Définition et classification des maladies autoimmunes.

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Définition et classification
des maladies auto-immunes
J. LONDON ET L. MOUTHON
Points essentiels
• Les maladies auto-immunes sont des pathologies en rapport avec une
dérégulation du système immunitaire.
• La preuve du caractère auto-immun d’une maladie est rarement obtenue
et le nombre des maladies auto-immunes prouvées – c’est-à-dire pour
lesquelles l’effecteur est identifié et peut transmettre la maladie – est
restreint.
• Au cours des maladies auto-immunes spécifiques d’organe, on observe
le plus souvent une perte de la fonction de l’organe cible qui relève
uniquement d’un traitement substitutif.
• Au cours des maladies auto-immunes systémiques, l’expression clinique
est très variée et le traitement fait le plus souvent appel aux corticoïdes,
quelquefois en association à des immunosuppresseurs et/ou des
immunomodulateurs.
• Devant la survenue d’un nouveau symptôme chez un patient atteint
d’une maladie auto-immune, il faut évoquer une poussée de la maladie,
une complication liée au traitement, en particulier une infection liée
à l’immunosuppression et une autre pathologie, qu’il s’agisse d’une
manifestation fréquente comme une pathologie thrombo-embolique ou
une autre maladie auto-immune associée.
Introduction
Les maladies auto-immunes (MAI) sont la conséquence d’une
dérégulation du système immunitaire entraînant une réponse
immunologique inadaptée de l’organisme contre les antigènes du
soi à l’origine d’un processus pathologique.
J. London et L. Mouthon (), Service de médecine interne, hôpital Cochin, 75014 Paris,
Centre de Référence pour les vascularites nécrosantes et la sclérodermie systémique, AP-HP
et Université Paris Descartes, Paris – e-mail : [email protected]
Sous la direction de Y.-E. Claessens et L. Mouthon, Maladies rares en médecine d’urgence
ISBN : 978-2-8178-0349-4, © Springer-Verlag Paris 2013

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Les mécanismes à l’origine des MAI sont variés. En l’absence de
toute pathologie, il existe chez l’individu sain des lymphocytes B
et des lymphocytes T autoréactifs, ainsi que des autoanticorps.
L’apparition de manifestations auto-immunes est en règle la consé-
quence d’un défaut de vigilance/contrôle du système immuni-
taire entraînant une rupture de tolérance vis-à-vis des antigènes
du soi. Il peut s’agir d’un déficit quantitatif ou qualitatif de cer-
taines populations de lymphocytes dont le rôle est de réguler le
système immunitaire (les lymphocytes T régulateurs ou Treg) ou
de l’émergence d’un clone lymphocytaire T ou B autoréactif, c’est-
à-dire reconnaissant un autoantigène.
Il existe divers facteurs favorisant cette rupture de tolérance. On
retrouve souvent un terrain génétique prédisposé : un patient pré-
sentant une MAI a souvent des antécédents familiaux de MAI, et
un patient atteint d’une MAI est plus à risque de développer une
autre MAI. À titre d’exemple, un patient qui a une thyroïdite auto-
immune ou un diabète de type 1 est plus à risque de développer une
maladie d’Addison. L’incidence de certaines MAI varie considéra-
blement en fonction de la population ou de l’ethnie étudiée. De
même, il existe parfois une forte corrélation entre certains groupes
HLA et l’apparition d’une MAI comme dans la maladie cœliaque
où plus de 95 % des patients sont porteurs du HLA DQ2 ou DQ8.
Des études génétiques récentes ont mis en évidence des polymor-
phismes de plusieurs gènes impliqués dans le fonctionnement
du système immunitaire qui sont associés avec une ou plusieurs
MAI. On peut mentionner comme exemple le lupus érythéma-
teux systémique (LES) au cours duquel on a mis en évidence des
polymorphismes de plusieurs gènes, notamment impliqués dans
la voie des interférons de type I comme IRF5 et dans la voie de la
transduction du signal du récepteur lymphocytaire B ou T comme
PTPN22 [1, 2]. D’autres facteurs favorisants, notamment environ-
nementaux, sont impliqués à la fois dans la survenue des MAI (par
exemple la silice pour la sclérodermie systémique [ScS]) [3] et dans
le déclenchement de poussées (comme les rayons ultraviolets pour
le LES) [4]. Des toxiques et des médicaments peuvent favoriser
certaines MAI comme on peut le voir dans le LES induit. Les fac-
teurs hormonaux sont probablement également importants, même
si cela n’a pas été formellement démontré, comme le suggèrent la
prédominance féminine des personnes atteintes de MAI, l’aggra-
vation de certaines MAI lors de la grossesse et la diminution habi-
tuelle de l’incidence après la ménopause. Les facteurs infectieux
sont souvent retrouvés comme facteur déclenchant d’une MAI. Il
s’agît parfois même d’un mécanisme majeur du fait d’un mimé-
tisme moléculaire entre antigène du pathogène et antigène du soi.
On peut prendre comme exemple le syndrome de Miller-Fischer,
une forme particulière de syndrome de Guillain-Barré faisant suite
à une infection à Campylobacter jejuni, au cours duquel ont été

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mis en évidence des anticorps anti-gangliosides de type Gq1b qui
reconnaissent à la fois la paroi de C. jejuni et des structures gan-
gliosidiques au niveau des membranes de certaines neurones [5].
Classification de maladies auto-immunes
Critères de classification de Rose et Bona
En 1993, Rose et Bona, reprenant le postulat de Witebsky
de 1957, ont proposé trois types de critères permettant d’établir
l’origine auto-immune d’une maladie. Il s’agit de critères directs,
indirects ou circonstanciels (tableau I) [6, 7].
Tableau I – Critères de définition d’une maladie auto-immune (d’après Rose et Bona).
1. Critère
direct
Le critère direct est représenté par le transfert direct de la
maladie d’un être humain à un autre ou de l’homme à l’animal
(le receveur doit posséder un système immunitaire fonctionnel).
2. Critères
indirects
Les critères indirects, en faveur du caractère auto-immun d’une
maladie, sont observés grâce aux modèles animaux développant
des maladies ayant des caractéristiques cliniques identiques ou
proches de celles observées chez l’homme.
3. Critères
circonstanciels
Ils définissent l’ensemble des données cliniques ou
expérimentales soulignant le caractère auto-immun d’une
maladie sans apporter la véritable preuve, comme la
caractérisation d’une réaction auto-immune spécifique, ou
l’activation de lymphocytes T en culture par un autoantigène.
Le critère direct nécessite la transmissibilité directe des lésions
caractéristiques de la maladie d’un être humain à un autre ou de
l’homme à l’animal (tableau II). Ainsi, l’injection de sérum d’un
patient atteint d’un purpura thrombopénique immunologique
(PTI) à un sujet sain a entraîné l’apparition d’une thrombopénie
auto-immune chez ce dernier. Un mode de transfert particulier
consiste en un passage des autoanticorps à travers le placenta en
fin de grossesse, entraînant un transfert de la maladie de la mère
au fœtus et/ou au nouveau-né comme au cours de la myasthénie ou
de la maladie de Basedow. Dans certaines maladies bulleuses cuta-
nées auto-immunes, le transfert d’anticorps de l’homme à la souris
permet de transférer la maladie à la souris. Enfin, certaines MAI
comme le diabète de type I peuvent être transmises à l’occasion
d’une allogreffe de moelle osseuse. Dans la très grande majorité
des cas, seules des MAI spécifiques d’organes remplissent le critère
direct.

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Tableau II – Exemple de maladies auto-immunes ayant été transférées d’un individu
à un autre.
Maladies Mécanismes
impliqués Donneurs Receveurs Méthode
de transfert
PTI autoanticorps homme homme perfusion
de sérum
Maladie de Basedow,
Myasthénie aiguë
PTI
MPA
Pemphigus vulgaire,
lupus cutané néonatal
BAV congénital associé
aux anticorps anti-SSA
autoanticorps mère fœtus transplacentaire
Pemphigus vulgaire
Pemphigoïde bulleuse autoanticorps homme animal perfusion
de sérum
PTI
Thyroïdite de Hashimoto
Myasthénie aiguë
Diabète de type I
lymphocytes
autoréactifs homme homme allogreffe
de moelle
osseuse
BAV : bloc auriculo-ventriculaire ; MPA : polyangéite microscopique ; PTI : purpura thrombopénique
immunologique ; SSA : sicca syndrome A.
Le critère indirect consiste à reproduire dans un modèle animal
une MAI ayant des caractéristiques cliniques identiques ou proches
de celles observées chez l’homme. L’une des méthodes consiste à
isoler l’autoantigène cible d’une MAI, et à réaliser une immuni-
sation expérimentale de l’animal contre l’autoantigène équiva-
lent. Beaucoup de MAI répondent à ce critère. Entre autres, on
peut citer l’arthrite induite par le collagène de type II responsable
d’un tableau proche de la polyarthrite rhumatoïde chez la souris
et l’encéphalomyélite aiguë expérimentale induite par la protéine
basique de la myéline reproduisant chez le rat ou la souris une
sclérose en plaque (SEP).
Les critères circonstanciels consistent en la mise en évidence d’un
effecteur auto-immun, qu’il s’agisse d’un autoanticorps, d’un clone
lymphocytaire B ou T orientant vers une hypothèse auto-immune
d’une pathologie sans apporter la preuve du caractère pathogène
de cet effecteur.
Maladies auto-immunes systémiques et spécifiques d’organe
On distingue classiquement les MAI systémiques et les MAI
spécifiques d’organe. Les MAI spécifiques d’organe sont carac-
térisées par une réaction immunologique dirigée spécifiquement
contre un organe ou un tissu cible (par exemple, la maladie de
Biermer dont l’organe cible est la muqueuse gastrique, l’anémie

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hémolytique auto-immune dont la cible est le globule rouge, ou le
syndrome de Goodpasture lorsque les anticorps sont dirigés contre
le collagène de type IV, présent à la fois dans la membrane basale
glomérulaire et alvéolo-capillaire, réalisant le syndrome pneumo-
rénal). Les principales MAI spécifiques d’organe figurent dans le
tableau III. Au cours des MAI non spécifiques d’organe, ou MAI
systémiques, le processus auto-immun est dirigé vis-à vis de mul-
tiples organes ou de structures antigéniques retrouvées dans de
nombreux organes. Dans ce groupe, on trouve en particulier les
vascularites et les connectivites dont le chef de file est le LES.
Maladies auto-immunes spécifiques d’organe
Les mécanismes d’action dans les MAI spécifiques d’organe sont
variés, faisant appel à l’immunité l’immunité humorale et/ou cel-
lulaire aboutissant à la destruction ou la dysfonction d’un tissu ou
d’un organe cible. Les organes cibles sont le plus fréquemment les
glandes endocrines, les éléments figurés du sang, le tissu conjonctif
(peau essentiellement) et le système nerveux. Il peut s’agir d’une
insuffisance de fonctionnement d’un organe, notamment d’une
glande endocrine comme dans la thyroïdite de Hashimoto, ou d’une
stimulation de sa fonction comme dans la thyroïdite de Basedow.
Il est fréquent que des MAI spécifiques d’organe s’associent chez un
même patient, ou que l’on retrouve des antécédents familiaux d’une
ou plusieurs MAI. Des associations de MAI spécifiques d’organe
peuvent parfois s’intégrer dans le cadre d’une véritable polyendro-
crinopathie auto-immune (PEAI). Un cas particulier est la PEAI
de type 1 ou syndrome APECED associant une PEAI (maladie
d’Addison, hypoparathyroïdie, diabète de type 1…), une candidose
et une dystrophie ectodermique survenant chez l’enfant. Il s’agit-là
d’une maladie monogénique par mutation du gène codant pour la
protéine AIRE (Autoimmune Regulator) dont le rôle est d’activer la
transcription des antigènes du soi qui seront présentés par les cellules
épithéliales thymiques lors de la sélection négative des lymphocytes
T autoréactifs dans le thymus (mécanisme de tolérance centrale).
La mutation du gène AIRE, en empêchant la sélection négative des
lymphocytes T autoréactifs est responsable de la survenue de plu-
sieurs MAI spécifiques d’organe [8, 9]. Un autre modèle de mutation
monogénique responsable d’une association de MAI est le syndrome
IPEX (immunodérégulation, poly-endocrinopathie, entéropathie
auto-immune, liées au chromosome X) qui se manifeste chez de
jeunes enfants de sexe masculin. La mutation du gène FOXP3 situé
sur le chromosome X est responsable de la maladie [10, 11]. Ce gène
code pour un facteur de transcription indispensable au développe-
ment des lymphocytes T régulateurs, dont le défaut est à l’origine
des très nombreuses MAI chez ces patients [12].