatif des pilules combinées de 2eme génération ? a) b) c) d) e) Noresthistérone Levonorgestrel Desogestrel Gestodène Drospirenone Réponse B La prof veut qu’on retienne ce progestatif car les recommandations sont aujourd’hui de commencer par une pilule de seconde génération, on change seulement si intolérance. VI. EFFETS INDESIRABLES PILULE OESTROPROGESTATIVE Les pilules oestroprogestatives peuvent avoir des effets indésirables. Heureusement les effets graves sont rares et les effets fréquents ne sont pas graves Fréquents mais non graves : o o o o o o Prise de poids : faire dépister un diabète, une dyslipidémie si prise trop importante Signes androgéniques : acnès, séborrhée, hypertrichose : liés au progestatif ou dystrophie ovarienne par effet anti gonadotrope insuffisant Saignement inter menstruel car modification de l’équilibre hormonal ou autre cause donc il faut faire un bilan Aménorrhée : il faut éliminer la grossesse Dysménorrhées, kystes ovaires : lorsque l’effet anti gonadotrope insuffisant Candidose vaginale, lithiase biliaire Peu fréquents mais plus grave : VASCULAIRES ET METABOLIQUES o Accidents thromboemboliques veineux et artériels Augmente x2 le risque d’AVC et infarctus, risque minime chez les femmes de 20 à 30 ans, risque qui augmente avec l’âge et le tabagisme 3G/4G et autres pilules augmentent fois 4 alors 2 G augmentent x2 Risque important dans les 6 premiers mois o Élévation de la pression artérielle Penser à femme jeune, au-dessus de 180 systolique 110 diastolique : arrêt immédiat de la pilule o Intolérance au glucose o Hyperlipidémie (triglycérides) parfois majeur qui peuvent conduire à des pancréatites 9 AUTRES NON CARDIOVASCULAIRES o o o o o o céphalées, migraines, vertiges : penser à passer au pilule microprogestatives troubles neurologiques : augmentation des crise comitiales adénome à prolactine adénome hépatique, ictère cholestatique mastodynie, mastopathie bénigne augmente risque de cancer du sein (non clairement démontré), un nouveau cas toutes les 4000 femmes traitées réduit le risque cancer ovaire (-27%), endomètre (-50%) et colorectal (-18%) démontré CONTRE-INDICATIONS ABSOLUES RELATIVES : • Maladies Cardiovasculaires • Facteurs de risque de thrombose • HTA non contrôlée • Migraine avec aura • Métaboliques • Cancers • Tabac • Épilepsies • Obésité • Fibromes utérins • Mastopathies bénignes QCS WOOCLAP ( question simple mais la prof peut compliquer pour l’examen 😊) La pilule Diane contenant EE ( ethilnylestradiol) et acétate de cyprotérone est une pilule : a) b) c) d) e) Contraceptive De 2eme génération De 3eme génération De 4eme génération Autre Réponse : E VII. BILAN AVANT MISE SOUS CONTRACPETION OSTEOPROGESTATIF • Avant 1ère prescription : o o o Interrogatoire minutieux sur les antécédents personnels et familiaux surtout de thrombose veineuse : pas de pilule oestroprogestative chez les femmes qui ont des antécédents de thrombose veineuse Examen clinique complet Examen complémentaire minimal qu’on peut différer après la prise de la pilule en ambulatoire mais il faut le faire dans tous les cas – > glycémie, bilan lipidique Ensuite généralement on prévoit un suivi où l’on regarde la tolérance à 3 mois puis si pas de problème, on prévoit une consultation par an : avec interrogatoire & examen clinique puis en fonction du bilan initial, on peut refaire un bilan biologique environ tous les 3-5 ans quand pas de signe d’appel frottis 1 an plus tard puis tous les 3 ans si normal 10 • Si oubli de la pilule : Si l’oubli inférieur à 12h : prendre 1 comprimé tout de suite + et repoursuivre la plaquette à l’heure habituelle Si oubli supérieur à 12h : prendre 1 comprimé + poursuivre plaquette + assurer autre méthode contraceptive pendant une semaine Réponse à une question étudiant : si accident thromboembolique veineux subi par des membres de la famille que ce soit de la mère ou le père cela témoigne surement d’une thrombophilie ou d’un terrain héréditaire donc femme à risque dans la descendance pour la pilule !! c’est plus compliqué si c’est un accident artériel avec un homme de 50 ans avec HTA, qui fume, plus atteint de dyslipidémie, c’est à réfléchir pour la descendance. VIII. CONTRACEPTIFS PROGESTATIFS (CP) Indication : Généralement on les prescrit lors de contre-indications des oestroprogestatifs, en effet on a mis en évidence une absence de risque des progestatifs aussi bien d’un point de vu artériel que thromboembolique veineux. Pilules microprogestatives = prise orale continue Lévonorgestrel (Microval ) Désogestrel (Cérazette ) Ils sont moins efficaces en termes d’indice de Pearl et nécessitent une observance stricte (horaire de prise régulier). Rappel : Indice de Pearl = indice théorique égal au pourcentage de grossesses "accidentelles" sur un an d'utilisation optimale de la méthode. D’autres contraceptions microprogestatives sont possibles comme par exemple : L’implant sous cutané Etonogestrel - Nexplanon Possibilité de le mettre pour 2 à 3 ans, néanmoins son efficacité va diminuer dans certains cas comme chez une femme en surpoids ou obèse. Stérilet Lévonorgestrel - Mirena (d’autres existent avec différents dosages) Possibilité de le laisser jusqu’à 5ans Voie IM (intra musculaire) = macroprogestatifs Médroxyprogestérone - Dépo-Provera Réservé aux femmes qui ne peuvent pas suivre une autre forme de contraception, les effets indésirables sont cependant plus importants (ostéoporose précoce par exemple). Ce n’est pas une contraception de première intention. a) Précautions d’emploi Ils nécessitent d’utiliser un autre moyen contraceptif pendant les 7 premiers jours car l’efficacité n’est pas immédiate Ils nécessitent une prise continue, sans interruption, à des heures fixes (= observance stricte : délai <3h) 11 b) Effets indésirables Effets indésirables : Irrégularité menstruelles, spotting, aménorrhée Manifestations d’hyperoestrogénie : œdème, mastodynie Kystes ovariens (car pas de blocage d’ovulation parfaite) Risque de GEU Pas de surrisque cardiovasculaire c) Règle de prescription Règle de prescription : Boite pour 1 à 3 mois Ordonnance valable 1 an Renouvellement possible pour 6 mois maximum (possible par l’infirmière, par le pharmacien...) Éducation thérapeutique indispensable (= apprendre à bien se servir de sa contraception) Choix du type de contraception à discuter avec la patiente Il est important de choisir cette contraception avec la patiente et non pas pour elle ! L’observance sera meilleure. QCM WOOCLAP : Quels médicaments risquent d’entrainer une inefficacité des pilules combinées ? A- Phénytoine B- Acide valporique C- Carbamazépine D- Rifampicine E- Kétoconazole Réponse : A, C, D (Ps : cours sur les inducteurs/inhibiteurs enzymatiques) B, n’est pas un inducteur enzymatique E, est un inhibiteur enzymatique IX. CONTRACEPTION D’URGENCE « PILULE DU LENDEMAIN » Lévonorgestrel, Norlevo (gratuit < 18ans) - 1 comprimé 1.5 mg (si possible < 12h ; jusqu’à 72h) - Pas de prescription nécessaire Ulipristal, EllaOne (antiprogesttif) - 1 comprimé jusqu’à 5 jours - Modulateur récepteurs progestérone (attention, cela diminue les effets d’une pilule progestative par la suite) - Liste I (prescription obligatoire) ; non remboursé Le stérilet au cuivre peut également être efficace s’il est posé jusqu’à 5 jours après le rapport à risque. 12 QCM WOOCLAP : Quels peuvent être les effets d’une pilule combinée ? A- Hypertension B- Hypertriglycéridémie C- Hyperglycémie D- Anorexie E- Syndrome dépressif Réponses : A, B, C D, plutôt un effet orexigène des œstrogènes E, apparemment ce n’est pas « politiquement correct » d’en parler, mais ça existe Quelles situations doivent faire arrêter la pilule contraceptive ? A- PAS > 180 B- Une migraine avec aura C- Une thrombose veineuse profonde D- Un infarctus du myocarde E- Le tabagisme Réponses : A, B, C, D E, le tabagisme est à moduler, il devient presque une contre-indication à la pilule pour les femmes de plus de 35ans car le tabagisme augmente significativement le risque cardiovasculaire. Question d’un élève : « Sous pilule combinée, y-a-t-il un risque d’effets secondaires pour la libido ? » Réponse : « Bien sûr que cela est possible, encore une fois personne n’en parle mais tout le monde sait que c’est courant. A noter que de plus en plus de femmes se plaignent de cela, plus que ce que l’on veut bien admettre. Dans ce cas-là, il faut aller vers une contraception non hormonale (ex : stérilet au cuivre). » X. MENOPAUSE a) Introduction Age moyen : 51 ans Correspond à l’épuisement folliculaire : - Arrêt des ovulations - Arrêt des menstruations - Baisse progressive des œstrogènes qui vont entrainer une élévation progressive des gonadotrophines : FSH et LH (test diagnostic par dosage sanguin mais ce n’est pas obligatoire) Après la ménopause, une sécrétion d’œstrogènes va perdurer notamment à partir des androgènes surrénaliens sous l’influence de l’aromatase. Cela explique qu’une femme qui n’a plus ses ovaires (ayant eu une ovariectomie TMTC) n’est pas forcément ménopausée. Petit point cancer : nous verrons dans le cours sur les cancers hormonaux qu’en post ménopause, ce sont surtout les inhibiteurs de l’aromatase qui sont utilisés pour limiter cette sécrétion d’œstrogènes. 13 Signes : liés à la carence ostrogénique - Immédiats : syndrome climatérique 50% des femmes Bouffées de chaleur (critère d’efficacité principal lors d’essais cliniques), Sudation Insomnies Troubles thymiques Céphalées Nb : le syndrome climatérique est très lié à la culture, il ne sera pas le même en France qu’aux EU ou encore au Japon. - Au long cours : Ostéoporose Troubles trophiques cutanés, génitaux et urinaires Majoration des risques cardio-vasculaires athéromateux avec modification du profil lipidique. Nb : les effets indésirables des œstrogènes vus en 1ère partie de cours correspondaient aux effets des hormones exogènes (apportés par les contraceptifs). Or, les femmes tant qu’elles ont une activité de synthèse oestrogénique endogène (pré-ménopause), possèdent une protection d’accident cardiovasculaire (4 à 5 fois moins de risque par rapport aux hommes d’âge égal) qui disparait en post ménopause. Le maximum du risque cardiovasculaire sera atteint, après une augmentation progressive, à 10 ans post ménopause. b) Traitement Hormonal Substitutif (THS) Efficace pour : - Traiter le syndrome climatérique - Corriger l’atrophie et la sécheresse vaginale - Prévenir l’ostéoporose et les fractures ostéoporotiques MAIS Risques : - Coronariens - Thromboemboliques - AVC - Démence - Cancer du sein À noter qu’il y a eu une évolution importante du mode de prise du THS ces dernières années, passant de la voie orale, puis percutanée à la voie locale. En effet, le THS par voie oral e induit une augmentation du risque d’infarctus et d’AVC surtout la 1ère année. Cette évolution a permis une amélioration quant au risque cardiovasculaire en faisant une sorte de relais entre des œstrogènes endogènes qui diminuent et des œstrogènes exogènes appliqués localement, le tout pendant une période donnée. Pour aller plus loin : Lors d’une étude sur le traitement de la ménopause par des œstrogènes réalisée par des infirmières américaines, il a été mis en évidence une augmentation significative du risque cardiovasculaire pour ces femmes sous traitement. 14 Suite à cela, il y a eu une période d’arrêt du traitement hormonal substitutif. Lors de cette période d’arrêt de traitement, il est à noter qu’il y a eu une baisse notable de l’incidence des cancers du sein. Néanmoins, certaines femmes ménopausées restaient très gênées cliniquement, et la solution n’était pas de les abandonner à une qualité de vie médiocre, alors, les résultats de l’étude ont été revus et il a été observé qu’une « fenêtre hormonale » était possible pour substituer les femmes souffrant au quotidien de leur ménopause. Cette fenêtre se situe juste après le début de la ménopause. Donc, une femme très gênée qui n’a pas de facteurs de risques (diabète, HTA sévère…) peut prétendre au THS pendant un temps donné. 1) THS : médicaments Estrogènes seuls : 17-bêta-Estradiol (E2) / Estradiol valérate (E2V) - Voie orale - Gels - Dispositif transdermique, vaginal Estroprogestatifs : - Voie orale - Percutanée Progestatifs (associés aux œstrogènes) : - Comprimés : voie orale - Capsules molles : voie orale ou vaginale 2) THS : Estrogènes Dose minimale efficace -> toujours commencer par le plus faible dosage Ajuster ensuite en fonction de la clinique : - Surdosage : tension mammaire, irritabilité, gonflement abdominopelvien - Sous-dosage : persistance des signes cliniques, adapter posologie 3) Contre-indications Il y a des contre-indications : - Cancers - Affections génitales - Affections cardiovasculaires artérielles ou veineuses - Maladies hépatiques aiguës - Porphyrie Il est nécessaire d’arrêter immédiatement ce traitement si : - Survenue d’une contre-indication - Ictère ou anomalie de la fonction hépatique - Augmentation de la PA - Migraine inhabituelle De plus, il faut faire attention aux interactions médicamenteuses !! 15 Nb : Il a été démontré que le THS augmente le risque du cancer du sein et de l’ ovaire. Pour le cancer de l’endomètre, ce risque est présent seulement si l’on donne des œstrogènes seuls, c’est pour cela que l’on donne également pendant 10 à 12 jours par mois un progestatif. Pour le cancer du côlon, c’est plutôt une baisse du risque qui a été mis en évidence. Pour finir : la mise en place d’un THS doit être envisagée seulement si la patiente souffre vraiment au quotidien. Il doit être réfléchi au cas par cas en connaissance des facteurs de risques de la patiente et des effets du traitement en lui-même. Quels sont les bénéfices d’un THS ? QCM WOOCLAP : A- Réduction du syndrome climatérique B- Réduction de l’atrophie vaginale C- Hyperplasie endométriale D- Réduction de l’ostéoporose E- Réduction du risque de démence Réponses : A, B, D C est plutôt un risque et E n’a pas été démontré Quels sont les risques d’un THS ? A- Risque d’infarctus du myocarde B- Risque d’AVC C- Risque de cancer du sein D- Risque de phlébite E- Risque d’un cancer de l’ovaire Réponses : A, B, C, D, E L’ensemble de ces risques sont démontrés. Ces risques induisent un examen cardiovasculaire et gynécologique minutieux avant toute prescription de THS. XI. HORMONOTHERAPIE DES CANCERS Attention, cette partie est nouvelle de cette année et il n’y a pas encore de diapo disponible, le cours est donc en parti fait de photos et de l’audio, je vous conseille de bosser avec le diapo dès qu’il sortira ;) a) Notions historiques (La prof dit qu’on ne sera pas interrogé dessus) Dans les années 60, on a vu apparaitre le 1er traitement anti-cancéreux hormonal avec le Tamoxifène (développé initialement comme une pilule du lendemain). Les travaux qui ont conduit à cela sont basés sur des travaux précédents, notamment avec les travaux de Huggins (prix Nobel 1966) qui avait pour la 1ère fois pratiqué une orchidectomie et donné des œstrogènes à des hommes ayant un cancer de la prostate métastatique. Il avait observé avec ce traitement une amélioration de leur état général. 16 b) Introduction Les cancers hormono-sensibles traités dans ce cours seront surtout les cancers du sein et de la prostate. Dans les cancers du sein 60 à 80% sont hormono-sensibles, c’est-à-dire qu’ils possèdent des récepteurs aux œstrogènes et parfois aux progestatifs. Pour ce qui est de la prostate, l a très grande majorité sont hormono-sensibles. Il existe d’autres cancers hormono-sensibles comme le cancer de l’utérus, de l’ovaire, de l’hypophyse ou encore de la thyroïde qui ne seront pas abordé ici. La régulation hormonale oestroprogestative chez la femme et de la testostérone chez l’homme se font sous l’influence des gonadotrophines (FSH, LH). Ces gonadotrophines vont être une cible d’action des médicaments anti-cancéreux. Parce qu’il y a une production d’hormones sexuelles par les gonadotrophine s, on va agir notamment en jouant sur la LH-RH ou la GnRH. Tout part du cholestérol pour la synthèse de la progestérone, de la testostérone ou encore de l’œstradiol. J’attire l’attention sur le fait que le cortisol dépend aussi de ces différentes synthèses. Il est important de connaitre ce schéma dans les grandes lignes car les sites d’action des médicaments vont correspondre aux différentes voies de synthèse et aux différentes enzymes impliquées. Ex : - Anti-aromatase : effet anti-oestrogénique - Anti-estrogènes : blocage de l’action des œstrogènes périphériques - Anti- androgènes : pour bloquer l’action de la testostérone et de ses dérivés en périphérie - Inhibiteur de la synthèse d’androgènes : cela inhibe aussi la synthèse de cortisol (patients supplémentés en cortisol) 17 c) Mécanisme d’action hormonothérapie chez la femme On va avoir à utiliser des anti-estrogènes : - Purs : fulvestrant - Modulateurs oestrogéniques : tamoxifène / torémifène Actions antagonistes sur les récepteurs aux œstrogènes de certains tissus et agonistes sur d’autres. Ex : tamoxifène = effet antagoniste au niveau du sein et agoniste au niveau de l’os ou de l’utérus. - Anti-aromatase : Letrozole / Anastrozole (inhibiteurs compétitifs) et l’Exemestane (inhibiteur irréversible) Empêchent la fabrication des œstrogènes à partir des androgènes - Analogues de GnRH : Goséréline / leurporéline / triptoréline Supprime la production de FSH/ LH, diminue la production d’hormones. d) Mécanismes d’action hormonothérapie chez l’homme La LH est indispensable à la production de testostérone testiculaire ; la production surrénalienne d’androgène perdure en l’absence de LH. Il est nécessaire d’ajouter un anti-androgène si l’on souhaite réaliser un « blocage androgénique complet » - Anti-androgènes : Acétate cyprotérone / Bicalutamide / Nilutamide / Enzalutamide L’acétate de cyprotérone est retrouvé dans la pilule Diane mais la posologie ici est 25 à 50 fois supérieur à celle de la pilule. - Inhibiteurs de la synthèse d’androgènes : Abiratérone Risque de baisse de la synthèse de cortisone donc les patients seront à supplémenter - Analogues / antagonistes du GnRH : Goséréline / leurporéline / triptoréline (agonistes) ou Dégarelix (antagoniste) 18 Tableau à voir en couleur : Sein (en gras ds le tableau) / Prostate (en italique) LH RH Œstrogènes Agonistes / modulateurs Goséréline Goséréline Leuproréline Leuproréline Triptoréline Triptoréline Tamoxifène Torémifène Antagonistes / inhibiteurs Dégarelix Fulvestrant Aromatase - Non stéroïdiens Anastrozole Letrozole - Stéroïdiens Exemestane Androgènes - Stéroïdiens, 1ère génération Cyprotérone acétate (progestatif) Non stéroïdiens, 1ère génération Bicalutamide Nilutamide - - 2ème génération Enzalutamide - Inhibiteur synthèse Abiratérone 19 QCM perso : A) Les pilules séquentielles sont très utilisées de nos jours B) L’action centrale des pilules oestroprogestatives est l’effet anti gonadotrope C) La pilule oestroprogestative de seconde génération la plus utilisée est à base de norgestrel et EE D) La drospirenone en tant que progestatif engendre théoriquement moins de risque d’hypertension artérielle chez les jeunes femmes E) Vous êtes interne, votre patiente développe un cancer hormonal, retirez-vous sa contraception oestroprogestative ? A- La prise d’une contraception microprogestative par voie orale nécessite une observance stricte B- 30% des femmes se plaignent d’un syndrome climatérique à l’arrivée de leur ménopause C- Le Traitement Hormonal Substitutif (TSH) peut être sous forme d’œstrogènes seuls ou d’oestroprogestatifs D- La survenue d’une HTA n’entraine pas l’arrêt du THS E- Le traitement hormonal anti-cancéreux chez l’homme peut faire intervenir des anti-androgènes, des inhibiteurs de la synthèse de l’aromatase et des antagonistes de la GnRH Réponses : A) FAUX, erreur de débutant, elles ont été retirées du marché !!! B) VRAI, tandis que les effets périphériques sont la modification de la glaire cervicale et l’atrophie de l’endomètre A RETENIR, la prof l’a répété plusieurs fois !!! C) OLALA C’EST FAUX !!! RENTRE DANS TA TETE QUE C’EST LE LEVONORGESTREL et EE !!!!! D) VRAI, apprend le c’est la cousine de la spironolactone on t’a dit !!! E) EVIDEMMENT QU’ON LUI RETIRE, LES CANCERS HORMONAUX SONT UNE CONTRE INDICATION !!!!!!! A- Vrai, il faut respecter un horaire de prise régulier (<3h de délais) B- Faux, cela représente 50% des femmes, c’est non négligeable et demande parfois une prise en charge C- Vrai, le THS peut être pris sous ces deux formes D- Faux, le THS doit s’arrêter dès la survenue d’une contre indication (cancer, affections génitales ou artério-veineuses, porphyrie) E- Faux, l’aromatase convertie les androgènes en œstrogènes et les anti -aromatase sont utilisés pour les cancers hormono-dépendant chez la femme 20
