au niveau de la jonction neuromusculaire

JOURNÉES DES FAMILLES 2015
terminaison
axonale
vésicule synaptique
contenant
le neurotransmetteur
lame basale
cellule musculaire
repli
post-synaptique
noyau
mitochondie
acétylcholine
Synaptotagmine 2
acétylcholinestérase
MuSK
Dok-7
ChaT
fente synaptique (ColQ)
rapsyne
SNAP25B
récepteur de
acétylcholine
l'
laminine β2
cellules
de Schwann
bouton pré-synaptique
LRP4
agrine
myofibrille
Nav1.4
1
1
4
4
2
2
3
3
5
5
5’
5’
1 : Dans l’élément pré-synaptique (terminaison axonale du
neurone), le neurotransmetteur acétylcholine est stocké
dans des vésicules synaptiques.
2 : L’arrivée de l’infl ux nerveux à la terminaison nerveuse
entraîne la fusion des vésicules avec la membrane pré-
synaptique.
3 : Les vésicules libèrent l’acétylcholine dans la fente
synaptique.
4 : Les molécules d’acétylcholine libérées vont se fi xer sur
la membrane post-synaptique (de la cellule musculaire) au
niveau des récepteurs de l’acétylcholine.
5 : Cette fi xation entraîne un passage d’ions à travers
la membrane de la fi bre musculaire, qui aboutit à la
contraction de la fi bre musculaire.
5’ : Dans le même temps, les molécules d’acétylcholine
présentes dans la fente synaptique sont soit recaptées
par la membrane pré-synaptique, soit détruites par
l’acétylcholinestérase.
La machinerie de la transmission synaptique est alors prête
à un nouveau cycle de transmission synaptique.
Transmission synaptique
au niveau de la jonction neuromusculaire
© AFM-Téléthon - M. Gilles

JOURNÉES DES FAMILLES 2015
1 - Événement(s)
déclencheur(s)
primaire(s) inconnu(s)
THYMUS 2 - Les cellules immunitaires
se dérèglent
acétylcholine
4 - L’acétylcholine ne peut plus se
fi xer sur son récepteur au niveau
de la membrane musculaire : la
transmission de l’infl ux nerveux du
nerf vers le muscle ne se fait pas.
MUSCLE
3 - Production d'anticorps
contre le récepteur de
l'acétylcholine
RACh
Fa i t s m a rq ua n t s
> Un congrès organisé par FIGHT-MG a eu lieu les
13 et 14 mai 2014 à Jérusalem.
> Une conférence pour établir des
recommandations sur les modèles animaux dans
la myasthénie auto-immune s’est déroulée les 24 et
25 septembre 2014 à Bethesda (États-Unis).
> 2 bases de données : une base de données française
et une base de données européenne.
> Meilleure compréhension du rôle des auto-
anticorps dans la myasthénie :
• Une fréquence de personnes double séro-négatives
exprimant LRP4 évaluée à 18,7%
• Mise en evidence d’auto-anticorps anti-cortactine et anti-
titine.
• Mode d’action des auto-anticorps anti-RACh mieux
connu dans le muscle : ils augmentent la production
d'interleukine 6.
> Identifi cation de marqueurs de la myasthénie :
• les microARN, comme marqueurs biologiques de la
maladie ;
• les molécules CTLA4, HLA-DQA1 et TNFRSF11A comme
facteurs de risque de la maladie.
> La piste d’une origine virale de type
polyomavirus dans la myasthénie auto-immune
associée au thymome a été évoquée.
> Myasthénie : maladie auto-immune due à un dérèglement du système
immunitaire.
Le système immunitaire, se “détraque” et attaque des éléments de l'organisme
de la personne atteinte de myasthénie. Dans la myasthénie, le système
immunitaire fabrique des auto-anticorps contre le récepteur de l'acétylcholine
(RACh) ou contre le récepteur tyrosine kinase musculaire (MuSK) ou encore
contre la protéine LRP4.
• Plus de 85 % des personnes atteintes de myasthénie fabriquent des auto-anticorps
dirigés contre le récepteur de l’acétylcholine (auto-anticorps anti-RACh).
• Environ 6 % des patients présentent des auto-anticorps contre le récepteur
tyrosine-kinase spécifique du muscle (auto-anticorps anti-MuSK). MuSK joue un rôle
important dans le développement et la stabilité de la jonction neuromusculaire.
• Certaines personnes atteintes de myasthénie n'ont pas d'anticorps anti-RACh
ni d'anticorps anti-MuSK. Parmi elles, environ 20 % présentent des auto-anticorps
anti-LRP4.
Myasthénie autoimmune (myasthenia gravis)
> À quoi est-elle due ?
> À quoi est-elle due ?

JOURNÉES DES FAMILLES 2015
Fa i t s m a rq ua n t s
> Optimiser le traitement de la myasthénie auto-
immune
• Thymectomie et corticoïdes : étude internationale de
phase III terminée (150 participants) (France non concernée).
Données en cours d’analyse.
• Corticoïdes/azathioprine : essai MYACOR (France).
Evaluation d’un nouveau protocole (118 participants).
• Methotrexate : essai de phase II aux États-Unis et au Canada
terminé (50 participants). Données en cours d’analyse.
• Belimumab : essai international de phase II en cours
(40 participants) (France non concernée).
• Tacrolimus : essai de phase III en cours en Chine
(83 participants).
• Effets de l’exercice : essai en cours de recrutement en
France (44 participants).
> Développer des traitements de la myasthénie
réfractaire liée aux auto-anticorps anti-RACh
• Rituximab : essai FORCE (France) terminé (12 participants).
Données en cours d’analyse.
• Rituximab : essai de phase II (États-Unis) en cours de
recrutement (50 participants).
• Eculizumab : essai international (dont la France) de phase III
en cours de recrutement (92 participants).
• Bortezomib : essai de phase II (Allemagne) en cours de
recrutement (18 participants).
• Thérapie cellulaire : essai en cours aux États-Unis
(10 participants).
> Développer des traitements dans la myasthénie
oculaire
• Corticoïdes : essai EPITOME aux États-Unis terminé
(88 personnes atteintes de myasthénie oculaire). Données en
cours d’analyse.
Myasthénie autoimmune (myasthenia gravis)
> Pistes thérapeutiques et traitements
> Pistes thérapeutiques et traitements
Traitements actuels
1 - Anti-cholinestérasiques : pyridostigmine
(Mestinon®), néostigmine (Prostigmine®).
2 - Corticoïdes : prednisone (Cortancyl®),
prednisolone (Solupred®).
3 - Immunosuppresseurs:mycophénolate
de mofétil (Cellcept®), cyclosporine
(Neoral®, Sandimmun®),azathioprine
(Imurel®), tacrolimus (Prograf®).
4 - Immunoglobulines.
5 - Échanges plasmatiques ou
plasmaphérèse.
6 - Thymectomie.
Stratégies thérapeutiques à l’étude
• Optimiser les traitements de la myasthénie auto-immune.
• Développer des traitements dans les myasthénies réfractaires liées aux auto-anticorps
anti-RACh.
• Développement des traitements dans la myasthénie oculaire.
Médicaments contre-indiqués
• Antibiotiques : aminosides parentéraux,
colistine, cyclines injectables,
télithromycine.
• Médicaments cardio-vasculaires:
quinidine, procaïnamide, bêta-
bloquants.
• Médicaments du système nerveux
central : triméthadione,
diphényl-hydantoïne, dantrolène.
• Divers : D-penicillamine, magnésium IV,
quinine et chloroquinine, halofantine,
méfl oquine, bêta-bloquants en collyre,
oxybutynine, vaccins vivants en cas de
traitement par immunosuppresseurs.