servier.doc

A Madame le président et Mesdames et Messieurs
les juges
composant la 15éme chambre
correctionnelle du tribunal de grande instance de
Nanterre
_______________________________________
Audience du 14 mai 2012 à 9h30
Parquet n° 1106945378
CONCLUSIONS DE PARTIES CIVILES
____________________
POUR :
 Madame CHAPRON Marie-Thérèse, née le 07/07/1938 à Rennes, de nationalité française,
technicienne de laboratoire, retraitée, domiciliée 78, rue Lucile Résidence Les Sirènes n°39
à LA ROCHELLE (17000),
 Madame NOURISSON épouse TRANCHANT Martine, Raymonde, Marie, Rachel, née le
09/09/1952 à Orléans, de nationalité française, sans emploi, classée dans 2ème catégorie
d’invalide, domiciliée 18, Allée Saint-Paul à CHECY (45430),
 Madame VLASSIOS Mirvette, née le 27/04/1956 à Caire (Egypte), de nationalité française,
sans emploi, domiciliée 7, rue Marco Del Ponte Résidence les Mouettes à CANNES-LABOCCA (06150),
 Madame BENEDETTI épouse MIOZ Patricia, née le 11/05/1970 à Bourgoin-Jallieu de
nationalité française, sans emploi, domiciliée 1, rue du Roussillon à BOURGOIN JALLIEU
(38300),
 Madame THONON épouse BERTRAND Violette, née le 05/08/1947 à Beautor, de
nationalité française, retraitée, domiciliée 75, rue du Faubourg Raines Bâtiment E à DIJON
(21000),
 Madame HELERMANN épouse BOZZANO Reine, née le 02/05/1946 à Le Cannet, de
nationalité française, agent territoriale retraitée, domiciliée Chemin de chense Quartier des
Bastians à LES ADRETS DE L’ESTEREL (83600),
 Madame LE MOALIGOU Lydie, Agnès, Marie, née le 15/02/1957 à Paris, de nationalité
française, sans emploi, domiciliée 6, avenue Voltaire à LES CLAYES SOUS BOIS (78340),
 Madame ROBERT Anne, Marie, Catherine, née le 23/06/1936 à Bessancourt, de nationalité
française, retraitée de l’éducation nationale, domiciliée 12 bis, Résidence «le ciel par-dessus
le toit» Chemin du Deyme à L’ISLE SUR LA SORGUE (84800),
 Madame FOURNIER épouse PILLOT Danielle, Janine, née le 19/01/1955 à Thionville, de
nationalité française, sans emploi, domiciliée Domaine de Balma 18, Rue du Jeu de Paume
à BALMA (31130),
 Madame DELORENZI épouse PARANKA Sandrine, Paulette, Marthe, née le 28/05/1971 à
Toulon, de nationalité française, sans emploi, domiciliée Voie de Mussy à NOIRON SUR
SEINE (21400),
 Monsieur DELHOMMEAU Bernard, Paul, Marcel, né le 16/05/1947 à Lavardin, de nationalité
française, retraité, domicilié Les Charmes à MONCE EN BELIN (72230),
 Monsieur MEIRHAEGHE Philippe, Jules, Henri, né le 13/05/1956 à Romilly-sur-Seine, de
nationalité française, encadrant au centre courrier, domicilié 48, rue de la République à
ORIGNY LE SEC (10510),
 Madame PLAIRE Laurence, Christine, née le 16/02/1952 à Paris, de nationalité française,
sans emploi, domiciliée 17, rue Jean Haddad Simon à CANNES (06400),
 Madame ORIOL Dominique, Françoise, Lucette, née le 13/12/1951 à Toulon, de nationalité
française, agent de service, domiciliée 10, rue de la Cave à SAINT HIPPOLYTE (66510),
 Madame GOUGIS Catherine, Yvonne, Georgette, née le 10/12/1951 à Chartres, de
nationalité française, assistante de direction, invalide 2ème catégorie, domiciliée 3, avenue
Toulouse Lautrec à BOIS D’ARCY (78390),
 Madame KHOURY Chantal, Marie, Claire, née le 08/10/1957 à Tamatave (Madagascar), de
nationalité française, assistante maternelle, domiciliée 81, Route du Pondy à SAINT AMAND
MONTROND (18200),
 Monsieur BOITIER Bruno, Dominique, Christian, Bernard, né le 05/05/1960 à Pithiviers, de
nationalité française, cadre supérieur, domicilié 3, Passage de la Malle à SAINT
BARTHELEMY D’ANJOU (49124),
 Monsieur COLOMBANI Pierre, né le 23/07/1949 à Moltifao (Corse), de nationalité française,
professeur agrégé au lycée, domicilié 14 bis, rue Pierre Nicole à PARIS (75005),
 Monsieur CHATELIER-GRILHE Georges, Jean, Roch, né le 02/05/1946 à Saint-Germain-enLaye de nationalité française, retraité, domicilié 21, Rue Saint-Roche à FAYENCE (83440),
- 2/54 -
 Madame IMBERT épouse PULGAR Yolande, Nicole, née le 04/03/1949 à Marseille, de
nationalité française, retraitée, domiciliée 26, rue Notre-Dame à BRUGUIERES (31150),
 Madame LACOMBE Henriette, née le 03/03/1953 à Perpignan, de nationalité française,
domiciliée 47, Ancie Chemin de BOMPAS à PERPIGNAN (66000),
 Madame GHERMAOUI Rahma, née le 14/03/1959 à Djebala (Algérie), de nationalité
française, domiciliée 61, Rue La Boetie à PARIS (75008),
 Monsieur BEN BELGACEM Nabil, né le 23/12/1959 à Argenteuil, de nationalité tunisienne,
domicilié 28, Boulevard du Maréchal LECLERC à ARGENTEUIL (95100),
 Madame PALACIO Y LARRODERA Ana, née le 18/08/1961 à Saragosse, de nationalité
espagnole, cadre, domiciliée 15, rue Laurance à TARNES (33240),
 Madame TREGUIER Jacqueline, née le 24/03/1958 à New York (USA), de nationalité
française, domiciliée Moulin Neuf à SAINT THURIEN (29380), es qualité d’ayant-droit de
son père, Monsieur TREGUIER Joseph, Louis-Marie, né le 25/06/1923 à Scaer, de
nationalité française, décédé le 25/04/2009 à Lorient,
 Madame ROCHAT Danielle, née le 27/07/1938, de nationalité française, domiciliée Cité du
Paillis C 4 4, Rue du 8 mai 45 à VALENTON (94460),
 Monsieur BOILEAU Floscel, André, Marie, Adrien, né le 20/06/1948 à Saint Georges de la
Rivière (Manche), de nationalité française, domicilié 13, rue des Aubépines à GOURNAY
SUR MARNE (93460),
 Monsieur AUBREE Raymond, Robert, né le 12/07/1944 à Bernay (Eure), de nationalité
française, domicilié la Saudrette à PLOEUC SUR LIE (22150), es qualité d’ayant-droit de
Madame LE NABOUR Joëlle épouse AUBREE, née le 20/12/1949 à Pabu (Côtes du Nord),
de nationalité française, décédée le 10/11/2009,
 Monsieur GOUARIN David, François, Jean, né le 30/05/1971 à Pabu (Cotes d’Armor), de
nationalité française, domicilié 1, rue de la Gare à YFFINIAC (22120), es qualité d’ayant-droit
de Madame LE NABOUR Joëlle épouse AUBREE, née le 20/12/1949 à Pabu (Côtes du
Nord), de nationalité française, décédée le 10/11/2009,
 Madame GOUARIN Patricia, Joëlle, Maryvonne, née le 6/10/1972 à Lorient, de nationalité
française, domiciliée 27, rue de la Clôture Neuve à PLOEUC SUR LIE (22150), es qualité
d’ayant-droit de Madame LE NABOUR Joëlle épouse AUBREE, née le 20/12/1949 à Pabu
(Côtes du Nord), de nationalité française, décédée le 10/11/2009,
- 3/54 -
 Madame GOUARIN Karine épouse SCHWICKERT, née le 25/07/1974 à Saint-Brieuc, de
nationalité française, domiciliée 25, rue Jean-Baptiste Illio à PLOEUC SUR LIE (22150), es
qualité d’ayant-droit de Madame LE NABOUR Joëlle épouse AUBREE, née le 20/12/1949 à
Pabu (Côtes du Nord), de nationalité française, décédée le 10/11/2009,
 Madame AUBREE Linda, Joëlle, Marie-Hélène, née le 3/03/1982 à Pontivy, de nationalité
française, domiciliée 3, Résidence des Chênes à PLOEUC SUR LIE (22150), es qualité
d’ayant-droit de Madame LE NABOUR Joëlle épouse AUBREE, née le 20/12/1949 à Pabu
(Côtes du Nord), de nationalité française, décédée le 10/11/2009,
 Madame AUBREE Elodie, Raymonde, Joëlle, née le 13/08/1985 à Saint-Brieuc, de
nationalité française, domiciliée 16, rue Jean Denis à PLOEUC SUR LIE (22150), es qualité
d’ayant-droit de Madame LE NABOUR Joëlle épouse AUBREE, née le 20/12/1949 à Pabu
(Côtes du Nord), de nationalité française, décédée le 10/11/2009,
Parties civiles intervenantes à la procédure,
Ci-dessous dénommées les « Parties civiles concluantes »,
Ayants pour avocat :
Selarl représentée par Maître François HONNORAT
Avocat associé inscrit au Barreau de PARIS
2 Place André Malraux – 75001 Paris
Tél. : 01.47.03.01.44 - Fax : 01.47.03.07.75
[email protected]
(Vestiaire P.0084)
- 4/54 -
CONTRE :
 Monsieur SERVIER Jacques né le 09/02/1922 à Vatan de nationalité Française, Représentant
de la SA SERVIER, domicilié 92, Rue Charles LAFITTE à NEUILLY SUR SEINE (92200),
 LES LABORATOIRES SERVIER S.A.S au capital de 34590852.00 €, immatriculée au RCS de
Nanterre sous le n° 085 480 796, dont le siège social est 2, Rue Garnier à NEUILLY SUR
SEINE (92200) prise en la personne de son représentant légal
 BIOPHARMA S.A.R.L au capital de 264000.00 €, immatriculée au RCS de Nanterre sous le
n° 402 232 169, dont le siège social est 35, Rue de Verdun à SURESNES (92284) prise en la
personne de son représentant légal
Ayant pour avocat:
Maître Hervé TEMIME
Avocat au Barreau de PARIS
Avocat à la Cour
156, Rue de Rivoli 75001 PARIS
Vestiaire : M.27
 Monsieur LE RIDANT Alain né le 31/10/1935 à Epinay-sur-Orge de nationalité Française,
Pharmacien, domicilié 47, Boulevard du Commandant Charcot à NEUILLY SUR SEINE
(92200),
Ayant pour avocat:
Maître Pierre CORNUT-GENTILLE
Avocat au Barreau de PARIS
SCP FRENCH - CORNUT-GENTILLE ET ASSOCIES
Avocats à la Cour 146, Boulevard Haussmann
75008 PARIS
Vestiaire : P.0071
- 5/54 -
 Madame CHABANOL Eliane de nationalité Française, domiciliée 12, Résidence Le Cardinal
à CHILLY MAZARIN (91380),
 Madame FOULD Geneviève de nationalité Française, domiciliée 22, Rue Garnier à NEUILLY
SUR SEINE (92200),
 Madame PUAUD Françoise née le 20/04/1947 à Courbevoie de nationalité Française, ,
domiciliée 5, Allée des lauriers à CHAVENAY (78450 ),
Ayant pour avocat:
Maître Christian SAINT-PALAIS
Avocat au Barreau de PARIS
Avocat à la Cour 116, Boulevard Saint-Germain
75006 PARIS
Vestiaire : R.264
Prévenus,
EN PRESENCE DE :
 La CONFEDERATION DE LA CONSOMMATION, DU LOGEMENT ET DU CADRE DE VIE
(CLCV) Association constituée sous le régime de la loi de 1901 , dont le siège social est 59,
Boulevard Exelmans à PARIS (75016 ) prise en la personne de son représentant légal
Partie civile poursuivante,
Ayant pour avocat:
Maître Martine VERDIER
Avocat au Barreau de ORLEANS
49, rue de la Bretonnerie
45000 ORLEANS
 Monsieur le procureur de la République ou de ses Substituts,
- 6/54 -
PLAISE AU TRIBUNAL
I. – EXPOSE DES FAITS ET DE LA PROCEDURE.
A. – EXPOSE DES FAITS.
1. – L’autorisation administrative de mise sur le marché, la suspension et le retrait de la
spécialité pharmaceutique dénommée MEDIATOR 150 mg®.
a) Principe actif et métabolisme du MEDIATOR 150mg®
La spécialité pharmaceutique dénommée MEDIATOR 150mg® comporte pour principe actif une
molécule dérivée de l’amphétamine : le Benzoate de { [méthyl-1 (trifluorométhyl-3 phényl)-2 éthyl]
amino}-2 éthyle, chlorhydrate1, autrement désigné N-2-Benzoyoioxyethyl)-Norfenfluramine2,
répondant à la dénomination commune internationale (DCI) de Benfluorex.
Cette dénomination commune fût attribuée à ce dérivé de l’amphétamine en considération
d’effets métaboliques anorexigènes s’exprimant dans le suffixe OREX de cette dénomination3.
Le principe actif du Benfluorex fût tout d’abord protégé au titre d’un brevet d’invention délivré à
Paris le 5 février 1968 avec une série de nouveaux dérivés amphétaminiques4.
Ce brevet d’invention fût ensuite complété par un brevet spécial de médicament également
délivré à Paris le 23 décembre 19685. Ce second brevet insistait sur les propriétés anorexigènes,
1
(2) Igas, documents annexes 2-1
2
(108).
3
(2) Igas, documents annexes, I-29 à 1-31.
4
(6)
- 7/54 -
analgésiques, anticonvulsives des principes actifs ainsi protégés, mais également sur leur rôle dans
la régulation du métabolisme des lipides.
Les études relatives aux propriétés anorexigènes du Benfluorex démontraient que si ce principe
actif semblait a priori offrir une meilleure sécurité d’emploi et une moindre toxicité qu’un autre
principe actif dont il était dérivé, la Fenfluramine, son métabolisme ne démontrait pas d’avantage
significatif au regard de l’effet recherché. D’une part, il était nécessaire d’absorber des doses de
Benfluorex significativement supérieures aux doses de Fenfluramine pour obtenir une même
concentration de Norfenfluramine dans l’organisme, étant précisé que l’effet anorexigène attendu
dépendait de ce métabolite. D’autre part et alors que la Norfenfluramine obtenue après
absorption de Benfluorex ne paraissait pas différer de celle obtenue après absorption de
Fenfluramine, l’effet anorexique du Benfluorex apparaissait plus modeste6.
b) Autorisation administrative de mise du marché français du MEDIATOR 150mg®
C’est dans ce contexte que Les Laboratoires SERVIER ont déposé en France une première
demande d’autorisation de mise sur le marché (AMM) de la spécialité pharmaceutique dénommée
MEDIATOR®, non pas dans une indication anorexigène, mais dans les indications thérapeutiques
suivantes7 :
-
Troubles métaboliques glucido-lipidiques athérogènes,
Troubles du métabolisme des lipides,
Troubles du métabolisme des glucides.
Cette spécialité pharmaceutique contenait 150 mg de Benfluorex en tant que principe actif et se
présentait sous la forme sèche de comprimés enrobés.
Une première autorisation de mise sur le marché français fût notifiée aux Laboratoires SERVIER
sous les indications précédentes le 16 juillet 1974.
Alors qu’aux termes de cette première autorisation, le MEDIATOR 150 mg® était inscrit au Tableau
C des substances vénéneuses, cette inscription fût modifiée pour être portée au Tableau A des
substances vénéneuses par arrêté du 1er septembre 1977.
Compte tenu des évolutions de la règlementation européenne, les spécialités pharmaceutiques
dont la commercialisation avait été autorisée avant le 1 er décembre 1976 furent soumises à une
procédure de validation. Dans ce contexte, l’évolution de l’autorisation administrative de
commercialisation du MEDIATOR 150mg® fût la suivante.
5
(7)
6
(107 à 109).
7
(2) Igas, documents annexes, 2-1.
- 8/54 -
L’autorisation administrative de mise sur le marché du MEDIATOR 150mg® fût renouvelée une
première fois le 13 août 1979 et un accord de la Commission de Contrôle des Dictionnaires des
Spécialités Pharmaceutiques intervint le 29 octobre 1979 sur une monographie retenant deux
indications :
-
Hypercholestérolémies et hypertriglycéridémies endogènes de l’adulte, isolées ou
associées, lorsqu’un régime adapté et assidu s’est avéré insuffisant ; lorsque la
cholestérolémie après régime reste élevée et/ou qu’il existe des facteurs de risques
associés, la poursuite du régime est toujours indispensable.
-
Adjuvant du régime dans le diabète asymptomatique avec surcharge pondérale.
L’autorisation administrative de mise sur le marché fût ensuite renouvelée une deuxième fois le 26
juin 1984.
Le 26 juin 1985, les Laboratoires SERVIER sollicitaient la validation de l’autorisation administrative
correspondant aux spécialités relevant de la classe Pharmaco-thérapeutique des
« hypolipémiants ». Cette validation lui fût délivrée le 22 avril 1987. A ce stade, la seule indication
retenue était : « adjuvant du régime adapté dans les hypertriglycéridémies ». Cependant, l’action
sur le métabolisme glucidique était maintenue dans la rubrique « propriétés pharmacologiques »
du Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP).
Le 29 juillet 1987, les Laboratoires SERVIER sollicitaient le maintien de l’indication « adjuvant du
régime adapté dans la diabète asymptomatique avec surcharge pondérale » dans les annexes de
l’AMM validée, dans l’attente de la validation des spécialités appartenant à la classe Pharmacothérapeutique « endocrinologie » prévue pour être examinée en 1989. Toutefois, cette demande
n’était pas retenue par l’administration et les Laboratoires SERVIER étaient invités à la représenter
lors de la validation des spécialités de cette classe.
Cette dernière indication devait faire par la suite l’objet d’un important débat.
Entre-temps, l’autorisation administrative de commercialisation du MEDIATOR 150 mg® était
renouvelée les 16 juillet 1989, 22 avril 1992 et 22 avril 1997.
Le 12 juin 2001, l’AMM du MEDIATOR 150mg® était modifiée sur décision du directeur général de
l’Agence de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssps) pour admettre les indications
thérapeutiques suivantes :
-
« Adjuvant du régime adapté dans les hypertriglycéridémies »,
« Adjuvant du régime dans le diabète asymptomatique avec surcharge pondérale ».
Cette autorisation était renouvelée à compter du 22 avril 2002.
- 9/54 -
Le 02 octobre 2002, il était fait droit à une demande de modification du RCP du MEDIATOR 150
mg® concernant la rubrique des Effets indésirables.
L’autorisation est encore renouvelée à effet du 22 avril 2007.
Le 29 janvier 2009, il est fait droit à une nouvelle demande de modification du RCP concernant la
rubrique des Propriétés pharmacologiques.
Le 24 novembre 2009, l’autorisation était suspendue par décision du directeur général de
l’Afssaps.
Le 20 juillet 2010, cette autorisation est retirée par décision de la même autorité, après avis de
l’Agence Européenne des Médicaments (EMA) en date du 18 mars 2010 et décision de la
Commission européenne en date du 14 juin 2010. Cette décision n’était pas contestée par Les
Laboratoires SERVIER.
Le Benfluorex, principe actif du MEDIATOR 150mg®, avait pour sa part été interdit d’emploi dans
l’exécution et la délivrance des préparations magistrales par arrêté du 25 octobre 19958.
c) Autorisations administratives de commercialisation du MEDIATOR 150 mg® sur les marchés
étrangers.
(i) Le refus d’autorisation par les autorités sanitaires Belges.
Le 24 février 1978, l’autorité sanitaire Belge notifiait son refus d’autoriser la commercialisation du
MEDIATOR 150mg® sur ce territoire au motif principal suivant9.
« L’action hypotriglycéridémiante, hypocholestérolémiante invoquée n’est pas suffisamment étayée, l’effet
anorexigène de la molécule pouvant, à lui seul expliquer certainement beaucoup de résultats soit-disant
favorables obtenus ».
Cette décision ne fût, semble-t-il, pas contestée et aucune nouvelle demande d’autorisation ne
devait plus être déposée en Belgique.
(ii) Le retrait du marché Suisse.
En Suisse, la spécialité MEDIATOR 150mg® était autorisée sous la dénomination de MEDIAXAL®.
8
(2) Igas, documents annexes, 1-63.
9
(68).
- 10/54 -
En 1997, alors que les spécialités admettant pour principes actifs la Fenfluramine ou la dexFenfluramine faisaient l’objet d’une alerte et d’un retrait mondial, l’autorité suisse de contrôle des
médicaments était conduite à interroger le titulaire de l’autorisation sur les implications de la
parenté chimique du Benfluorex avec la Fenfluramine ou la dex-Fenfluramine10.
Aucune investigation supplémentaire n’était conduite, le titulaire de l’autorisation ayant pris la
décision de suspendre la commercialisation du MEDIAXAL dès 1998.
(iii) L’absence de sollicitation d’un renouvellement d’AMM en Espagne.
En 2003, la commercialisation du MEDIATOR 150mg®, dénommé MODULATOR dans ce pays, est
suspendue par les Laboratoires SERVIER qui ne sollicitent pas le renouvellement de l’autorisation
administrative, alors qu’est publié dans ce pays un cas de valvulopathie associé à la prise de
Benfluorex dans une revue de cardiologie espagnole11 (Valvular heart desease associated with
Benfluorex, J.R. RIBEIRA, Cardiol. 2003 ; 56 (2) : 215-6).
Les autorités sanitaires espagnoles interdisent l’utilisation du Benfluorex dans l’exécution et la
délivrance des préparations magistrales par décision du 30 juin 2005.
(iv) L’absence de sollicitation d’un renouvellement d’AMM en Italie.
En 2004, la commercialisation du MEDIATOR 150mg® est suspendue par les Laboratoires SERVIER
qui ne sollicitent pas le renouvellement de l’autorisation administrative12.
(v) La situation européenne à la date du retrait européen.
Au mois de novembre 2009, lorsque l’Afssaps décide de suspendre la commercialisation des
spécialités pharmaceutiques ayant le Benfluorex comme principe actif, la commercialisation de
deux génériques du MEDIATOR 150mg® est autorisés en France depuis le mois d’octobre
précédent : le Benfluorex 150mg QUALIMED® et le Benfluorex 150mg MYLAN®.
La spécialité des Laboratoires SERVIER n’est plus commercialisée qu’au Luxembourg et au Portugal
sous la dénomination de MEDIATOR 150mg® et à Chypre sous la dénomination de Lipophoral
10
(42).
11
(2) Igas, documents annexes, 3-40.
12
(2) Igas, documents annexes, 3-41.
- 11/54 -
Tablets 150mg®. La commercialisation de ces spécialités est concomitamment suspendue sur tous
ces territoires.
d) La surveillance du MEDIATOR 150mg® et les motifs adoptés pour le retrait de son
autorisation en France et en Europe.
(i) L’imputation d’effets indésirables graves aux médicaments anorexigènes.
Dès 1985, une enquête de Pharmacovigilance faisant suite à la notification spontanée de plusieurs
cas d’atteinte pulmonaire graves chez des patients exposés à la Fenfluramine ou à la dexFenfluramine a marqué les premières inquiétudes des autorités sanitaires au regard des produits
de santé relevant de la classe Pharmaco-thérapeutique des anorexigènes.
En 1992, une étude épidémiologique menée dans cinq pays et coordonnée par le Professeur
Lucien ABENHAIM (enquête dite « IPPHS ») s’est accompagnée d’une information sur le risque
d’atteintes pulmonaires graves, voire mortelles, qui pouvaient résulter notamment de la
consommation de Fenfluramine ou de dex-Fenfluramine commercialisée en France par les
Laboratoires SERVIER sous les dénominations de PONDERAL 60mg® ou d’ISOMERIDE 15mg®.
Entre 1993 et 1995, l’analyse des résultats préliminaires, puis des résultats définitifs de cette étude
et de l’enquête de pharmacovigilance (enquête dite « anorexigènes ») menée concurremment à
celle-ci ont conduit les autorités de santé française à limiter la durée de traitement par
administration d’anorexigènes à trois mois, puis à restreindre leurs conditions d’utilisation aux
seules obésités majeures et uniquement après échec d’un traitement diabétique adapté, ainsi qu’à
restreindre les conditions de prescription et de délivrance de ces spécialités pour en réserver
l’accès exclusif à des services hospitaliers spécialisés.
En 1996, le Comité des Spécialités Pharmaceutiques (CSP) européen saisi par l’Allemagne
recommandait l’adoption de mesures équivalentes à l’échelle de l’Union.
Précédemment, l’arrêté du 10 mai 1995, complété par un deuxième arrêté du 25 octobre 1995,
était venu prohiber en France l’emploi de substances anorexigènes dans l’exécution et la
délivrance des préparations magistrales.
En 1997, une alerte mondiale faisant suite à la publication de 113 cas de valvulopathies attribuées à
la consommation de Fenfluramine ou de dex-Fenfluramine, souvent associées à la consommation
de Phentermine (Fen-Phen), conduisait à un arrêt général de la commercialisation des spécialités
relevant de la classe Pharmaco-thérapeutique des anorexigènes. L’agence française du
médicament décidait immédiatement de la suspension de l’autorisation des spécialités à base de
Fenfluramine ou de dex-Fenfluramine que les Laboratoires SERVIER commercialisaient en France
sous cette indication et sous les dénominations respectives de PONDERAL 60 mg® et
d’ISOMERIDE 15mg®.
- 12/54 -
En 1999, le Comité des Spécialités Pharmaceutiques européen (CSP) saisi pour arbitrer les
décisions relatives à l’ensemble des spécialités relevant d’une indication anorexigène estimait que
le rapport bénéfice/risque de ces spécialités n’était plus favorable en raison, d’une part, des effets
thérapeutiques défaillants dans le traitement de l’obésité et, d’autre part, des risques d’atteintes
pulmonaires ou cardiaques graves induits par l’usage de ces spécialités.
Le 09 mars 2000, la Commission européenne décidait le retrait de l’autorisation des spécialités
répondant à une indication anorexigène.
En France, les décisions de retrait des autorisations concernant le PONDERAL 60 mg® et
l’ISOMERIDE 15mg® faisaient cependant l’objet d’un recours des Laboratoires SERVIER nécessitant
plusieurs reconductions de la décision de suspension avant que ce retrait ne prenne un caractère
définitif.
(ii) La surveillance du MEDIATOR 150mg®.
En France, la spécialité dénommée MEDIATOR 150mg® n’est jamais apparue dans la classe
Pharmaco-thérapeutique des anorexigènes en raison des indications thérapeutiques revendiquées
par les Laboratoires SERVIER.
Pour autant, le caractère anorexigène prouvé du Benfluorex a conduit l’autorité publique à inscrire
ce principe actif dans la liste des substances prohibées dans l’exécution et la délivrance des
préparations magistrales aux termes de l’arrêté du 25 octobre 199513.
Dès 1995, la parenté chimique du Benfluorex avec la Fenfluramine et la Dex-Fenfluramine et
l’existence d’un métabolite commun à ces trois principes actifs, la Norfenfluramine, d’une part,
l’exposition au Benfluorex de 6 patients affectés d’une hypertension artérielle pulmonaire d’allure
primitive (HTAP) parmi ceux examinés lors des enquêtes dites « anorexigènes et IPPHS », d’autre
part, devaient conduire à s’interroger sur la sécurité d’emploi du MEDIATOR 150mg®14.
Une enquête officieuse était confiée à cette fin au Centre Régional de Pharmacovigilance (CRPV)
de Besançon sous la responsabilité du Professeur Pierre BECHTEL, notamment. Cette enquête
conduisait à une première mise au point lors du Comité technique de Pharmacovigilance de
l’Afssaps du 11 juillet 1995. Des points d’actualisation de cette enquête étaient ensuite effectués :
-
Le 30 avril 1998 sur les effets indésirables du Benfluorex rapportés aux CRPV,
Le 10 septembre 1998 sur le métabolisme et les chiffres de vente du Benfluorex.
13
(2) Igas, documents annexes, 1-63.
14
(70).
- 13/54 -
Un premier rapport était présenté au Comité technique de pharmacovigilance le 17 décembre
199815, puis un second le 20 juillet 1999, actualisé des notifications adressées aux CRPV jusqu’au 30
juin 199916.
La Direction des Etudes et de l’information Pharmaco-économique (DIEPE), interrogée au mois de
juillet 1998 en marge de cette enquête, ne témoignait d’aucun détournement notable de l’usage
du MEDIATOR 150mg®17.
Si l’examen des données de pharmacovigilance faisait ressortir des cas d’HTAP ou de valvulopathie
associées à la double consommation de Benfluorex et de Fenfluramine ou de dex-Fenfluramine,
ces données ne faisaient pas ressortir jusqu’en 1999 de signal de toxicité du Benfluorex s’agissant
de ce type de pathologies médicamenteuses
Cependant, le 18 juin 1999, l’Afssaps notifiait à tous les membres du Comité de pharmacovigilance
européen un cas d’HTAP diagnostiqué chez une femme traitée durant quatre ans par MEDIATOR
150mg® sans trace d’une exposition à d’autres substances anorexigènes18.
Le même jour étaient sollicitées et obtenues des Laboratoires SERVIER19 :
-
Une présentation mise à jour des données concernant la sécurité d’emploi du MEDIATOR
150mg®,
-
Des données Pharmacologiques et Pharmacocinétiques concernant le Benfluorex et ses
métabolites et une comparaison de ces données avec les données connues concernant la
Fenfluramine, la dex-Fenfluramine et leurs métabolites.
Les données communiquées par les Laboratoires SERVIER permettaient ainsi de relever que
l’administration de doses répétées de MEDIATOR 150mg® (Benfluorex) se traduisait, après 14 jours
de traitement et à raison de trois prises par jour, par un niveau de Norfenfluramine équivalent à
celui mesuré chez un patient exposé à des doses usuelles de PONDERAL 60mg® (Fenfluramine).
Les commentaires du Professeur Pierre BECHTEL au regard de ces données Pharmacocinétiques
apparaissent sur un compte–rendu de conversation téléphonique daté du 22 septembre 1999 et
conservé à l’Afssaps20.
15
(2) Igas, documents annexes, 3-9 et s.
16
(2) Igas, documents annexes, 3-2.
17
(2) Igas, documents annexes, 3-47 et 3-48.
18
(2) Igas, documents annexes, 3-24.
19
(2) Igas, documents annexes, 1-39, et (41).
20
(2) Igas, documents annexes, 3-27.
- 14/54 -
« Compte-tenu des données disponibles, il est difficile de démontrer qu’il n’y a pas de risque, surtout si on
regarde les paramètres cinétiques (AUC) de Benfluorex, Dex et Fenflu.
 Proposition des italiens concernant étude clinique au long cours est satisfaisante. Il parait difficile
de faire autrement. (L’étude de cinétique évoquée précédemment ne serait pas utile compte-tenu
des AUC disponibles).
Le fait de demander ces étude au long cours permettra au Labo de se positionner : peut-être préférera-t-il
retirer le produit plutôt que mettre en place l’étude ».
Cependant, le retrait attendu du produit n’était pas spontanément effectué. De plus, les
modifications du RCP de la spécialité MEDIATOR 150mg® sollicitées par les Laboratoires SERVIER
en 2001 et 2002 ne conduisaient ni à préciser la présence de Norfenfluramine dans la
métabolisation du Benfluorex, ni à évoquer l’HTAP diagnostiquée après une exposition au
MEDIATOR seul.
Le diagnostic d’une valvulopathie chez une patiente espagnole et la publication de ce cas en
Espagne en 2003 ne conduisait pas davantage à une modification du RCP de cette spécialité en
France.
Au printemps 2009, l’Afssaps procédait à l’examen de nouvelles données issues d’une série de
complications notifiées au système national de pharmacovigilance et issue d’une publication
rapportant cinq cas d’HTAP et un cas de valvulopathie. La forte suspicion d’un risque de
valvulopathie était alors confortée par les résultats de deux études, l’une menée au CHU de Brest
par le docteur Irène FRACHON, l’autre réalisée par les Laboratoires SERVIER (essai clinique dit
« Regulate »). Une troisième étude menée par la Caisse Nationale d’Assurance Maladie des
Travailleurs Salariés (Cnamts) confirmait que la population exposée au MEDIATOR 150 mg® avait
3,9 fois plus de risque d’être opérée pour un remplacement valvulaire que le million de
diabétiques qui n’avaient pas été exposé à ce médicament. La conclusion de cette troisième étude
menée sur une cohorte de 1 092 858 diabétiques était formulée dans les termes suivants21 :
« Nous constatons que l’usage du Benfluorex chez les malades diabétiques est associé significativement
dans les deux années qui suivent à des valvulopathies de régurgitation mitrales, aortiques et
tricuspidienne, ainsi qu’à des actes chirurgicaux de remplacement valvulaire sous circulation
extracorporelle pour des valvulopathies de régurgitation ».
(iii) Le retrait de l’autorisation de la commercialisation du MEDIATOR 150mg® en France et en
Europe.
Considérant l’efficacité modeste du Benfluorex dans la prise en charge du diabète de type II et le
risque avéré de valvulopathie liée à son exposition, l’Afssaps décidait de suspendre les
autorisations de mise sur le marché des spécialités contenant ce principe actif et ordonnait leur
retrait à effet du 30 novembre 2009.
21
(59).
- 15/54 -
Le 18 mars 2010, le Comité des médicaments à usage humain de l’Agence européenne des
médicaments exprimait l’opinion selon laquelle :
« … les médicaments à base de Benfluorex sont nocifs dans des conditions normales d’utilisation et que
le rapport bénéfice / risque pour Benfluorex n’est pas considéré comme favorable ».
L’Agence européenne recommandait, en conséquence, le retrait définitif des autorisations de mise
sur le marché des médicaments contenant du Benfluorex dans tous les Etats membres de l’Union
aux motifs suivants :
« Les résultats actualisés de l’étude de pharmacovigilance concernant le risque de maladies des valves
cardiaques avec le Benfluorex et les données d’une publication récente sur ce sujet (K.Boutet
Fenfluramine-like cardiovascular side-effects of Benfluorex, Eur. Respir. J. 2009 ; 33/ 684-688) ont amené
à conclure à l’existence d’une valvulopathie cardiaque et d’HTAP dans la population générale des patients
utilisant le Benfluorex. De plus, l’étude rétrospective cas-témoin réalisée à Best afin de chercher un lien
entre l’exposition au Benfluorex et la survenue d’une insuffisance mitrale inexpliquée établit une
association entre l’exposition au Benfluorex et l’apparition d’une valvulopathie. Sur la base des données
susmentionnées, le CHMP considère que le lien entre l’exposition au Benfluorex et la survenue de la
maladie des valves cardiaques est confirmé. Le comité est d’avis que le lien est étayé par les résultats
obtenus dans l’étude REGULATE, qui confirme le risque de valvulopathie avec le Benfluorex et révèle
l’apparition d’anomalies morphologiques et fonctionnelles des valves après seulement 328 jours
d’exposition en moyenne. En outre, les résultats d’une autre étude (étude de cohorte menée par le Fonds
national de l’assurance maladie française) ont fait l’objet de commentaires de la part du TAMM22 dans
son document de réponse à la liste de questions adoptée par le comité. Le manque de précision des
informations relatives au diagnostic de maladies des valves cardiaques et le nombre limité de patients
identifiés comme présentant une maladie des valves cardiaques et traités par le Benfluorex (35 patients)
ont été souligné par le TAMM. Le CHMP maintient cependant son avis que ces données confirment elles
aussi le signal de sécurité indiquant un risque de maladie des valves cardiaques lors de l’utilisation de
Benfluorex. Enfin, se fondant sur les sources de données disponibles, le CHMP estime que le nombre de
rapports spontanés de valvulopathies cardiaques associées au Benfluorex est considérablement sousestimé en raison du volume limité des données recueillies à partir des rapports spontanés dans cette
situation, comme par exemple :
-
Le type d’effet du Benfluorex (valvulopathies qui reste cliniquement asymptomatique pendant
une longue période) ;
-
Le temps écoulé avant la survenue de l’évènement (une très longue période d’exposition au
Benfluorex est nécessaire pour induire des modifications valvulaires) ».
Le 14 juin 2010, la Commission européenne, se référant à cet avis scientifique, ordonnait le retrait
définitif des autorisations nationales de mise sur le marché des médicaments dont la composition
comprenait du Benfluorex. Le 20 juillet 2010, l’Afssaps, se référant à cette décision, notifiait aux
Laboratoires SERVIER le retrait de l’autorisation de commercialisation de la spécialité
pharmaceutique MEDIATOR 150mg® validée le 22 avril 1987.
22
Titulaire de l’Autorisation de Mise sur le Marché. (TAMM).
- 16/54 -
Au mois de novembre 2010, une étude statistique rétrospective conduite par l’épidémiologiste
Catherine HILL et basée sur les résultats d’une deuxième étude de cohorte de la Cnamts portant
sur 303 000 patients exposés au MEDIATOR 150mg® durant quatre années à compter de 2006
évaluait à 500 morts la mortalité attribuable à cette spécialité.
Le 16 novembre 2010, le ministre du travail, de l’emploi et de la Santé invitait toutes les personnes
ayant consommé du MEDIATOR 150mg® durant au moins trois mois au cours des quatre
dernières années à consulter leur médecin traitant.
Le 3 décembre 2010, le docteur Denys SCHUTZ, écrivait aux médecins prescripteurs sous l’entête
des Laboratoires SERVIER23.
« Bien que les principes actifs de MEDIATOR® et d’ISOMERIDE® sont différents, tant en termes de
structures chimiques que d’effets biologiques (en pharmacologie et en clinique) ou en termes de
métabolisme, l’existence d’un métabolite commun24 entre la Fenfluramine et le Benfluorex avait conduit
sur décision de l’Afssaps, dès 1998, à rechercher la possible émergence d’hypertensions artérielle
pulmonaires et de valvulopathies. Cette surveillance n’a pas objectivé de risque d’hypertension artérielle
pulmonaire lié au Benfluorex, comme le confirment, depuis cette date, différents rapports de la
Commission Nationale de Pharmacovigilance et les conclusions de l’Afssaps. Et toujours selon les Autorités
compétentes « il n’y a pas eu de signal d’alerte significatif de valvulopathies avant fin 2008-2009 ».
On cherchera vainement dans les termes de cette lettre ou dans la liste des références qui s’y
trouvent annexées, comme dans les lettres d’information précédentes, une référence aux études
scientifiques établissant la cardiotoxicité de la Norfenfluramine ou une précision relative au niveau
d’exposition à cette substance toxique lors de l’administration répétées de MEDIATOR 150mg®.
***
23
(110).
24
Il convient d’entendre la Norfenfluramine.
- 17/54 -
2. – La consommation de MEDIATOR 150mg® par les parties civiles intervenantes volontaires
1. Madame Marie-Thérèse CHAPRON
Madame Marie Thérèse CHAPRON s’est vue prescrire du MEDIATOR 150 mg® à compter de
1996 et jusqu’à la date de suspension de la commercialisation de cette spécialité
pharmaceutique sur le marché français - laquelle a été effective le 30 novembre 2009 – et
selon le calendrier suivant :
 Suspension de ce traitement au mois de septembre 1997,
 Reprise du traitement en 1998 associé au LIPANTHYL®,
 Arrêt en 1999 au profit de LESCOL 40®,
 Reprise en 2000 avec LEVOTHYROX® et LIPANTHYL®,
 Poursuite du traitement jusqu’au mois de novembre 2009 avec une suspension
provisoire en 2002 du fait de problème allergiques.
En 2006, un examen échographique fait apparaître chez Madame Marie Thérèse CHAPRON
un état cardiovasculaire pathologique d’origine inexpliqué. Madame Marie Thérèse
CHAPRON souffre de fuites valvulaires avec des complications pulmonaires (HTAP
débutante).
Ce n’est qu’en 2009 qu’elle sera en situation d’effectuer un lien probable entre ces
complications jusqu’alors inexpliquées et la consommation prolongée de MEDIATOR
150mg®.
2. Madame Martine, Raymonde, Marie, Rachel, NOURISSON épouse TRANCHANT
Madame Martine TRANCHANT s’est vue prescrire du MEDIATOR 150 mg® à compter de
mars 2006 jusqu’au 5 septembre 2008. Elle est en mesure de justifier de sa consommation sur
cette période par la production d’un certificat médical et par la production du justificatif des
délivrances de sa pharmacie pour la période du 24/10/2006 au 12/09/2008.
En 2008, un examen échographique fait apparaître chez Madame Martine TRANCHANT une
double valvulopathie aortique et mitrale avec fuite importante, nécessitant un double
remplacement valvulaire aortique et mitrale et une plastie tricuspide. Suite à cette
intervention, Madame Martine TRANCHANT souffre d’un dysfonctionnement ventriculaire
- 18/54 -
gauche qui est responsable d’une limitation de ses capacités avec une dyspnée d’effort stade
II-III, comme l’indique le résumé médical du Docteur BLANCHARD-LEMOINE, cardiologue, du
14/02/2011.
3. Madame Mirvette VLASSIOS
Madame Mirvette VLASSIOS s’est vue prescrire du MEDIATOR 150 mg®, dans un contexte de
régime, dans les années 2000 ; 2008 et 2009, selon le calendrier suivant :
 Un an en 2000,
 Du 01/04/2008 jusqu’à fin octobre 2009.
Elle est en mesure de justifier de sa consommation sur cette période par la production d’un
premier certificat médical pour la période du 01/04/2008 à septembre 2008 et d’un second
certificat médical pour l’année 2000 et ma période d’avril 2008 à fin octobre 2008. Une
attestation de la caisse d’assurance Maladie des Alpes-Maritimes permet également de justifier
de la délivrance de MEDIATOR pour lé période du 02/04/2008 au 17/11/2008.
Un examen échographique effectué le 21 janvier 2011 fait apparaître chez Madame Mirvette
VLASSIOS la présence d’une valvulopathie mitrale de grade minime à modérée et un début
d’HTAP.
4. Madame Patricia, Georgette, Janine, BENEDETTI épouse MIOZ
Madame Patricia MIOZ s’est vue prescrire du MEDIATOR 150 mg®, à compter de 2005 et
jusqu’en 2009. Elle est en mesure de justifier de sa consommation du 07/04/2005 au
27/08/2008 par la production du justificatif des délivrances de MEDIATOR par sa pharmacie,
d’ordonnances du 17/02/2009 au 13/10/2009 et du tableau des remboursements de
MEDIATOR transmis par sa caisse primaire d’assurance maladie pour la période du 16/10/2008
au 13/10/2009.
Un examen échographique effectué le 31 janvier 2011 fait apparaître chez Madame Patricia
MIOZ la présence d’une insuffisance aortique grade I.
5. Madame Violette, Odile, Rolande, THONON épouse BERTRAND
Madame Violette BERTRAND s’est vue prescrire du MEDIATOR 150 mg® des années 1980,
jusqu’en 2009. Elle est en mesure de justifier de sa consommation dans les années 1980 par la
production d’un certificat médical, et d’une ordonnance du 17/10/2009.
- 19/54 -
Un examen échographique effectué le 5 janvier 2011 fait apparaître chez Madame Violette
BERTRAND la présence d’une insuffisance aortique stable grade II, avec une possible HVG
septale.
6. Madame Reine, Françoise, HERLEMANN épouse BOZZANO
Madame Reine BOZZANO s’est vue prescrire du MEDIATOR 150 mg® pendant seize ans en
raison de son diabète. Elle est en mesure de justifier de sa consommation du 26/03/2002 au
08/07/2002 et du 26/08/2008 au 14/11/208. En outre, un certificat médical permet d’établir sa
consommation pour les années 2008 et 2009. Enfin, une ordonnance du 01/03/2010 et la copie
de son dossier médical permettent d’établir les prescriptions de MEDIATOR pour la période du
08/02/2008 au 01/03/2010.
Un examen échographique effectué en janvier 2011 fait apparaître chez Madame Reine
BOZZANO une insuffisance aortique de grade 1 centrale qui demande une surveillance
annuelle.
7. Madame Lydie, Agnès, Marie LE MOALIGOU
Madame Lydie LE MOALIGOU s’est vue prescrire du MEDIATOR 150 mg® de 1992 à 2009
pour hypothyroïdie. Elle est en mesure de justifier de cette consommation selon le calendrier
et la production des pièces suivantes :
 Dossiers médicaux pour les périodes du 13/09/2003 au 16/11/2009 et du 19/09/1998 au
27/08/08,
 Certificat médical pour la période du 19/09/1998 à janvier 2002 et du 31/09/2002 à
septembre 2009,
 Ordonnances du 23/07/2008 au 27/08/2008,
 Justificatif des délivrances de la pharmacie du 23/07/2008 au 03/12/2008,
 Et des feuilles de soin du 28/05/2001 au 30/06/2001 et du 23/08/2006 au 03/11/2009.
Un examen échographique effectué le 29 janvier 2011 fait apparaître chez Madame Lydie LE
MOALIGOU une insuffisance aortique de grade 1 à 2, sans sténose associée, accompagnant un
remaniement essentiellement fibreux.
8. Madame Anne, Marie, Catherine ROBERT
Madame Anne ROBERT s’est vue prescrire du MEDIATOR 150 mg® à compter de 2004 et
jusqu’à la date de suspension de la commercialisation de cette spécialité pharmaceutique sur
le marché français - laquelle a été effective le 30 novembre 2009. Elle est en mesure de justifier
de cette consommation pour le 24 février 2004 et du 30/07/2009 au 30/11/2009 par la
production d’ordonnances et de comptes rendus d’examens chez son cardiologue.
- 20/54 -
Dès 2009, un examen échographique permettait de déceler chez Madame Anne ROBERT une
maladie aortique avec rétrécissement aortique très peu serré et insuffisance aortique faible et
une insuffisance mitrale faible. Et les examens échographiques effectués en juillet et novembre
2010 font apparaître une fuite aortique modérée de grade II, une minime fuite mitrale de
grade I et une minime HTAP avec PAPs à 45 mmHg.
9. Madame Danielle, Janine, FOURNIER épouse PILLOT
Madame Danielle PILLOT s’est vue prescrire du MEDIATOR 150 mg®, pour
hypertriglycéridémie et hypercholestérolémie en raison d’un problème d’obésité, à compter du
07/01/2002 et jusqu’en 2009, date de suspension de la commercialisation de cette spécialité
pharmaceutique sur le marché français. Elle est en mesure de justifier de sa consommation de
MEDIATOR durant cette période par la production d’un certificat médical.
Un examen échographique effectué le 18 janvier 2011 fait apparaître chez Madame Danielle
PILLOT une infime fuite mitrale protosystique.
10. Madame Sandrine, Paulette, Marthe DELORENZI épouse PARANKA
Madame Sandrine PARANKA s’est vue prescrire du MEDIATOR 150 mg® à compter du
06/05/2005 jusqu’au 14/06/2005 et du 23/05/2007 au 29/10/2009. Elle est en mesure de
justifier de sa consommation de MEDIATOR durant cette période par la production de
l’historique des délivrances de sa pharmacie, et les courriers de son médecin traitant et de son
cardiologue.
Un examen échographique effectué en mars 2011 a permis de déceler chez Mme Sandrine
PARANKA une insuffisance aortique grade I.
11. Monsieur Bernard, Paul, Marcel, DELHOMMEAU
Monsieur Bernard DELHOMMEAU s’est vu prescrire du MEDIATOR 150 mg® à compter de
juillet 2007 jusqu’en février 2008. Il est en mesure de justifier de sa consommation de
MEDIATOR du 9/07/2007 au 14/02/2008 par la production d’un justificatif de délivrance de sa
pharmacie et d’un certificat médical établi le 18/03/2011.
Un examen échographique effectué le 15/01/2008 fait apparaître chez Monsieur Bernard
DELHOMMEAU une dilatation notable de l’aorte avec fuite valvulaire de petit volume.
12. Monsieur Philippe, Jules, Henri MEIRHAEGHE
- 21/54 -
Monsieur Philippe MEIRHAEGHE s’est vu prescrire du MEDIATOR 150 mg® à compter du 16
octobre 2003 jusqu’au 19 septembre 2009. Il est en mesure de justifier de sa consommation de
MEDIATOR pour cette période par la production de la liste des délivrances de sa pharmacie et
de la copie de son dossier médical.
13. Madame Laurence, Christine PLAIRE
Madame Laurence PLAIRE s’est vue prescrire du MEDIATOR 150 mg® à compter de 2006
jusqu’en 2009. Elle est en mesure de justifier de sa consommation de MEDIATOR durant cette
période par la production de justificatifs de délivrance de sa pharmacie du 27/09/2006 au
11/02/2009, d’ordonnances du 01/09/2006 et du 5/11/2008 et d’une feuille de soin du
6/11/2008.
14. Madame Dominique, Françoise, Lucette ORIOL
Madame Dominique ORIOL s’est vue prescrire du MEDIATOR 150 mg® à compter de juillet
2004 jusqu’en octobre 2007. Elle est en mesure de justifier de sa consommation de MEDIATOR
pour cette période par la production d’un certificat médical et d’une ordonnance.
15. Madame Catherine, Yvonne, Georgette GOUGIS
Madame Catherine GOUGIS s’est vue prescrire du MEDIATOR 150 mg® à compter du 26 avril
2007 jusqu’au 04/08/2008. Elle est en mesure de justifier de sa consommation de MEDIATOR
pour cette période par la production de la copie de son dossier médical.
16. Madame Chantal, Marie, Claire KHOURY
Madame Chantal KHOURY s’est vue prescrire du MEDIATOR 150 mg® pendant trois années à
compter de 2007 et jusqu’à la date de suspension de la commercialisation de cette spécialité
pharmaceutique sur le marché français - laquelle a été effective le 30 novembre 2009. Elle est
en mesure de justifier de sa consommation de MEDIATOR pour cette période par la
production d’une lettre de son pneumologue du 01/02/2011 et la lettre de son médecin traitant
du 21/01/2011, par une attestation de la caisse primaire d’assurance maladie du Cher pour la
période du 01/01/2009 au 27/01/2011, et par la production de feuilles de soins pour la période
du 25/10/2008 au 8/10/2009.
17. Monsieur Bruno, Dominique, Christian, Bernard BOITIER
- 22/54 -
Monsieur Bruno BOITIER s’est vu prescrire du MEDIATOR 150 mg® à compter de 1998 et
jusqu’à la date de suspension de la commercialisation de cette spécialité pharmaceutique sur
le marché français - laquelle a été effective le 30 novembre 2009. Il est en mesure de justifier
de sa consommation de MEDIATOR sur cette période par la production d’une lettre de son
cardiologue, de justificatifs de délivrance de sa pharmacie du 28/03/2008 au 02/06/2008 et
d’ordonnances du 10/12/1998 au 19/11/2008.
18. Monsieur Pierre COLOMBANI
Monsieur Pierre COLOMBANI s’est vu prescrire du MEDIATOR 150 mg® à compter du
01/09/2005 jusqu’au 31/10/2009. Il est en mesure de justifier de sa consommation de
MEDIATOR par la production d’un certificat médical, et d’ordonnances du 28/12/2004 au
25/06/2009.
19. Monsieur Georges, Jean, Roch CHATELIER-GRILHE
Monsieur Georges CHATELIER-GRILHE s’est vu prescrire du MEDIATOR 150 mg® à compter
de mars 2005, jusqu’en novembre 2009. Il est en mesure de justifier de sa consommation de
MEDIATOR durant cette période par la production d’un certificat médical, et de deux
ordonnances de juin et juillet 2007.
20. Madame Yolande, Nicole, IMBERT épouse PULGAR
Madame Yolande PULGAR s’est vu prescrire du MEDIATOR 150 mg® pour une intolérance
aux hydrates de carbone qui a été décelée par un test de Sullivan à la limite supérieure, à
compter de novembre 1995 jusqu’en 2006. Elle est en mesure de justifier de sa consommation
de MEDIATOR sur par la production d’un certificat médical pour la période de novembre 1995
à septembre 1998, de son dossier médical pour le 29/03/2001 et la période du 26/09/2003 au
22/07/2005, des justificatifs de délivrance de sa pharmacie du 27/09/2003 au 23/01/2006, et
des ordonnances des années 2003 à 2005.
21. Madame LACOMBE Henriette
Madame Henriette LACOMBE s’est vue prescrire du MEDIATOR 150mg® à compter du 23
novembre 2007 au 29 septembre 2009.
Un certificat médical du 25 janvier 2011 atteste de ce que Madame Henriette LACOMBE souffre
d’une dyspnée d’effort l’ayant conduit à solliciter une consultation auprès d’un cardiologue.
- 23/54 -
Madame Henriette LACOMBE est en mesure de justifier de sa consommation de MEDIATOR
150mg® par la production d’une ordonnance datant du 17 octobre 2008, d’une attestation de
la CPAM, de justificatifs des achats en pharmacie.
22. Madame GHERMAOUI Rahma
Madame Rahma GHERMAOUI s’est vu prescrire du MEDIATOR 150mg® de 2004 à 2009.
Un compte rendu d’échocardiogramme trans-thoracique réalisé le 4 janvier 2011, atteste de ce
que Madame Rahma GHERMAOUI souffre d’une insuffisance mitrale minime par ballonnisation
mineure.
Madame Rahma GHERMAOUI est en mesure de justifier de sa consommation de MEDIATOR
150mg® par la production du courrier adressé par l’AFSSAPS et deux ordonnances datant du
14 juin 2004 et 11 octobre 2005.
23. Monsieur BEN BELGACEM Nabil
Monsieur Nabil BEN BELGACEM s’est vu prescrire du MEDIATOR 150mg® de 2001 à 2006,
ainsi que l’attestent un certificat médical du 12 mai 2011 et un compte rendu de consultation
du 14 décembre 2010.
Compte tenu de la prise de cette spécialité durant de nombreuses années, Monsieur Nabil
BEN BELGACEM a été contraint de faire réaliser un écho-doppler cardiaque le 22 décembre
2010 ainsi qu’un écho-doppler artériel le 30 novembre 2010, qui concluent à la nécessité de
procéder à une surveillance régulière du patient.
24. Madame ROCHAT Danielle
Madame Danielle ROCHAT s’est vu prescrire du MEDIATOR 150 mg® de 1979 à 2008 (28 ans),
ainsi qu’en attestent différentes ordonnances de 2007 et 2008, et l’extrait d’un ordonnancier
de la « Pharmacie Ville », située à VALENTON.
En mars 2011, Madame Danielle ROCHAT, âgée de 72 ans, est hospitalisée pour altération de
son état général, lors de laquelle est décelée une hypertension artérielle pulmonaire à 55
mmHg.
Elle est alors adressée à l’Hôpital Antoine BECLERE, centre hospitalier de référence en matière
d’HTAP, qui relève son « exposition chronique au MEDIATOR » et note une dyspnée d’effort.
Madame Danielle ROCHAT est donc depuis lors suivi de près au sein du service de
pneumologie et de réanimation respiratoire de l’hôpital Antoine BECLERE.
- 24/54 -
25. Madame TREGUIER Jacqueline, es qualité d’ayant droit de son père, Monsieur TREGUIER
Joseph
Monsieur Joseph TREGUIER s’est vu prescrire du MEDIATOR 150mg® de novembre 2001 à
2007.
Un certificat médical du 14 mars 2011, une ordonnance datant du 16 janvier 2007 ainsi qu’un
compte rendu de l’hospitalisation de Monsieur Joseph TREGUIER du 20 février 2007 attestent
de cet état de fait.
Monsieur Joseph TREGUIER est décédé le 25 avril 2009 des suites d’un colectomie
sigmoïdienne intervenue le 20 avril 2009 au Centre hospitalier de BRETAGNE SUD.
Madame Jacqueline TREGUIER agit à titre successoral et se constitue du chef de l’atteinte
portée au consentement éclairé de Monsieur Joseph TREGUIER et du dommage moral qui en
est résulté pour elle.
26. Madame PALACIO Y LARRODERA Ana
Atteinte d’un dérèglement du pancréas, Madame Ana PALACIO Y LARRODERA s’est vu
prescrire du MEDIATOR 150 mg® du 19 février 2009 au 24 novembre 2004, date de
suspension de la commercialisation de cette spécialité pharmaceutique sur le marché français laquelle a été effective le 30 novembre 2009.
Madame Ana PALACIO Y LARRODERA justifie de sa consommation de MEDIATOR 150mg®
par la production de factures CPAM, pour la totalité de la période de prescription.
L’AFSSAPS lui a à ce titre adressé, en décembre 2010, la lettre d’information relative aux
risques encourus du fait de la consommation de ce médicament.
27. Madame Annie CHERUBINO
Madame Annie CHERUBINO s’est vue prescrire du MEDIATOR 150 mg® dans le cadre d’une
surcharge pondérale à compter de 1998 jusqu’à la date du retrait de cette spécialité
pharmaceutique en 2009. Elle est en mesure de justifier de sa consommation de MEDIATOR
de 2005 à 2009, par la production du courrier reçu de l’AFSSAPS et de justificatifs de
délivrance de sa pharmacie du 30/11/2005 au 14/12/2007.
Elle souffre aujourd’hui d’une valvulopathie mitro-artique décelée au décours d’un examen
cardiologique le 28 février 2011.
- 25/54 -
28. Monsieur Floscel BOILEAU
Monsieur Floscel BOILEAU s’est vu prescrire du MEDIATOR 150 mg® à compter du l’année
2006 jusqu’à la date du retrait de cette spécialité pharmaceutique en 2009. Il est en mesure
de justifier de son consommation de MEDIATOR de 2006 à 2009, par la production du
courrier reçu de l’AFSSAPS et de justificatifs de délivrance de sa pharmacie du 7/0/2006 au
13/12/2008.
29. Monsieur Raymond AUBREE, Monsieur David GOUARIN, Madame Patricia GOUARIN,
Madame Karine GOUARIN épouse SCHWICKERT, Madame Linda AUBREE, Madame
Elodie AUBREE, es qualité d’ayants-droits de Madame Joëlle AUBREE née LE NABOUR
Madame Joëlle AUBREE s’est vu prescrire du MEDIATOR 150mg®, a minima, du 10 décembre
2002 au 4 janvier 2007, dans le cadre d’un traitement de diabète insulino-dépendant de type
2.
Un certificat médical du 21 avril 2011 ainsi qu’un relevé d’ordonnances de son médecin traitant
atteste de cet état de fait.
Madame Joëlle AUBREE est décédée le 10 janvier 2009 des suites d’une détresse respiratoire
aigüe consécutive, selon son dossier médical, « d’une hypertension artérielle pulmonaire
médicamenteuse ».
Ses ayants-droits agissent à titre successoral et se constituent du chef de l’atteinte portée au
consentement éclairé de Madame Joëlle AUBREE et du dommage moral qui en est résulté
pour elle.
B. – EXPOSE DE LA PROCEDURE.
1. – L’engagement de l’action publique par voie de citations directes.
Le tribunal correctionnel de Nanterre est saisi par l’effet d’une citation directe délivrée à la requête
de Madame Marie-Thérèse CHAPRON le 17 janvier 2011 du chef de l’infraction de tromperie
aggravée prévue et sanctionnée par dispositions des articles L.213-1 et L.213-2 du code de la
consommation.
La poursuite, enregistrée sous la référence parquet n° 1101345252, a donné lieu à un jugement de
consignation prononcé le 11 février 2011 et la consignation fixée par le tribunal a été versée entre
les mains du régisseur d’avances et de recettes du tribunal le 08 mars suivant.
- 26/54 -
L’action publique est en mouvement depuis cette date du chef de la tromperie aggravée commise
au préjudice de Madame CHAPRON.
Postérieurement à la citation de Madame CHAPRON, la Confédération du Logement et du cadre
de Vie (CLCV) qui est une association de consommateurs répondant aux exigences de l’article
L.421-1 du code de la consommation, a fait citer les personnes physiques et morales poursuivies
par Madame CHAPRON aux mêmes fins et devant la même juridiction.
Un jugement de consignation a été prononcé par la juridiction de Nanterre le 25 mars 2011 et la
consignation versée dans le délai imparti par le tribunal.
L’action publique a ainsi été mise en mouvement à la suite de cette seconde citation devant le
tribunal correctionnel du chef de la tromperie aggravée commise au préjudice du public.
2. – Les incidents portés devant la cour de cassation.
Il est ensuite apparu qu’une information préalable avait été initiée à Paris, le 18 février 2011, par
l’effet d’un réquisitoire contre X. L’information ne se limitait pas à viser la tromperie aggravée par
la mise en danger de l’homme prévue est sanctionnée par les dispositions du code de la
consommation. Cette information était également ouverte des chefs suivants :
-
prise illégale d’intérêt par personne exerçant une fonction publique prévue et sanctionnée
par les articles 432-12 et 432-17 du code pénal,
participation illégale d’un fonctionnaire dans une entreprise contrôlée prévue et
sanctionnée par les articles 432-13 et 432-17 du code pénal,
complicité de recel de ces délits, faits prévus et réprimés par les articles 121-6 et suivants
du code pénal, 321-1, 321-3, 321-4, 321-9 et 321-10 du code pénal.
Des plaintes et les constitutions de parties civiles de la CNAMTS, des caisses du Régime Social des
Indépendants (RSI), des Caisses de la Mutualité Sociale Agricole (MSA), de la Fédération Nationale
de la Mutualité Française dans le cadre de cette information préalable avaient justifié l’adoption de
réquisitions supplétives le 2 août 2011 visant la qualification juridique d’escroquerie prévue et
sanctionnée par les articles 313-1, 313-3, 313-7, 313-8 et 313-9 du code pénal. Ce réquisitoire
supplétif visait les faits matériels suivants :
« Faits commis depuis le 16 juillet 1974, en tout cas sur le territoire national et depuis temps n’emportant
pas prescription, en employant des manœuvres frauduleuses, en l’espèce, notamment :
-
En ayant obtenu l’Autorisation de Mise sur le Marché du médicament MEDIATOR sur le fondement
d’un dossier tronqué et mensonger ayant permis sa commercialisation,
En n’ayant pas retiré de la vente le médicament MEDIATOR malgré l’interdiction des anorexigènes
dans les préparations magistrales décidée par l’Agence du médicament à partir du 25 octobre 1995,
Trompé les caisses de sécurité sociale et les mutuelles pour les déterminer à assurer le
remboursement du MEDIATOR à leurs assurés sociaux et adhérents au préjudice de : la Caisse
- 27/54 -
nationale d’assurance maladie (CNAMTS) et des CPAM de France, des caisses du Régime Social des
Indépendants (RSI), des caisses de Mutualité Sociale Agricole (MSA), de la Fédération Nationale de la
Mutualité Française (FNMF) ».
Monsieur Jacques SERVIER a été mis en examen le 21 septembre 2011 des chefs suivants :
-
-
Escroquerie, pour avoir trompé les caisses de sécurité sociale et les mutuelles pour les
déterminer à prendre en charge le remboursement du MEDIATOR à l’occasion de sa
commercialisation en employant des manœuvres frauduleuses permettant l’obtention et le
renouvellement d’une autorisation de mise sur le marché
Obtention d’une autorisation administrative indue au visa des articles 441-6, 441-9, 441-10
et 441-11 du code pénal,
Tromperie sur les qualités substantielles du MEDIATOR,
Tromperie aggravée sur les qualités substantielles du MEDIATOR par la mise en danger de
l’homme.
Les Laboratoires SERVIER ont été mis en examen le même jour, des mêmes chefs.
La SARL BIOPHARMA a également été mise en examen des mêmes chefs le 23 septembre 2011.
Les ordonnances de placement sous contrôle judiciaire consécutives à ces mises en examen
évoquent très largement le dommage subi par les caisses de sécurité sociale et les mutuelles des
chefs l’escroquerie et d’obtention indue d’autorisation administrative qui paraissent ainsi constituer
le cœur de la saisine de la juridiction d’instruction.
a) La demande de dépaysement formée par le Parquet général de Versailles.
Arguant de l’existence de l’information préalable ci-dessus décrite, le Parquet général de Versailles
a sollicité le dépaysement à Paris des procédures suivies consécutivement aux citations délivrées
par Madame Marie Thérèse CHAPRON ou la CLCV.
Par arrêt en date du 15 juin 2011, la chambre criminelle de la cour de cassation a rejeté la requête
du Parquet général de Versailles au motif suivant.
« Attendu que, si le juge d’instruction du tribunal de grande instance de Paris, spécialisé en matière
sanitaire, a été saisi, en application des articles 706-2 et D.47-5 du code de procédure pénale, d’une
information ouverte notamment du chef de tromperie aggravée, le renvoi de la connaissance de
l’affaire, devant le tribunal correctionnel de Paris, ne permettrait pas de regrouper les procédures.
Qu’en l’état, l’intérêt d’une bonne administration de la justice ne justifie pas que ce renvoi soit
ordonné ».
b) La demande de règlement de juge formée par les laboratoires SERVIER et leur dirigeant,
Monsieur Jacques SERVIER.
- 28/54 -
Arguant de leur mise en examen à l’occasion de l’information préalable ci-dessus décrite, les
Laboratoires SERVIER, la société BIOPHARMA et Monsieur jacques SERVIER ont sollicité qu’il soit
réglé de juges entre les procédures suivies consécutivement aux citations délivrées par Madame
Marie Thérèse CHAPRON ou la CLCV, d’une part, et la procédure d’information préalable, d’autre
part.
Par arrêt en date du 14 décembre 2011, la chambre criminelle de la cour de cassation a rejeté la
requête des prévenus au motif suivant.
« Attendu qu’une information a été ouverte devant le juge d’instruction au tribunal de grande instance de
Paris, spécialisé en matière sanitaire, par réquisitoire introductif du 18 février 2011, contre personne non
dénommée, des chefs d’obtention indue d’autorisation, tromperie sur les qualités substantielles du
Médiator avec mise en danger de la vie de l’homme, prise illégale d’intérêt, participation d’un
fonctionnaire dans une entreprise contrôlée ; que le juge d’instruction a été saisi, par réquisitoire supplétif
du 2 août 2011, de faits d’escroquerie ; que M. Servier et les sociétés Laboratoire Servier et Biopharma ont
été mis en examen le 21 septembre 2011 des chefs de tromperie sur les qualités substantielles du Médiator
avec mise en danger de la vie de l’homme et d’escroquerie ; que la société Biopharma a été mise en
examen le 23 septembre 2011 des mêmes chefs ;
Attendu qu’en cet état, en l’absence de décisions passées en force de chose jugée et contradictoires entre
elles, aucun conflit positif de juridiction n’interrompt le cours de la justice ».
***
- 29/54 -
II. - DISCUSSION
A. – APPLICATION DE LA LOI PENALE.
1. – L’élément légal de la qualification de tromperie aggravée.
L’article L. 213-1 du Code de la consommation dispose :
« Sera puni d'un emprisonnement de deux ans au plus et d'une amende de 37 500 euros au
plus ou de l'une de ces deux peines seulement quiconque, qu'il soit ou non partie au contrat,
aura trompé ou tenté de tromper le contractant, par quelque moyen ou procédé que ce soit,
même par l'intermédiaire d'un tiers :
1° Soit sur la nature, l'espèce, l'origine, les qualités substantielles, la composition ou la teneur
en principes utiles de toutes marchandises ;
2° Soit sur la quantité des choses livrées ou sur leur identité par la livraison d'une
marchandise autre que la chose déterminée qui a fait l'objet du contrat;
3° Soit sur l'aptitude à l'emploi, les risques inhérents à l'utilisation du produit, les contrôles
effectués, les modes d'emploi ou les précautions à prendre ».
En outre, l’article L. 213-2 1° du Code de la consommation prévoit que les peines prévues à l'article
L. 213-1 sont portées au double :
« 1° Si les délits prévus audit article ont eu pour conséquence de rendre l'utilisation de la
marchandise dangereuse pour la santé de l'homme ou de l'animal (…) ».
La condition préalable de la tromperie comprend deux éléments :
 Un contrat qui est ou va être conclu ;
 Un objet qui porte sur ce contrat et qui consiste, comme en l’espèce, en une marchandise.
La position de l’auteur de la tromperie dans une chaîne de contrat est indifférente à l’emport de la
qualification pénale.
L’existence d’une réglementation spéciale, applicable aux conditions de fabrication ou de
commercialisation de la marchandise considérée, est également indifférente à l’emport de la
qualification pénale. Les dispositions répressives s’appliquent aux médicaments. Il a notamment
été jugé que la commercialisation de produits dérivés du sang qui présentent un danger pour la
santé est de nature à constituer l’infraction de tromperie, tant au regard de leurs qualités
substantielles, qu’au regard des risques inhérents à leur utilisation (Cass. Crim., 22 juin 1994, Bull.
crim., n°248).
- 30/54 -
2. – L’élément moral de la tromperie aggravée.
L’article L.212-1 al. 2 du code de la consommation dispose :
« Dès leur première mise sur le marché, les produits doivent répondre aux prescriptions en
vigueur relatives à la sécurité et à la santé des personnes, à la loyauté des transactions
commerciales et à la protection des consommateurs »
Il résulte de là que le dol éventuel suffit à caractériser l’élément moral de l’infraction et que doit
être considéré comme coupable celui qui affronte consciemment le risque de tromper le
consommateur en ne délivrant pas une information adéquate.
Il est constant que l’existence d’une autorisation administrative de commercialiser une spécialité
pharmaceutique ne décharge pas le fabricant ou le distributeur d’un médicament, de ses
obligations de contrôle ou d’information à cet égard.
A cet égard, la responsabilité de l’exploitant d’un médicament s’apprécie tant vis-à-vis de ses
obligations en matière de surveillance et de prévention des risques d’effets indésirables (a) que visà-vis de l’évolution des connaissances relativement à ces risques (b).
a) Les obligations de l’exploitant d’un médicament dans la surveillance et la prévention des
risques d’effets indésirables.
La sécurité d’emploi des médicaments repose, d’une part, sur des évaluations préalables à leur
autorisation de mise sur le marché et, d’autre part, sur la surveillance et la prévention continue des
risques d’effets indésirables graves ou inattendus de ces médicaments tout au long de leur
commercialisation, que ces risques soient potentiels ou avérés. Cette surveillance comprend :
-
Le recueil basé sur la notification spontanée des effets indésirables par les professionnels
de santé et les industriels avec l’appui d’un réseau de pharmacovigilance,
L’enregistrement et l’évaluation de ces informations,
La mise en place d’enquêtes ou d’études pour analyser les risques, la participation à la
mise en place et au suivi des plans de gestion des risques,
L’appréciation du profil de sécurité d’emploi du médicament en fonction des données
recueillies,
La prise de mesures correctives (précautions d’emploi, contre-indications, voire retrait du
produit) et la communication vers les professionnels de santé et le public,
La communication et la diffusion de toute information relative à la sécurité d’emploi du
médicament,
La participation à la politique de santé publique de lutte contre la iatrogénie
médicamenteuse.
- 31/54 -
Au travers de ce dispositif, l’efficacité de la surveillance des effets indésirables des médicaments
commercialisés sur le marché repose sur le signalement, sans délai, par les professionnels de
santé, des effets indésirables graves susceptibles d’être dus à un médicament.
A cet égard, l’information des professionnels de santé et du public revêt une importance
particulière. En effet, pour qu’un lien de cause à effet entre la consommation d’un médicament et
un effet indésirable constaté soit établi, il est doublement nécessaire que l’association entre ce
médicament et l’effet indésirable puisse être suspecté et qu’un professionnel de santé, conscient
de cette association possible signale le cas.
A cette fin, toute entreprise exploitant un médicament doit mettre en place un service de
pharmacovigilance dans le but d’assurer le recueil, l’enregistrement et l’évaluation des
informations relatives aux effets indésirables susceptibles d’être dus à ces médicaments. Ce service
est placé sous la responsabilité d’un médecin ou d’un pharmacien justifiant d’une expérience en
matière de pharmacovigilance, lequel veille au respect des obligations de déclaration de
pharmacovigilance auprès de l’Afssaps.
L’exploitant répond aux demandes du directeur de l’Afssaps, transmet spontanément toute
information présentant un intérêt pour l’évaluation du rapport bénéfice / risque des médicaments
et forme, le cas échéant des demandes de modification de l’information relative à ces
médicaments (RCP) en argumentant sur leur utilité.
b) L’état des connaissances sur les risques d’effets indésirables.
(i) L’état des connaissances sur les risques d’hypertension artérielle pulmonaire d’allure
primitive (HTAP) et d’origine médicamenteuse.
Le risque d’hypertension artérielle pulmonaire associé à consommation de Fenfluramine ou de
dex-Fenfluramine est considéré comme avéré après les premiers résultats de l’enquête nationale
de Pharmacovigilance mise en place pour surveiller le profil de sécurité des anorexigènes en
France et les résultats de l’étude épidémiologique dite IPPHS (International Primary Pulmonary
Hypertension Study).
Cette étude vient démontrer que le risque de développer une HTAP est 10 à 20 fois plus élevé
chez les patients ayant reçu des médicaments relevant de la classe Pharmaco-thérapeutique des
anorexigènes que dans la population générale lorsque la durée d’utilisation de ces produits est
supérieure à 3 mois.
Dès le mois d’octobre 1995, ces résultats avaient conduit les autorités sanitaires françaises à
modifier les conditions de prescription et de délivrance de toutes les spécialités pharmaceutiques
relevant de cette classe Pharmaco-thérapeutique afin de limiter leur utilisation. Parallèlement, des
arrêtés successifs en date des 10 mai et 25 octobre 1995 dressaient la liste des substances
- 32/54 -
anorexigènes dont l’utilisation était désormais prohibée dans l’exécution et la délivrance des
préparations magistrales.
Les études précédentes avaient révélé six (6) cas d’HTAP chez des patients ayant consommé du
Benfluorex. Toutefois, dans ces cas, le Benfluorex n’avait jamais été prescrit seul et cette
prescription était apparue associée à des prescriptions de Fenfluramine ou de dex-Fenfluramine.
Le 18 juin 1999, cependant, l’Afssaps notifiait à tous les membres du Comité de pharmacovigilance
européen un cas d’HTAP diagnostiqué chez une femme traitée durant quatre ans par MEDIATOR
150mg® sans trace d’une exposition à d’autres substances anorexigènes
En 2009 étaient rapportés cinq cas d’HTAP chez des patients utilisant du Benfluorex ( Boutet K,
FRACHON I. et coll., Fenfluramine-like cardiovascular side-effects of Benfluorex, Eur. Respir. J. 2009 ; 33 ; 684688).
(ii) L’état des connaissances sur les risques de valvulopathies cardiaques d’origine
médicamenteuse.
La possibilité que des médicaments soient responsables de valvulopathies a été évoquée dès les
années 1960 avec la mise en cause des alcaloïdes de l’ergot de seigle utilisés comme
antimigraineux25.
Au milieu des années 1960, J.R. GRAHAM rapportait le constat d’insuffisances aortiques ou mitrales
chez 36 patients traités sur le long terme avec ce type d’alcaloïdes. Dans un tiers des cas, l’arrêt du
traitement était associé à une régression totale ou partielle des signes cliniques.
Dès 1974, des constats anatomopathologiques mettaient en évidence l’aspect particulier des
remaniements valvulaires observés.
Le 28 août 1997, était publiée par Heidi M. CONNOLLY et coll., dans les colonnes de la revue
scientifique New England Journal of Medecine26, une étude relative à des valvulopathies
régurgitantes observées chez 24 patientes âgées de 44 ans (+/- 8ans) sans antécédent cardiovasculaire après une exposition à la Fenfluramine et à la Phentermine. Les atteintes valvulaires
décrites dans cette série présentaient un aspect particulier qui les apparentaient aux atteintes
observées après une exposition aux alcaloïdes de l’ergot de seigle et les distinguaient des
valvulopathies ayant une étiologie autre que médicamenteuse : les valves cardiaques présentaient
un aspect blanchâtre et brillant et étaient revêtues de dépôts caractéristiques.
25
(49)
26
(2), Igas, documents annexes, 1-65.
- 33/54 -
Dans les suites de cette publication, la Food and Drug Administration américaine (FDA) faisait état
de 113 cas de valvulopathies déclarées aux autorités sanitaires s’agissant de patients exposés à la
Fenfluramine ou à la DexFenfluramine, souvent associées à la consommation de Phentermine.
Cependant, dans le courant de l’année 2000, était publiée par Richard B. ROTHMAN et coll., dans
les colonnes du journal de l’American Heart Association titré « Circulation »27, une importante
étude démontrant le mécanisme d’implication de la Fenfluramine et de son principal métabolite la
Norfenfluramine dans l’apparition de valvulopathies cardiaques et écartant l’implication de la
Phentermine. Les auteurs de cette étude invitaient à reconsidérer la sécurité d’emploi de tous les
médicaments contenant des principes actifs ou des métabolites susceptibles d’avoir une
implication dans le mécanisme pathogène décrit, et particulièrement les médicaments se
métabolisant en Norfenfluramine28.
La cadiotoxicité décrite dans cette étude fondamentale se trouvait encore confirmée par des
études in vivo menée sur des rats de laboratoire et dont les résultats était publiés en 2007
(European Heart Journal, 2007, 28, 2156-62, In vivo model of drug induced valvular heart disease in rats ) et
2009 (DROOGMANS, Cyproheptadine prevents Pergolide-Induced valvulopathy in rats ; an echographic and
histological study ; Am. J. Physiol. 2009).
3. – L’élément matériel de la tromperie aggravée : les agissements reprochés à chacun des
prévenus.
En l’espèce, les classes Pharmaco-thérapeutiques auxquelles le MEDIATOR 150mg® se trouvait
rattaché en raison des indications revendiquées par les Laboratoires SERVIER n’exonéraient pas les
prévenus de leur obligation d’attirer l’attention des professionnels de santé sur les effets
anorexigènes éprouvés de cette spécialité dès lors qu’en 1995 un lien était avéré entre le risque
d’HTAP et les médicaments de cette classe.
Le respect de cette obligation d’information apparaissait d’autant plus important que six (6) cas
d’HTAP avaient alors été rapportés chez des patients ayant fait l’objet de traitement associant du
Benfluorex à de la Fenfluramine ou de la dex-Fenfluramine et que la déclaration spontanée
d’HTAP concernant des personnes n’ayant consommé que du Benfluorex pouvait dépendre de
cette information.
Simultanément et pour les mêmes raisons, les prévenus étaient tenus, dès 1995, d’informer les
professionnels de santé du fait que la Norfenfluramine était un métabolite commun au MEDIATOR
150 mg® et à son principe actif, le Benfluorex, d’une part, et au PONDERAL 60 mg® ou à
27
(79).
28
(49)
- 34/54 -
l’ISOMERIDE 15mg® et à leur principes actifs, la Fenfluramine et la dex-Fenfluramine, d’autre part,
et que l’évolution des concentrations plasmatiques de la Norfenfluramine était similaire pour ces
trois traitement aux doses thérapeutiques utilisées.
La nécessité impérieuse de cette information apparaissait encore plus grande à compter de la
notification du premier cas d’HTAP sous monothérapie de Benfluorex en 1999.
Cette nécessité était encore plus forte à compter de l’année suivante lorsque la cadiotoxicité de la
Norfenfluramine fût scientifiquement mise en lumière et que fût nuancée avec l’exclusion de
Phentermine la cadiotoxicité des spécialités pharmaceutiques en considération de leur seul effet
anorexigène. Dès lors, cette information aurait dû spécifiquement porter sur la cadiotoxicité
possible de doses répétées de MEDIATOR 150mg®.
Cette nécessité ne faisait que se renforcer lorsqu’étaient notifiés des cas de valvulopathie
concernant des patients n’ayant consommé que du MEDIATOR 150mg®, le 22 février 2003 en
Espagne, puis le 19 janvier 2006 en France.
En ne satisfaisant pas à ces obligations d’information, les prévenus ont contribué à la sous
déclaration des cas de valvulopathie ou d’HTAP susceptibles d’être attribués à la consommation
de MEDIATOR 150mg®, interdisant ainsi une surveillance adéquate des risques associés à cette
spécialité pharmaceutique.
La mesure des conséquences de ce défaut d’information est aujourd’hui donnée par le niveau
d’atteintes corporelles et de mortalité attribuées par les études statistiques rétrospectives à la
consommation de MEDIATOR 150mg®.
Sur la base de ces fautes peuvent être précisés les contours de la responsabilité pénale des
personnes morales et physiques visées par la poursuite.
(i) Les personnes morales.

Les Laboratoires SERVIER.
Les Laboratoires SERVIER sont un établissement pharmaceutique au sens des dispositions de
l’article L.5124-1 et suivants du code de la santé publique.
Ces laboratoires ont été titulaires jusqu’à leur retrait des autorisations de mise sur le marché
français et exploitant de deux spécialités répondant à une indication anorexigène, le PONDERAL
60mg® et l’ISOMERIDE 15mg® dont les principes actifs étaient respectivement la Fenfluramine et
la dex-Fenfluramine.
Ils ont également été titulaires, jusqu’à son retrait dans les conditions précisées supra, de
l’autorisation de mise sur le marché français et exploitant de la spécialité pharmaceutique
dénommée MEDIATOR 150mg® présenté sous la forme sèche de comprimés enrobés.
- 35/54 -
Ils assument en conséquence la responsabilité du fait de cette spécialité dans des conditions
normales d’utilisation et sont, par l’effet de la loi n° 2001-504 du 12 juin 2001 et en vertu de l’article
L.213-6 du code de la consommation dont les dispositions résultent de cette loi, pénalement
responsables, à compter de cette date, de la tromperie aggravée commise pour leur compte par
leurs organes ou représentants.
Dans ce cadre, Les Laboratoires SERVIER répondent des dispositions mises en œuvre par leur
organes ou représentants, en l’espèce leur pharmacien responsable et leur dirigeant social, pour
garantir la surveillance et la prévention continue du risque d’effets indésirables graves ou
inattendus de cette spécialité tout au long de sa commercialisation, que ces risques soient
potentiels ou avérés. A cet égard, ils répondent en particulier :
-
Du défaut d’information en temps utiles des professionnels de Santé et du public
concernant les effets anorexigènes éprouvés du MEDIADOR 150 mg® et de son principe
actif, le Benfluorex, de nature à faire présumer le risque d’effets indésirables graves
équivalents à ceux observés à la suite d’une exposition prolongée à la Fenfluramine ou à la
dex-Fenfluramine,
-
Du défaut d’information en temps utile des professionnels de santé et du public
concernant l’existence d’un métabolite commun au Benfluorex, à la Fenfluramine et à la
dex-Fenfluramine, la Norfenfluramine, et l’équivalence de la concentration de
Norfenfluramine dans le plasma circulant après l’administration répétée de doses usuelles
de MEDIATOR 150 mg®, de PONDERAL 60mg® ou d’ISOMERIDE 15mg®,
-
Du défaut d’information en temps utile des professionnels de santé et du public
concernant la notification de cas d’HTAP sous monothérapie de MEDIATOR 150mg®,
-
Du défaut d’information en temps utile des professionnels de Santé et du public
concernant l’état des connaissances relatives à la cadiotoxicité de la Norfenfluramine et
son implication dans le développement d’effets indésirables graves,
-
Du défaut d’information en temps utile des professionnels de Santé et du public
concernant la notification de cas de valvulopathies médicamenteuses caractéristiques sous
monothérapie de MEDIATOR 150mg®.

La société BIOPHARMA.
La société BIOPHARMA, filiale des Laboratoires SERVIER, a assuré, jusqu’à la suspension et le
retrait de cette spécialité pharmaceutique, la distribution en gros du MEDIATOR 150mg®.
Ce faisant, cette personne morale répond, dans les mêmes conditions légales que les Laboratoires
SERVIER, des agissements commis de ce chef par ses organes ou représentants et qui étaient de
nature à tromper gravement les professionnels de santé et le public sur les caractéristiques du
MEDIATOR 150mg®.
- 36/54 -
A cet égard, il convient de relever que la société BIOPHARMA a activement relayé, jusqu’au retrait
de l’autorisation du MEDIATOR 150mg® et au-delà, auprès des professionnels de santé et du
public, le discours trompeur suivant29.
« MEDIATOR 150mg® et les Fenfluramines empruntent des voies métaboliques bien distinctes qui
expliquent des activités pharmacologiques radicalement différentes.
MEDIATOR 150mg® est rapidement métabolisé pour donner de nombreux métabolites. Les propriétés
antidiabétiques de MEDIATOR 150mg® sont liées à deux métabolites actifs (S 1475 et S 422) qui
représentent plus de 93% de la totalité des composés circulants chez l’homme. Un troisième métabolite,
dérivé fenfluraminique30, ne représente que 2% de la dose administrée.
A l’inverse, c’est essentiellement le produit parent la Fenfluramine qui est retrouvée dans la circulation.
Son métabolite principal, la Norfenfluramine, représente 40% du produit parent. L’activité anti-obésité des
Fenfluramine résulte essentiellement du profil pharmacologique du produit parent.
Enfin, il faut souligner que le Benfluorex et ses métabolites ne peuvent pas être biologiquement
transformés en Fenfluramine ou dex-Fenfluramine.
Ces différences de métabolisme s’expliquent par une structure chimique fondamentalement différente de
MEDIATOR 150mg® et des Fenfluramines. MEDIATOR 150 mg® est un ester benzoïque d’un dérivé
alcool alors que les Fenfluramines appartiennent à la famille des alkylamines.
Ces particularités chimiques et métaboliques conduisent :
-
A des effets cliniques différents : MEDIATOR 150mg® n’a pas d’effet sur la prise alimentaire : la perte
de poids observée chez des patients diabétiques obèses reste très modérée (de l’ordre de 2 kg pour la
totalité du traitement) peut-être liée à l’amélioration de l’insulinosensibilité puisque l’activité
antidiabétique est observée dès les premières semaines de traitement en l’absence de diminution
pondérale,
-
A une tolérance différente : les effets indésirables les plus souvent rapportés avec MEDIATOR 150mg®
sont des vertiges, des nausées et des troubles digestifs, une somnolence, ainsi que des réactions de
nature allergique cutanée (rash, urticaire, prurit) : ces évènements sont peu ou pas rapportés avec les
Fenfluramines.
En conclusion, MEDIATOR 150mg® se distingue radicalement des Fenfluramines tant en termes de
structures chimique et de voies métaboliques que de profil d’efficacité et de tolérance ».
29
(111).
30
Ndr. Il faut ici comprendre « la Norfenfluramine ».
- 37/54 -
(ii) Les personnes physiques.

Les personnes responsables des Laboratoires SERVIER.
 Monsieur Alain LE RIDANT,
Monsieur Alain LE RIDANT est durant toute la période de prévention, le pharmacien responsable
des Laboratoires SERVIER au sens des articles L.5124-2 du code de la santé publique.
A cet égard, il lui appartenait de veiller de façon continue au caractère adéquat de l’information
des professionnels de santé s’agissant de toutes les spécialités pharmaceutiques exploitées par les
Laboratoires SERVIER, en tenant compte de l’évolution des connaissances relatives aux risques
d’effets indésirables graves associés à ces spécialités.
La gravité de ses manquements dans la diffusion d’une information adéquat au regard des risques
d’effets indésirables susceptibles d’être associés au MEDIATOR 150mg® s’apprécie selon la
chronologie suivante.
En 1993, l’exploitant du MEDIATOR 150mg® effectue une étude pharmacocinétique sur
une cohorte de patients à l’effet de comparer la cinétique de la posologie usuelle de ce
médicament (3x150mg/j) avec celle d’une prise journalière de 500mg de Benfluorex
(GORDON B.H., VIS P.W., The pharmacokinetics of the metabolites of Benfluorex in chronic
administration : comparison of a sustainded releases formulation (500mg) with the control form
(3x150mg) in human volunteers ; internal report n° 93-5792-001, 8th september 199331). Les
résultats de cette étude, qui ne seront pas rendus publics, permettent de comparer la
concentration de Norfenfluramine dans le plasma circulant après l’administration répétée
de doses usuelles de MEDIATOR 150 mg® et la concentration déjà connue de
Norfenfluramine après l’administration répétée de doses usuelles de PONDERAL 60mg®
ou d’ISOMERIDE 15mg®. Il résultait des résultats de cette étude et de leur rapprochement
avec les données publiées relatives à la pharmacocinétique de la Fenfluramine et de la
dex-Fenfluramine le constat d’un niveau équivalent de concentration de Norfenfluramine
dans le plasma circulant après l’administration répétée de doses usuelles de MEDIATOR
150 mg®, de PONDERAL 60mg® ou d’ISOMERIDE 15mg®.
Le 10 mai 1994, Monsieur Alain LE RIDANT représentait les Laboratoires SERVIER avec le
Docteur François WAGNIART, responsable de la pharmacovigilance au sein de cet
établissement pharmaceutique, lors de la réunion de la Commission nationale de
pharmacovigilance de l’Agence du médicament au cours de laquelle étaient débattus les
résultats des données de pharmacovigilance relatives à la Fenfluramine et à la dexFenfluramine ainsi que les résultats intermédiaires de l’étude internationale cas-témoins
31
(41).
- 38/54 -
menée par l’IPPHS concernant le risque d’hypertension artérielle pulmonaire primitive
associé à ces substances32. La Commission estimait aux termes du compte-rendu de cette
réunion qu’il « existe une association entre l’hypertension artérielle pulmonaire primitive et
la prise de Fenfluramine ou de dex-Fenfluramine ». Des cas d’hypertension artérielle
pulmonaire primitive, examinés à l’occasion de cette réunion concernaient des patients
exposés au Benfluorex en association avec la Fenfluramine ou la dex-Fenfluramine.
Le 28 avril 1995, la Commission nationale de Pharmacovigilance de l’Agence du
médicament procédait, en présence du Docteur François WAGNIART, à l’examen des
résultats finaux de l’étude épidémiologique menée par l’IPPHS et à un examen des
données actualisées de pharmacovigilance concernant les produits anorexigènes 33. Il était
noté au procès-verbal de cette réunion que tous les représentants des établissements
pharmaceutiques présents lors de cette réunion s’accordent pour considérer « qu’il s’agit
d’un effet de classe, que le risque est important ».
Le 10 mai 1995, un premier arrêté prohibait l’utilisation de la Fenfluramine et de la dexFenfluramine notamment dans l’exécution et la délivrance des préparations magistrales.
Le 12 mai 1995, l’attention des prescripteurs et des professionnels de santé était attirée sur
l’association entre l’exposition aux substances anorexigènes et la survenue d’hypertension
artérielle pulmonaire sans que leur soit signalé l’effet anorexigène éprouvé du Benfluorex34.
Le résumé des caractéristiques de l’ISOMERIDE 15mg® soulignait pour sa part, au chapitre
des « Mises en garde et précautions d’emploi » de ce produit :
« Des observations d’hypertension artérielle pulmonaire graves, souvent mortelles, ont été
rapportées chez des patients ayant reçu un traitement par anorexigène.
Une relation avec la prise de ces médicaments a été établie ».
Ce résumé précisait au chapitre « Pharmacocinétique » du même produit :
« Le produit est fortement métabolisé avec formation de d-Norfenfluramine qui participe à
l’activité globale du produit ».
Le 25 octobre 1995, un deuxième décret étend la liste des substances anorexigènes
prohibées pour l’exécution et la délivrance des préparations magistrales à toutes les
substances inscrites sur la liste 3 du décret Talon n° 82-259 du 18 mars 1982. Le Benfluorex
figurait ainsi dans la liste des substances prohibées pour l’exécution et la délivrance des
32
(2) Igas, documents annexes, 1-53.
33
(2) Igas, documents annexes, 1-55.
34
(2) Igas, documents annexes, 1-57.
- 39/54 -
préparations magistrales sans que cette situation ne vienne modifier en rien le RCP de la
spécialité pharmaceutique MEDIATOR 150 mg®.
En 1997, la publication de 113 cas de valvulopathies associées à la prise de Fenfluramine ou
de dex-Fenfluramine conduit la suspension de la commercialisation de ces substances dans
le monde entier.
Le 11 mai 1998, les Laboratoires SERVIER étaient officiellement informés de l’ouverture
d’une enquête de pharmacovigilance concernant le MEDIATOR 150mg®35.
Le 29 mai 1998, les Laboratoires SERVIER se limitaient à solliciter une modification du RCP
du MEDIATOR 150mg® en ce qui concerne l’extension de son indication au diabète de
type II en association au régime adapté, lorsque ce régime n’est pas suffisant pour rétablir
à lui seul l’équilibre glycémique36.
Le 18 juin 1999, l’Afssaps notifiait à tous les membres du Comité de pharmacovigilance
européen le premier cas d’HTAP associé à une monothérapie de MEDIATOR 150mg®37.
Ce cas était porté à la connaissance des Laboratoires SERVIER. Le Docteur François
WAGNIART transmettait pour la première fois à l’Afssaps les données de
pharmacocinétique issues de l’étude conduite en 1993 et permettant d’établir l’équivalence
d’exposition à la Norfenfluramine après administration répétée de doses usuelles de
MEDIATOR 150mg®, de PONDERAL 60mg® et d’ISOMERIDE 15mg®.
Le 18 février 2000, Monsieur Alain LE RIDANT écrivait à l’Afssaps en sa qualité de
pharmacien responsable des Laboratoires SERVIER à propos du MEDIATOR 150mg®38.
« Il convient de souligner que les données de pharmacovigilance accumulées depuis 25 ans
d’utilisation du médicament (plus de 25 millions de mois de traitement), apportent des données
irremplaçables notamment pour la détection d’évènements indésirables sévères, en particulier
ceux dont l’incidence dans la population générale est très faible.
Par ailleurs, la réévaluation du profil de sécurité d’emploi de MEDIATOR® est le sujet d’une
enquête officielle de pharmacovigilance depuis le 11 mai 1998, confiée au Centre Régional de
Pharmacovigilance de Besançon (Pr. BECHTEL). Au cours de l’année 1998, nous avons mis à la
disposition du rapporteur les informations demandées, et en particulier la totalité des
observations d’effets indésirables collectées en France par notre laboratoire depuis 1976, année
de mise à disposition de MEDIATOR® aux prescripteurs. Ces observations ainsi que celles
35
(2) Igas, Documents annexes, 3-6.
36
(2) Igas, documents annexes, 2-32.
37
(2) Igas, documents annexes, 3-24.
38
(2) Igas, documents annexes, 3-31.
- 40/54 -
recueillies par les Centres Régionaux de Pharmacovigilance ont été analysées par le rapporteur
de l’enquête. Cependant, nous ne sommes pas informés des conclusions de l’enquête et nous
ignorons si la Commission Nationale de Pharmacovigilance a évalué les données disponibles.
Les conclusions de cette Commission (ainsi que les données de pharmacovigilance « analysées en
commun » dont vous faites mention) pourraient nous permettre d’argumenter d’éventuelles
modifications du Résumé des Caractéristiques du Produit ».
Dans le courant de l’année 2000, Richard B ROTHMAN et coll. publiaient les résultats d’une
étude mettant en évidence l’implication de la Norfenfluramine dans l’étiologie des
valvulopathies associées aux Fenfluramines (Cf. supra)39.
Le 28 novembre 2000, le Docteur WAGNIART participait, en qualité de représentant des
Laboratoires SERVIER, à une réunion préparatoire à la réunion de l’EMEA avec les
rapporteurs français et italiens de cet organisme40. Ces réunions ne se traduisaient
cependant par aucune modification adéquate du RCP du MEDIATOR 150mg® s’agissant
des « Mises en garde et précautions d’emploi » ou de la « Pharmacocinétique ».
La modification du RCP admise le 02 octobre 200241 ne faisait nulle mention des risques
d’HTAP ou de valvulopathie, non plus que de la métabolisation du principe actif du
MEDIATOR 150mg® en Norfenfluramine, à des niveaux équivalents à ceux rencontrés avec
les spécialités anorexigènes précédemment promues par les Laboratoires SERVIER et
désormais prohibées.
Les notifications de cas de valvulopathies sous MEDIATOR 150mg® en 2003, en Espagne42,
puis en 2006, en France43, ne se traduisent pas davantage par une modification du RCP de
cette spécialité pharmaceutique.
Ainsi, les professionnels de santé ont-ils été peu enclins à effectuer des déclarations de
pharmacovigilance spontanées faussant ainsi, par la sous-déclaration d’effets indésirables graves,
la perception des risques associés au MEDIATOR 150mg®.
39
(79).
40
(2) Igas, documents annexes, 3-34.
41
(112).
42
(2) Igas, documents annexes, 3-40.
43
(2) Igas, documents annexes, 3-56.
- 41/54 -
 Monsieur Jacques SERVIER,
Monsieur Jacques SERVIER est docteur en médecine et en pharmacie.
Il a, dans la passé, assuré la présidence de l’Ordre national des pharmaciens.
Il est le fondateur des Laboratoires qui portent son nom et dont il assure la direction à travers une
société par action simplifiée dont il est le président.
Il est le signataire de la première demande d’autorisation de mise sur le marché du MEDIATOR
150mg®44 et connait de ce fait les caractéristiques de cette spécialité. Même si les Laboratoires
SERVIER ont souhaité dès 1973 marginaliser les effets anorexigènes du Benfluorex en contestant
auprès de l’OMS la dénomination commune internationale (DCI) de ce principe actif et mettre en
avant d’autres propriétés métaboliques, Monsieur Jacques SERVIER ne peut prétendre en avoir
ignoré cette caractéristique éprouvée.
C’est sous sa signature, à l’occasion de la lettre qu’il adresse à Monsieur Jean WEBER, alors
directeur de la Pharmacie et du médicament pour contester l’inscription du MEDIATOR 150mg®
au tableau A des substances vénéneuses le 14 novembre 1977 que sont posées les bases du
discours dont les conséquences trompeuses se matérialiseront à partir de 1995 avec la
confirmation des risques d’HTAP associés aux Fenfluramines45.
« Malgré la parenté relative de sa structure chimique avec celle de la Fenfluramine, le
Benfluorex est une molécule originale douée de propriétés métaboliques et cliniques
fondamentalement distinctes de cette substance et, par voie de conséquence, dénuée des
actions anorexigènes et amphétaminomimétiques reprochées aux autres produits visés par
l’arrêté du 1/9/77.
En tout état de cause, il a été prouvé que les deux substances donnent naissance à des
produits de dégradation essentiellement différents.
La Fenfluramine est métabolisée par dééthylation en une amine primaire oxydée
secondairement en acide métatrifluorométhylhippurique, tandis que le Benfluorex est
hydrolysé dans cette fonction ester libérant un alcool primaire ultérieurement oxydé en acide
métatrifluoromathyisopropylaminoacétaique (annexe 3).
En outre, les analyses spécifiques de nos chercheurs n’ont, à aucun moment du processus de
métabolisme du Benfluorex, mis en évidence de traces de Fenfluramine ».
44
(2) Igas, documents annexes, 2-1.
45
(2) Igas, documents annexes, 1-15.
- 42/54 -
Or, l’étude cinétique conduite en 1993 ayant pour objet d’évaluer l’efficacité d’un nouveau dosage
pour la MEDIATOR passant de 3x150mg/j à un prise de 500mg/j46 et dont les résultats devaient
matérialiser le caractère fondamentalement trompeur de ce discours, relevait de son pouvoir de
décision et de sa responsabilité de dirigeant.
De même, Monsieur Jacques SERVIER ne peut prétendre avoir ignoré les résultats de l’étude
épidémiologique IPPHS financée avec les deniers de son établissement pharmaceutique, ni même
les données de pharmacovigilance dont pouvait dépendre la responsabilité éventuelle des sociétés
du groupe SERVIER vis-à-vis de leurs partenaires nord-américains dans la commercialisation du
PONDERAL (PONDIMIN) ou de l’ISOMERIDE (REDUX).
La décision de suspendre la commercialisation mondiale des spécialités à base de Fenfluramine ou
de dex-Fenfluramine le 15 décembre 1997 relevait encore du pouvoir de décision de Monsieur
Jacques SERVIER qui se devait d’en tirer les conséquences concernant le niveau d’information
adéquat sous couvert duquel pouvait éventuellement se poursuivre la commercialisation du
MEDIATOR 150mg®.
Le silence des Laboratoires SERVIER concernant le métabolisme du Benfluorex, y compris vis-à-vis
de leur assureur (AXA COPORATE SOLUTIONS)47, persistant au-delà de l’année 2000 alors
qu’était scientifiquement prouvée la cadiotoxicité de la Norfenfluramine, concourt encore à
démontrer que la dissimulation à la faveur de laquelle la commercialisation du MEDIATOR
150mg® a pu se poursuivre en France relevait d’une décision de son dirigeant.
Les décisions prises en 2003, puis en 2005, de ne pas solliciter de renouvellement des autorisations
de mise sur le marché précédemment consenties pour cette spécialité en Espagne ou en Italie,
après qu’aient été notifiés des cas d’HTAP ou de valvulopathies attribués au Benfluorex soulignent
encore la responsabilité de Monsieur Jacques SERVIER dans le choix de maintenir le MEDIATOR
150mg® sur le marché français à la faveur d’une information inchangée et trompeuse.
Le rôle personnel de Monsieur Jacques SERVIER, pris en sa qualité de dirigeant des Laboratoires
SERVIER, dans la dissimulation d’informations essentielles à la bonne compréhension des risques
associés à l’usage du MEDIATOR 150mg® s’illustre encore par le relais actif que les organes et
représentants de la société BIOPHARMA, filiale des Laboratoires SERVIER, ont continué à assurer
jusqu’au retrait de cette spécialité dans la diffusion du discours trompeur théorisé sous la signature
de celui-ci dès 1977.
46
(41).
47
(113).
- 43/54 -

Les personnes responsables de la société BIOPHARMA.
Madame Eliane CHABANOL a dirigé la société BIOPHARMA du 22 juin 2000 au 26 mars 2007.
Madame Geneviève FOULD a dirigé cette société du 26 mars 2007 au 21 mars 2008.
Madame Françoise PUAUD dirige cette société à compter du 21 mars 2008 et en assure encore la
direction aux dates de suspension, puis de retrait du MEDIATOR 150mg®.
Jusqu’à ces dates et même ensuite, les informations relayées sous leur autorité par la société
BIOPHARMA auprès des professionnels de santé et du public n’ont pas dévié du discours
trompeur théorisé par Monsieur Jacques SERVIER.
A cette fin et durant la période de prévention, aucune lettre d’information adressée aux
prescripteurs sous l’entête de la société BIOPHARMA ne viendra faire mention des études
scientifiques établissant la cardiotoxicité de la Norfenfluramine ou d’une précision relative au
niveau d’exposition à cette substance toxique lors de l’administration répétées de MEDIATOR
150mg®48.
Les arguments servis aux professionnels de santé soucieux d’obtenir des précisions sur les
caractéristiques du médicament commercialisé par la société BIOPHARMA éluderont
systématiquement ces données alléguant des différences importantes entre Benfluorex et
Fenfluramine.
Ainsi et à titre d’illustration, Monsieur Pierre SCHIAVI, directeur de la division scientifique
« Pharmacologie et gériatrie » des Laboratoires SERVIER adressait encore au responsable du
Centre de Pharmacologie du CHU de BREST, le 7 avril 2008, un argumentaire résolument
trompeur49.
« MEDIATOR 150mg se distingue radicalement des Fenfluramines tant en termes de structures
chimique et de voies métaboliques que de profil d’efficacité et de tolérance ».
***
Les prévenus seront respectivement déclarés coupables du chef de tromperie aggravée chacun
respectivement selon les distinctions chronologiques précisées aux termes de la citation saisissant
le tribunal.
48
(57), (60), (62).
49
(69).
- 44/54 -
B. – REPARATION DES INTERETS CIVILS.
Il est constant que le dommage qui résulte pour le consommateur ou ses proches de la
commercialisation d’un médicament en violation des dispositions des articles L.213-1 et L.213-2 du
code de la consommation est fondamentalement différent de celui qui résulte de l’atteinte à son
intégrité corporelle. Ce préjudice distinct se concrétise de façon spécifique par une violation du
consentement du consommateur qui est en droit d’attendre de son fournisseur « une sécurité
absolue et à tout le moins une information loyale et explicite sur les risques encourus, l’obligation de
résultat pesant sur celui-ci impliquant l’obligation de fournir des [produits] exempts de vices et
d’exécuter une prestation sans aléa » (en ce sens : Tribunal de grande instance de Paris, 16éme
chambre correctionnelle, 23 novembre 1992 et cour d’appel de Paris, 13éme chambre des appels
correctionnels, 13 juillet 1993 ; Cassation criminelle, 22 juin 1994, Bull. crim. n° 248).
Les parties civiles poursuivantes justifient s’être vue prescrire et avoir consommé du MEDIATOR
150 mg® durant la période de prévention. Elles sont recevables et fondées à se constituer partie
civile du chef des faits précités et à solliciter la réparation du dol contractuel dont elles ont été
victimes, tout en réservant la réparation des dommages corporels qui ont pu résulter de
l’exposition à ce médicament.
La réparation de ce dol contractuel sera équitablement assurée par la condamnation solidaire des
prévenus à verser à chacune des parties civiles poursuivantes ou leurs ayants-droit la somme de
100 000 € (cent mille euros) à titre de dommage et intérêts.
C. – IRRECEVABILITE DES CONSTITUTIONS DE PARTIES CIVILES DES ORGANISMES SOCIAUX
Les caisses de sécurité sociales ainsi que la MNT sont intervenus volontairement dans le cadre des
procédures engagées par Madame Marie-Thérèse CHAPRON et la CLCV.
L’exercice de l’action civile devant les juridictions répressives accordé aux caisses de sécurité
sociales et aux tiers payeurs est subordonné à l’existence d’une action subrogatoire de ces
organismes à l’encontre des auteurs des infractions.
Or il est de jurisprudence constante que ces organismes ne sont admis à poursuivre le
remboursement des prestations qu’à due concurrence de l’indemnité mise à la charge des
condamnés, à l’exclusion des indemnités à caractère personnel, telle la réparation des préjudices
moraux (Tribunal de grande instance de Paris, 16éme chambre correctionnelle, 23 novembre 1992 et
cour d’appel de Paris, 13éme chambre des appels correctionnels, 13 juillet 1993 ; Cassation criminelle,
22 juin 1994, Bull. crim. n° 248).
Il en résulte que ces différents organismes sociaux ne sont pas recevables à intervenir dans la
cause, les demandes des victimes n’étant pas dans l’assiette récursoire autorisée par la loi.
***
- 45/54 -
Enfin, les prévenus seront solidairement tenus de verser à chacune des parties civiles
poursuivantes, la somme de 15 000 € (quinze mille euros) en application des dispositions de
l’article 475-1 du code de procédure pénale au titre des frais exposés pour la reconnaissance de
ses droits.
- 46/54 -
PAR CES MOTIFS
Vu les pièces produites,
Vu les dispositions de articles L.213-1, L. 213-2, L.213-6, L.216-1, L.216-2 et L.216-3 du code de la
consommation,
Ensemble, les dispositions de l’article 121-2 du code pénal,
Les témoins cités par la partie civile poursuivante préalablement entendus,
Monsieur le procureur de la République préalablement entendu en ses réquisitions,
 Ordonner la jonction des poursuites respectivement consécutives aux citations délivrées
par Madame Marie-Thérèse CHAPRON et par la Confédération du Logement et du cadre de
Vie (CLCV),
 Dire et Juger :
 Les sociétés Les Laboratoires SERVIER et BIOPHARMA à compter du 12 juin 2001 et
jusqu’au 30 novembre 2009,
 Monsieur Alain LE RIDANT et Jacques SERVIER courant 1995 et jusqu’au 30 novembre
2009,
 Madame Eliane CHABANOL, à compter du 22 juin 2000 et jusqu’au 26 mars 2007,
 Madame Geneviève FOULD, à compter du 26 mars 2007 et jusqu’au 21 mars 2008,
 Madame Françoise PUAUD, à compter du 21 mars 2008 et jusqu’au 30 novembre 2009,
coupables d’avoir sur le territoire national et depuis temps non couvert par la prescription, par
quelque moyen que ce soit, même par l’intermédiaire d’un tiers, délibérément trompé Mme
Marie Thérèse CHAPRON sur (i) sur la nature, l’espèce, l’origine, les qualités substantielles, la
- 47/54 -
composition ou la teneur en principe utile de cette spécialité pharmaceutique en ne les
informant pas sur la nature du BENFLUOREX ou en niant cette nature chimique et (ii) sur
l’aptitude à l’emploi, les risques inhérents à l’utilisation de ce produit, les contrôles effectués, les
modes d’emploi et les précautions à prendre, en les informant pas sur le métabolisme du
BENFLUOREX et ses effets indésirables possibles ou en niant les caractéristiques de ce
métabolisme et ses conséquences indésirables avec cette circonstance que ces agissements ont
eu pour conséquence de rendre l’utilisation de cette spécialité pharmaceutique dangereuse
pour la santé de la requérante.
Subsidiairement,
 Dire et juger les personnes physiques et morales précitées coupables de complicité de ces
chefs pour les périodes de temps qui les concernent respectivement,
En tout état de cause,
 Faire application de la loi pénale,
 Donner acte aux parties civiles intervenantes volontaires de leur constitution de partie
civile,
 Dire et juger les parties civiles intervenantes volontaires recevables et bien fondées en leur
constitution de partie civile,
 Dire et juges les organismes sociaux intervenants volontaires irrecevables en leur
constitution de partie civile,
 Condamner solidairement les personnes physiques ou morales reconnues coupables des
chefs précités à verser la somme de 100 000 € (cent mille euros), à chacune des personnes
suivantes ou à leurs ayants-droits, à titre de dommages et intérêts pour réparation du préjudice
moral qui est résulté de cette tromperie, sans préjudice des demandes en réparation qu’elle
serait susceptible de former du chef de l’atteinte portée à son intégrité corporelle et dont le
tribunal n’est pas saisi aux termes de la présente citation :
o Madame CHAPRON Marie-Thérèse,
o Madame NOURISSON épouse TRANCHANT Martine,
o Madame VLASSIOS Mirvette,
o Madame BENEDETTI épouse MIOZ Patricia,
o Madame THONON épouse BERTRAND Violette,
- 48/54 -
o Madame HELERMANN épouse BOZZANO Reine,
o Madame LE MOALIGOU Lydie,
o Madame ROBERT Anne,
o Madame FOURNIER épouse PILLOT Danielle,
o Madame DELORENZI épouse PARANKA Sandrine,
o Monsieur DELHOMMEAU Bernard,
o Monsieur MEIRHAEGHE Philippe,
o Madame PLAIRE Laurence,
o Madame ORIOL Dominique,
o Madame GOUGIS Catherine,
o Madame KHOURY Chantal,
o Monsieur BOITIER Bruno,
o Monsieur COLOMBANI Pierre,
o Monsieur CHATELIER-GRILHE Georges,
o Madame IMBERT épouse PULGAR Yolande,
o Madame LACOMBE Henriette,
o Madame GHERMAOUI Rahma,
o Monsieur BEN BELGACEM Nabil,
o Madame PALACIO Y LARRODERA Ana,
o Madame ROCHAT Danielle,
o Monsieur BOILEAU Floscel,
o L’hoirie AUBREE représentée par Monsieur AUBREE Raymond, Monsieur GOUARIN
David, Madame GOUARIN Patricia, Madame Karine GOUARIN épouse
SCHWICKERT, Madame Linda AUBREE et Madame Elodie AUBREE,
- 49/54 -
o Madame TREGUIER Jacqueline, es qualité d’ayant-droit de son père défunt,
Monsieur TREGUIER Joseph,
 Condamner solidairement les personnes physiques ou morales reconnues coupables des
chefs précités à verser à chacune des parties civiles intervenantes volontaires la somme de
15.000 € (quinze mille euros) en application des dispositions de l’article 475-1 du code de
procédure pénale au titre des frais exposées par celles-ci,
 Condamner solidairement les personnes physiques ou morales reconnues coupables aux
entiers dépens de l’instance.
Sous toutes réserves.
- 50/54 -
LISTE DES PIECES
1
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3
4
5
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9
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11
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26
27
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29
30
31
32
33
34
35
36
37
IGAS, Rapport d’enquête
IGAS, Documents annexes
Sénat, Rapport d’information
Sénat, Auditions
Assemblée nationale, Rapport d’information
Brevet d’invention, 05 février 1968
Brevet spécial de médicament, 23 décembre 1968
Enregistrement de la marque MEDIATOR 150 mg, 6 novembre 2002,
Enregistrement de la marque BIOPHARMA, 31 mars 2006
Enregistrement de la marque BIOFARMA, 03 décembre 200
Extrait K.bis, LES LABORATOIRES SERVIER,
Extrait k.bis, BIOFARMA
Extrait K.bis BIOPHARMA
Procès-verbaux des délibérations, LES LABORATOIRES SERVIER, 20002009
Procès-verbaux des délibérations, BIOPHARMA, 2000-2009
Etude 780 SE, Docteur C. FIGARELA
Lettre, Docteur RIVELINE -> Docteur C. FIGARELLA, 24 septembre 1975
Lettre, Docteur C. FIGARELLA -> Docteur RIVELINE, 2 décembre 1975
Lettre, Docteur C. FIGARELLA -> Docteur RIVELINE, 12 janvier 1976
Lettre, Docteur C. FIGARELLA -> Docteur RIVELINE, 12 février 1976
Lettre, Docteur RIVELINE -> Docteur C. FIGARELLA, 3 mars 1976
Lettre, Docteur C. FIGARELLA -> Docteur RIVELINE, 24 mars 1976
Télécopie de SERVIER Amérique, 21 mars 1996
Email de L. LUTWAK, de la FDA, 24 septembre 1996
Lettre, Dr. J. MALAK -> Mme OPSOMER, Service scientifique de
SERVIER, 26 avril 1995
Lettre, Dr. J. MALAK ->Conseil de l’Ordre des Médecins de BRABANT,
9 mars 1997
Lettre, Dr. J. MALAK -> Centre de Pharmacovigilance de Bruxelles, 14
avril 1997
Lettre, Dr. J. MALAK -> Procureur du Roi, 21 juillet 1997
Lettre, Dr. J. MALAK -> Ministre de la Santé Publique et des Pensions à
Bruxelles, 21 juillet 1997
Notification des cas de valvulopathies belges aux autorités nordaméricaines
Télécopie, F. WAGNIART, Département Pharmacovigilance de l’IRIS
(transmission du rapport KURTZ), 12 janvier 1995
Attestation du Docteur Georges CHICHE, 11 janvier 2011
Lettre, EMA -> Afssaps, 16 septembre 2009
Rapport initial de l’Afssaps relatif à l’inspection du système de
pharmacovigilance des Laboratoires SERVIER
Observations des Laboratoires SERVIER concernant l’inspection de leur
système de pharmacovigilance, 09 mars 2010
Observations des Laboratoires SERVIER à l’Afssaps, 6 mai 2010
Notification du rapport d’inspection final aux Laboratoires SERVIER, 18
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novembre 2010
Requête des Laboratoires SERVIER afin d’assigner le journal LE
PARISIEN à jour fixe, 8 avril 1998
Lettre, Mme Odile ROUSSEL -> Dr. Irène FRACHON, 10 septembre 2011
Compte-rendu du Comité d’Éthique et de déontologie du SPEPS, 16
juin 2011
SERVIER RESEARCH & DV., Etude pharmacocinétique du BENFLUOREX,
8 septembre 1993 (+ Traduction assermentée)
Prise de position de Swissmedic sur les articles et reportages diffusés
dans les médias au sujet de l’Afssaps et du Mediator (Mediaxal), 27
janvier 2011
Lettre, Directeur général de l’Afssaps -> M. G. BAPT, député, 03
septembre 2010
Afssaps, information des professionnels de Santé, suspension de l’AMM
des spécialités contenant du BENFLUOREX, 25 novembre 2009
Afssaps, MEDIATOR, Propriétés pharmacologiques et mode d’action,
16 novembre 2010
Afssaps, MEDIATOR, Point d’information, 16 novembre 2010
Les Laboratoires SERVIER, information des professionnels de Santé, 26
novembre 2009
Afssaps, MEDIATOR, Recommandation de suivi, 16 novembre 2010,
Afssaps, Médiator®, Information pour les patients - QUESTIONS /
REPONSES, mise à jour 30/04/2012
Irène FRACHON, MEDIATOR 150mg, « SOUS TITRE CENSURE », Ed
DIALOGUES
MEDIATOR 150mg, Notice d’utilisation
Afssaps, Lettre aux professionnels de Santé, Pharmacovigilance, Prise
en charge des patients ayant été traités par anorexigènes …, 22 juin
2006
Afssaps, Les anorexigènes, données techniques, 10 avril 2009
Email, Mme Christel SAISSIER --> Mme Catherine HILL e. a, 10 juin
2009
Afssaps, Les cinquante produits les plus vendus en officine en 2006,
Dictionnaires des médicaments DOROSZ, 2007,
BIOPHARMA, Actualisation de l’AMM du MEDIATOR, septembre 2007
Question d’actualité au Parlement européen, 4 février 2009
CNAMTS, BENFLUOREX et Valvulopathies cardiaques, document
préliminaire, 27 octobre 2009
BIOPHARMA, Information importante : suspension de la mise sur la
marché de MEDIATOR, 26 novembre 2009
Groupe de Recherche SERVIER, publicité publiée dans Le quotidien du
médecin et Le quotidien du pharmacien, 2 juin 2010
BIOPHARMA, Isabelle MONOD, Pharmacien, Information scientifique > Dr. ROUE, médecin à Brest, 3 octobre 2008
BIOPHARMA, Nouveau libellé d’AMM pour MEDIATOR, avril 2009
Assignation à bref délai des éditions Loisirs & Culture devant le juge
des référés du TGI de Brest, 28 mai 2010
Ordonnance de Référé du président du TGI de Best, 07 juin 2010
Conclusions des Laboratoires SERVIER devant la cour d’appel de
Rennes, 19 octobre 2010
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Arrêt prononcé par la cour d’appel de Rennes, 25 janvier 2011
Commission des médicaments de l’Inspection générale de la
Pharmacie belge, avis défavorable à la demande d’enregistrement du
MEDIATOR, 24 novembre 1978
Email, P. SCHIAVI -> D. KOWASKI, 7 avril 2008
Compte-rendu de la Commission nationale de pharmacovigilance, 28
avril 1995
La lettre du cardiologue, Valvulopathies médicamenteuses, M.
ANDREJAK e.a., n° 435, mai 2010
Société française de cardiologie, Evolution à long terme après
remplacement valvulaire par prothèse, HANANIA G. e.a., 2004
Surveillance des porteurs de valves et de prothèses vasculaires, Pr. Y.
BERNARD e.a
Journal of American college of cardiology, Choice of Prosthetic Heart
Valve in Adults, Shahbudin H. Rahimtoola e.a., 2010
PRESCRIRE, BENFLUOREX (MEDIATOR), un amphétaminique à bannir,
1er décembre 2009
PRESCRIRE, DEXFENFLURAMINE, procès en France et ailleurs, 1 er
octobre 2008
PRESCRIRE, BENFLUOREX, hypertension artérielle pulmonaires et
troubles neuropsychiatriques, 15 juin 2006
PLOS ONE, BENFLUOREX and unexplained valvular heart disease : a
case control study, I. FRACHON e.a., april 2010
Circulation, Evidence for possible Involvment of 5-HT2B Receptors in
the Cardiac Valvulopathiy associated with Fenfluramine and other
serotonergic Medications, B. Rothman e.a. 2000, 102; 2836-2841
New England Journal of Medecine, 356, I, January 4, 2007, Drugs and
Valvular Heart Disease, Bryan L. e.a
Documents médicaux relatifs à Madame CHAPRON
Documents médicaux relatifs à Madame TRANCHANT
Documents médicaux relatifs à Madame VLASSIOS
Documents médicaux relatifs à Madame MIOZ
Documents médicaux relatifs à Madame BERTRAND
Documents médicaux relatifs à Madame BOZZANO
Documents médicaux relatifs à Madame LE MOALIGOU
Documents médicaux relatifs à Madame ROBERT
Documents médicaux relatifs à Madame PILLOT
Documents médicaux relatifs à Madame PARANKA
Documents médicaux relatifs à Monsieur DELHOMMEAU
Documents médicaux relatifs à Monsieur MEIRHAEGE
Documents médicaux relatifs à Madame PLAIRE
Documents médicaux relatifs à Madame ORIOL
Documents médicaux relatifs à Madame GOUGIS
Documents médicaux relatifs à Madame KHOURY
Documents médicaux relatifs à Monsieur BOITIER
Documents médicaux relatifs à Monsieur COLOMBANI
Documents médicaux relatifs à Monsieur CHATELIER-GRILHE
Documents médicaux relatifs à Madame PULGAR
Documents médicaux relatifs à Madame LACOMBE
Documents médicaux relatifs à Madame GHERMAOUI
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Documents médicaux relatifs à Monsieur BEN BELGACEM
Documents médicaux relatifs à Madame PALACIO
Documents médicaux relatifs à Madame TREGUIER
Documents médicaux relatifs à Madame ROCHAT
Documents médicaux relatifs à Madame CHERUBINO
Documents médicaux relatifs à Monsieur BOILEAU
Documents médicaux relatifs aux consorts AUBREE
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AH Robins, October 29, 1969 ; Effects of AHR-3044 and AHR-3002 on
Meat Broth Consumption in rats
AH Robins, May 31, 1972, Comparison of Fenfluramine derivative, N-(2benzoyîoxyethyl) – Norfenfluramine (AHR-3044, J.P. 992, S-992 and
780SE) and Fenfluramine (AHR-3002) on weight reduction
AH Robins -> Dr M. Derome Tremblay, Les Laboratoires SERVIER,
December 10, 1974
Les Laboratoires SERVIER, lettre aux prescripteurs, 3 décembre 2010.
DIS MEDIATOR 150mg® 2008
Dossier AMM MEDIATOR 150mg® des Laboratoires SERVIER
Réserves de garantie de la Compagnie AXA CORPORATE SOLUTION
(5 lettres + extrait de la police d’assurance)
Communiqué de presse en ligne sur le site Internet du Groupe
SERVIER
Note argumentaire du Docteur Irène FRACHON, 18 avril 2012
Lettre de Madame Brigitte RIVELINE, SERVIER Amérique, 2 juillet 1992
Lettre du Ministre de la Santé publique belge, 8 octobre 1997 +
annexes
Lettre du Docteur Anne CASTOT, AFSSAPS, 30 janvier 1998 + annexes,
Lettre de Monsieur Leo LUTWAK, FDA, 9 janvier 1998,
Déclaration par les patients des effets indésirables liés au MEDIATOR,
150 mg®, AFSSAPS, octobre 2011.
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