Le virus de la grippe PREAMBULE : Les informations disponibles sur le site dont est issu ce document sont données à titre indicatif et de manière générale. Elles en peuvent en aucun cas remplacer le diagnostique établi par un médecin ni sa décision en terme de traitement. L’intégralité du texte et des illustrations de ce document provient du site : http://science-citoyen.u-strasbg.fr/dossiers/grippe/index.html - Juin 2005 TOUS DROITS RESERVES La grippe est une maladie due à un virus. Les virus ? Ce sont des "particules", contenant principalement du matériel génétique, qui parasitent les cellules. Les virus ne sont pas des bactéries. Il existe de nombreux virus de la grippe différents. Ils sont responsables d'épidémies saisonnières (en hiver dans l'Hémisphère Nord) touchant entre 2 et 7 millions de personnes chaque année en France. Ils sont également à l'origine d'épidémies mondiales, ou pandémies, dont la tristement célèbre « grippe espagnole ». Ils infectent d'autres espèces que l'Homme, en particulier de nombreux Oiseaux (qui représentent le réservoir des virus de la grippe) et le Porc (qui est sensible aussi bien aux virus infectant les oiseaux qu'à ceux infectant l'Homme). Ils sont principalement caractérisés par leur transmissibilité et leur grande variabilité : Leur mode de transmission, par voie aérienne, est très efficace, d'où la grande contagiosité de cette maladie. Ils sont extrêmement variables, de par leur structure et leur constitution. Les virus de la grippe : Ce sont des virus à ARN, de la famille des Orthomyxoviridae . Chez l'Homme, ils infectent les cellules de l'épithélium respiratoire. Il s'agit de virus de forme sphérique, ovale ou allongée. Le virion a un diamètre moyen de 100 nm (soit 0,0000001 mètre) L’intégralité du texte et des illustrations de ce document provient du site : http://science-citoyen.u-strasbg.fr/dossiers/grippe/index.html - Juin 2005 TOUS DROITS RESERVES Constitution Le virus de la grippe est constitué d'une enveloppe, de matériel génétique et de protéines. • L'enveloppe est la structure qui délimite le virus. • Le matériel génétique contient l'information qui permet la fabrication de nouvelles protéines. • Enfin les protéines assurent différentes fonctions : structure du virus, attachement aux cellules cibles, fusion, production de nouveaux virus ou encore protection contre les défenses de l'organisme. Ces protéines peuvent se trouvent au niveau de l'enveloppe ou à l'intérieur de la particule. L’intégralité du texte et des illustrations de ce document provient du site : http://science-citoyen.u-strasbg.fr/dossiers/grippe/index.html - Juin 2005 TOUS DROITS RESERVES L'enveloppe L'enveloppe du virus est constituée de certaines protéines (voir la suite) et d'une double couche de phospholipides, qui provient de la membrane de la cellule d'où est sorti le virus. Le matériel génétique : ARN Le matériel génétique du virus de la grippe est sous forme d'ARN. Il est constitué de 8 segments d'ARN (pour les types A et B du virus) ou de 7 segments d'ARN (pour le type C). Chaque segment d'ARN correspond à un gène, qui code pour une ou deux protéines données. (On dit qu'un gène « code » pour une protéine car il contient les informations codées qui permettent sa fabrication). • Les gènes du virus sont indépendants physiquement les uns des autres, puisqu'ils sont situés sur des segments différents. C'est un point très important pour la variabilité des virus grippaux (voir la partie « un virus très variable ! »). • Autre particularité : l'ARN des virus de la grippe est dit « de polarité négative ». C'est à dire que le brin d'ARN présent dans la particule virale correspond à un « négatif », et qu'il faudra construire le brin complémentaire, le « positif », pour lire l'information génétique. L’intégralité du texte et des illustrations de ce document provient du site : http://science-citoyen.u-strasbg.fr/dossiers/grippe/index.html - Juin 2005 TOUS DROITS RESERVES Les protéines Deux protéines sont particulièrement importantes chez le virus de la grippe : l'Hémagglutinine (HA) et la Neuraminidase (NA). Elles sont enchâssées dans l'enveloppe de la particule virale. Hémagglutinine (HA) Il s'agit d'une protéine de l'enveloppe du virus : une partie est située vers l'extérieur de la particule virale, une partie est enchâssée dans l'enveloppe, et une partie est située vers l'intérieur. L’intégralité du texte et des illustrations de ce document provient du site : http://science-citoyen.u-strasbg.fr/dossiers/grippe/index.html - Juin 2005 TOUS DROITS RESERVES L'Hémagglutinine est formée de deux sous-unités : HA 1 et HA 2 • La sous unité HA1 a pour rôle d'attacher la particule virale à la cellule cible, pour lui permettre d'entrer à l'intérieur. • La sous unité HA2 joue un rôle dans les étapes ultérieures permettant la libération du contenu du virus dans la cellule. Comment s'opère l'attachement du virus à la cellule ? On peut comparer ce fonctionnement à un système de « clé-serrure ». Une partie de la sous unité HA1, tournée vers l'extérieur, a une forme bien particulière (la « clé ») ; elle reconnaît une molécule précise : l'acide sialique (la serrure), qui est présente à la surface de certaines cellules. Les deux formes se reconnaissent parfaitement. Cette reconnaissance entre l'HA et l'acide sialique entraîne l'attachement de la particule virale à la cellule cible (la clé est insérée dans la serrure). Il y a justement des molécules d'acide sialique à la surface des cellules de l'épithélium respiratoire. Cela explique l'attirance du virus pour l'épithélium respiratoire : il reconnaît l'acide sialique présent à la surface des cellules, et s'y attache. L’intégralité du texte et des illustrations de ce document provient du site : http://science-citoyen.u-strasbg.fr/dossiers/grippe/index.html - Juin 2005 TOUS DROITS RESERVES La neuraminidase (NA). Tout comme l'Hémagglutinine, la NA est également enchâssée dans l'enveloppe de la particule virale. Son rôle est de rompre la liaison entre les molécules d'Hémagglutinine et les molécules d'acide sialique. Pourquoi faut-il casser les liaisons entre l'HA et l'acide sialique ? • Pour entrer dans une cellule cible, cette liaison est indispensable car elle permet l'attachement du virus à la cellule. Mais lorsque les nouveaux virions sortent de la cellule, ils restent attachés à elle au niveau de l'acide sialique, plutôt que d'aller infecter d'autres cellules. Les protéines NA permettent donc de les détacher pour ne pas que ces nouveaux virions restent bloqués. • De plus, les nouveaux virions sont couverts d'acide sialique à leur sortie de la cellule. Il faut détacher l'acide sialique de la surface des virus pour empêcher qu'ils ne s'agrègent entre eux. • Cela permet aussi de détacher les virions du mucus (c'est une sécrétion visqueuse protectrice, qui est présente à la surface de l'épithélium respiratoire en particulier). Le mucus est riche en acide sialique et représente un leurre pour les molécules d'HA, les protéines NA permettent de les en détacher. L’intégralité du texte et des illustrations de ce document provient du site : http://science-citoyen.u-strasbg.fr/dossiers/grippe/index.html - Juin 2005 TOUS DROITS RESERVES Les autres protéines - Les protéines M1 Il s'agit de protéines de structure, qui sous-tendent l'enveloppe. Elles forment des liaisons avec d'autres protéines pour assurer la structure de la particule virale. - Les protéines M2 Elles jouent un rôle de canal à ions : elles permettent à des ions (en particulier les protons) d'entrer dans la particule virale. Remarque : L'activation de ce canal est une des étapes permettant la libération du contenu du virus dans la cellule. - Les protéines PB1, PB2 et PA Ces protéines sont assemblées en un complexe. Elles permettent la fabrication de nouveaux brins d'ARN. Chacun des segments d'ARN du virus est lié à un complexe « PB1, PB2, PA ». L’intégralité du texte et des illustrations de ce document provient du site : http://science-citoyen.u-strasbg.fr/dossiers/grippe/index.html - Juin 2005 TOUS DROITS RESERVES Quels rôles respectifs ? La protéine PB1 (Protéine Basique 1) correspond à une enzyme nommée « ARN polymérase ARN dépendante ». Cela veut dire qu'elle est capable de produire ( polymériser ) un nouveau brin d'ARN, à partir d'un brin d'ARN initial ( ARN dépendante ). Remarque : cette protéine intervient dans la variabilité du virus (voir la partie « un virus très variable ! »). La protéine PB2 (Protéine Basique 2) joue un rôle lors du décodage de l'information génétique pour la fabrication des protéines. Et la protéine PA (Protéine Acide) joue un rôle lors de la formation de nouveaux brins d'ARN « négatifs » (qui iront dans les nouveaux virions). - Les protéines NP Ce sont des protéines associées aux segments d'ARN. L'ARN et ces protéines se lient pour former des particules, ou « capsides » : les nucléocapsides. Les protéines NP jouent également un rôle dans l'entrée des nucléocapsides dans le noyau de la cellule infectée (le noyau de la cellule est protégé par une enveloppe qu'il faudra traverser). - Les protéines NS1 NS signifie « non structurale », c'est à dire que les protéines NS1 ne sont pas présentes dans la particule virale. Elles sont formées dans la cellule infectée (grâce à l'information génétique du virus) et ne la quitteront pas. NS1 joue de nombreux rôles dans la fabrication de nouvelles protéines pour les futurs virions. Chez certains types de virus grippal, elle permet également de bloquer la réponse de la cellule infectée aux attaques extérieures. En effet, lorsque la présence du virus dans la cellule a été détectée, l'organisme se défend : il ordonne à la cellule de se suicider. Cela a pour but d'arrêter la production de nouveaux virions. NS1 bloque le processus qui conduirait au suicide de la cellule. - Les protéines NEP Elles permettent aux nucléocapsides nouvellement formées de sortir du noyau de la cellule, pour aller dans le cytoplasme s'assembler avec les autres parties du virus. (Les « nucléocapsides » sont les segments d'ARN du virus associés avec les nucléoprotéines). L’intégralité du texte et des illustrations de ce document provient du site : http://science-citoyen.u-strasbg.fr/dossiers/grippe/index.html - Juin 2005 TOUS DROITS RESERVES Multiplication Quelles sont les étapes depuis l'entrée d'un virus dans une cellule jusqu'à la libération de nouveaux exemplaires du virus ? • Pour une description détaillée des différents constituants du virus cités dans ce cycle, voir la partie « constituants du virus ». • De nombreux éléments constitutifs de la cellule sont indispensables au déroulement du cycle de multiplication du virus (protéines, organites, etc.). Ils sont cités sous le terme de « machinerie cellulaire ». Le cycle de multiplication du virus de la grippe peut être divisé en plusieurs étapes successives : • • • • • • • • • • • • Attachement du virus à la cellule Entrée dans la cellule Diminution du pH Fusion, libération du contenu du virus dans la cellule Entrée de l'ARN viral dans le noyau Fabrication de nouveaux brins d'ARN viral Fabrication des protéines virales Sortie de l'ARN viral du noyau Migration des éléments Assemblage Bourgeonnement Libération des nouveaux virus L’intégralité du texte et des illustrations de ce document provient du site : http://science-citoyen.u-strasbg.fr/dossiers/grippe/index.html - Juin 2005 TOUS DROITS RESERVES L’intégralité du texte et des illustrations de ce document provient du site : http://science-citoyen.u-strasbg.fr/dossiers/grippe/index.html - Juin 2005 TOUS DROITS RESERVES - (1) Attachement du virus à la cellule cible Cet attachement se fait par une liaison, de type « clé-serrure », entre la sousunité HA1 de l'Hémagglutinine (sur la particule virale) et l'acide sialique (sur la membrane de la cellule cible). - (2) Entrée du virus dans la cellule, par endocytose. Une fois la particule virale attachée à la membrane de la cellule cible, elle entre dans la cellule par un phénomène appelé « endocytose ». La membrane de la cellule se creuse vers l'intérieur, formant une sphère qui se referme progressivement. Cela forme une vésicule, dite « vésicule d'endocytose », qui se détache du reste de la membrane et se retrouve à l'intérieur dans le cytoplasme de la cellule. La particule virale, qui était attachée à la membrane de la cellule, est à l'intérieur de la vésicule d'endocytose. - (3) Diminution du pH de la vésicule d'endocytose Certains mécanismes à l'intérieur de la cellule provoquent la diminution du pH au sein de la vésicule d'endocytose. Lorsque le pH est suffisamment acide (autour de 5.0 ou 5.1), cela déclanche les étapes suivantes. L’intégralité du texte et des illustrations de ce document provient du site : http://science-citoyen.u-strasbg.fr/dossiers/grippe/index.html - Juin 2005 TOUS DROITS RESERVES - (4) Fusion, libération du contenu du virus dans la cellule L'enveloppe du virus fusionne avec la membrane de la vésicule d'endocytose. Plusieurs mécanismes sont alors activés, qui aboutissent à la libération du contenu du virus dans la cellule. Remarque : ces étapes font intervenir des protéines du virus (sous-unités HA2 de l'HA, protéines M2, protéines M1). - (5) Entrée de l'ARN viral dans le noyau de la cellule L'ARN du virus (associé aux protéines NP sous forme de nucléocapsides), est libre dans le cytoplasme. Il migre jusqu'au noyau de la cellule. L'ARN viral va alors entrer dans le noyau, grâce aux protéines NP. L’intégralité du texte et des illustrations de ce document provient du site : http://science-citoyen.u-strasbg.fr/dossiers/grippe/index.html - Juin 2005 TOUS DROITS RESERVES - (6) Fabrication de nouveaux brins d'ARN L'ARN du virus se trouve à présent dans le noyau de la cellule. Il va être copié grâce au complexe formé par les protéines PB2, PB1 et PA. On obtient ainsi : • de nouveaux exemplaires des segments d'ARN (qui iront dans les nouvelles particules virales), • et des brins d'ARN dits « ARN messagers » qui sortent dans le cytoplasme. Ils vont servir d'information génétique pour la fabrication des protéines du virus. - (7) Production de protéines du virus L'information génétique du virus nécessaire à la fabrication de nouvelles protéines est à présent dans le cytoplasme de la cellule. Toute la machinerie cellulaire nécessaire à la production de protéines est détournée pour fabriquer les protéines du virus en de très nombreux exemplaires. Cette étape se déroule dans le cytoplasme. Plusieurs processus de fabrication, puis de « mâturation » des protéines ont lieu (ajout des glucides pour les glycoprotéines, clivage de certaines protéines en deux sous-unités...). L’intégralité du texte et des illustrations de ce document provient du site : http://science-citoyen.u-strasbg.fr/dossiers/grippe/index.html - Juin 2005 TOUS DROITS RESERVES - (8) Sortie des nouveaux exemplaires d'ARN viral du noyau De nombreux exemplaires d'ARN du virus ont été produits. Ils sortent du noyau de la cellule pour aller dans le cytoplasme. Les protéines NP interviennent lors de cette étape. - (9) Migration des constituants du virus vers la membrane de la cellule Les protéines et les segments d'ARN nouvellement formés migrent jusqu'à la membrane de la cellule. Certaines protéines se retrouvent directement enchâssées dans la membrane de la cellule (celles qui, par la suite, seront enchâssées dans l'enveloppe du virus). D'autres se retrouvent juste sous la membrane de la cellule, ainsi que l'ARN viral sous forme de nucléocapsides. - (10) Assemblage des constituants du virus Ces éléments sont répartis pour former des « pré-virus » (qui contiennent exactement tous les éléments du virus). L'étape suivante peut alors avoir lieu. L’intégralité du texte et des illustrations de ce document provient du site : http://science-citoyen.u-strasbg.fr/dossiers/grippe/index.html - Juin 2005 TOUS DROITS RESERVES - (11) Production de nouvelles particules virales, par bourgeonnement Le phénomène « inverse » de l'endocytose se produit : le bourgeonnement. Tous les éléments de la particule virale se trouvent sous la membrane de la cellule, ou enchâssés dans cette membrane. Celle-ci va alors bourgeonner, c'est à dire former une excroissance vers l'extérieur qui se referme sur elle-même pour donner une vésicule. On obtient l'enveloppe du virus (formée de protéines et doublée d'une partie de membrane de la cellule), avec à l'intérieur tous les autres constituants du virus. Une nouvelle particule virale est formée. - (12) Libération des particules virales Les nouvelles particules virales restent attachées à la membrane de la cellule qui les a produit, à cause de la liaison entre l'Hémagglutinine (du virus) et l'acide sialique (de la cellule). Les protéines Neuraminidase cassent cette liaison, permettant ainsi aux nouveaux virus de se détacher et d'aller infecter de nouvelles cellules cibles. L’intégralité du texte et des illustrations de ce document provient du site : http://science-citoyen.u-strasbg.fr/dossiers/grippe/index.html - Juin 2005 TOUS DROITS RESERVES Les différents virus Il n'existe pas un, mais plusieurs virus de la grippe. Ils sont plus ou moins virulents selon de quel virus il s'agit. Certains seulement peuvent infecter l'Homme, beaucoup infectent d'autres espèces animales. Trois types de virus : A, B, C Les virus de la grippe (Influenzavirus) appartiennent à trois genres différents : les genres Influenzavirus A, B et C, de la famille des Orthomyxoviridae. On dit qu'il existe trois types de virus : les types A, B et C. - Remarque : qu'est ce qui caractérise ces trois types ? La différence entre les trois types vient des protéines NP (celles qui sont liées aux segments d'ARN pour former les nucléocapsides). Selon la nature des protéines NP du virus, celui-ci sera classé dans le type A, le type B ou le type C. La protéine NP fait partie des antigènes internes. Les virus de type A (eux seuls) sont subdivisés en plusieurs sous-types. Les sous-types dépendent de la nature des protéines HA (Hémagglutinine) et NA (Neuraminidase), qui sont situées sur l'enveloppe du virus. A ce jour, 15 protéines HA différentes (H1 à H15) et 9 protéines NA différentes (N1 à N9) ont été identifiées. L’intégralité du texte et des illustrations de ce document provient du site : http://science-citoyen.u-strasbg.fr/dossiers/grippe/index.html - Juin 2005 TOUS DROITS RESERVES L'association d'une protéine HA donnée avec une protéine NA donnée forme un sous-type particulier. Par exemple : le sous type « H1N1 » ou encore « H3N2 ». Enfin, pour un même type ou sous-type de virus, il existe différentes souches, c'est à dire différents variants. Des noms précis sont donnés à chaque souche de virus, pour les identifier. Ce nom est attribué selon des règles interna tionales (voir le site : http://www.who.int/GlobalAtlas/home.asp) L’intégralité du texte et des illustrations de ce document provient du site : http://science-citoyen.u-strasbg.fr/dossiers/grippe/index.html - Juin 2005 TOUS DROITS RESERVES Espèces infectées : les oiseaux (1) Ce sont certainement les oiseaux qui ont été infectés par les premiers virus de la grippe. Ils se sont progressivement transformés jusqu'à donner tous les types et sous-types de virus connus actuellement. Certains virus ont ensuite été transmis accidentellement à d'autres espèces, dont l'Homme, chez qui ils ont également évolué pour leur être adaptés. Les oiseaux représentent le réservoir des virus de la grippe de type A. En particulier, c'est chez les oiseaux sauvages (notamment les canards migrateurs) et chez les oiseaux domestiques que l'on retrouve le plus grand nombre de sous-types du virus de grippe A. En effet, on retrouve les 15 HA (H1 à H15) et les 9 NA (N1 à N9) parmi les virus circulant chez les oiseaux. Les virus grippaux ont été retrouvés chez les oiseaux dans presque toutes les régions du Monde (Asie, Océanie, Europe, Amérique du Nord). La migration de nombreuses espèces favorise cette large étendue. Chez les oiseaux, le virus ne se trouve pas au niveau de l'appareil respiratoire, mais au niveau de leur système digestif. Les excrétas d'oiseaux infectés représentent le vecteur de transmission d'un individu à l'autre, car ils contiennent de très nombreuses particules virales. Le plus souvent, le virus n'entraîne pas de symptômes chez les oiseaux (l'infection est dite « silencieuse »). Cela facilite sa très large diffusion. L’intégralité du texte et des illustrations de ce document provient du site : http://science-citoyen.u-strasbg.fr/dossiers/grippe/index.html - Juin 2005 TOUS DROITS RESERVES Quels oiseaux sont concernés ? • Des oiseaux appartenant à des Ordres très divers peuvent être infectés par les virus grippaux, par exemple : Ansériformes (canards et oies), Galliformes (poules, dindes et cailles), Pélécaniformes (cormorans) ou encore les Procellariiformes (albatros, macareux, pétrels). • Les virus se transmettent entre les individus d'une même espèce, ou entre espèces différentes. Sa transmission est facilitée par le regroupement de nombreux oiseaux dans des petits points d'eau douce ou saumâtre, de petits volumes, dans lesquels on retrouve de très nombreuses particules virales éliminées dans les excrétas des oiseaux infectés. L’intégralité du texte et des illustrations de ce document provient du site : http://science-citoyen.u-strasbg.fr/dossiers/grippe/index.html - Juin 2005 TOUS DROITS RESERVES Espèces infectées : l'homme (2) Les virus grippaux infectent également des espèces de mammifères. Chez les mammifères, ils infectent les cellules de l'épithélium respiratoire. Ils se transmettent d'individu à individu par voie respiratoire, et provoquent les symptômes typiques des infections respiratoires chez un certain pourcentage des individus infectés. L'homme (grippe humaine) • L'Homme représente quasiment le seul réservoir des virus de type B et C (les virus de type C étant les moins virulent jusqu'alors). Il est également infecté par certains sous-types des virus de type A : on retrouve les Hémagglutinines H1, H2 et H3 (et ponctuellement H5 et H9), et les Neuraminidases N1 et N2. • Les souches de virus qui circulent actuellement chez l'Homme lors des épidémies saisonnières appartiennent aux types et sous-types : A (H1N1), A (H3N2), et B. L’intégralité du texte et des illustrations de ce document provient du site : http://science-citoyen.u-strasbg.fr/dossiers/grippe/index.html - Juin 2005 TOUS DROITS RESERVES Espèces infectées : le porc (3) Le porc (grippe porcine) • Les porcs sont sensibles aux virus grippaux de type A. On trouve en particulier des sous-types avec les Hémagglutinines H1 et H3, et les Neuraminidases N1 et N2 (d'autres circulent mais sont moins répandues). • La grippe chez le porc est importante pour plusieurs raisons : - ils peuvent transmettre des virus grippaux à l'Homme - ils peuvent être infectés à la fois par des virus aviaires et par des virus humains. - en cas de co-infection d'un même porc par deux virus d'origines différentes, il peut se produire un réassortiment entre les deux virus aboutissant à l'apparition d'un nouveau virus hybride, qui pourrait ensuite être transmis à l'Homme. - enfin, la grippe porcine peut entraîner des pertes économiques considérables. Autres espèces de mammifères D'autres espèces de mammifères peuvent être infectées par les virus grippaux, en particulier : les équidés (cheval, âne), des espèces marines comme les baleines et dauphins (chez les Cétacés) , les phoques (chez les Pinnipèdes), ou encore des espèces infectées occasionnellement comme le vison. L’intégralité du texte et des illustrations de ce document provient du site : http://science-citoyen.u-strasbg.fr/dossiers/grippe/index.html - Juin 2005 TOUS DROITS RESERVES Virulence D'une façon générale, les virus de type A sont plus virulents que les virus de type B et C (ce dernier n'est retrouvé que chez l'Homme, chez qui il ne provoque que des cas isolés). Parmi les souches de virus, certaines seront plus virulentes que d'autres. Cela résulte de plusieurs facteurs qui ne sont pas encore tous bien connus. Un facteur a été clairement démontré : une forme particulière de la protéine Hémagglutinine qui provoque une virulence accrue du virus. L'Hémagglutinine doit être clivée en deux sous-unités (HA1 et HA2) pour être fonctionnelle. Si ce clivage n'a pas lieu, les nouvelles particules virales ne pourront pas infecter d'autres cellules. Or certaines Hémagglutinines ont une constitution particulière qui facilite le clivage des deux sous-unités. Cela augmente alors la virulence des souches de virus. Ce facteur a pu être démontré chez le poulet, où la présence de cette Hémagglutinine particulière est associée à une plus grande virulence du virus. En revanche, il semblerait que ce ne soit pas ce facteur qui ait été à l'origine de l'extrême virulence du virus de la grippe espagnole, contrairement à ce qui avait été envisagé. D'autres facteurs encore à l'étude interviennent également dans la plus grande virulence de certaines souches du virus. L’intégralité du texte et des illustrations de ce document provient du site : http://science-citoyen.u-strasbg.fr/dossiers/grippe/index.html - Juin 2005 TOUS DROITS RESERVES Un virus très variable ! Les virus de la grippe sont malheureusement d'excellents virus... En effet, ils sont structurés et équipés de telle sorte qu'ils évoluent constamment (en particulier au niveau de leur protéine HA : l'Hémagglutinine et de leur protéine NA : la Neuraminidase). Cette évolution leur permet d'échapper aux défenses immunitaires des espèces qu'ils infectent. Comment l'évolution d'un virus lui permet-elle d'échapper aux défenses immunitaires d'une population ? • Les défenses immunitaires d'un individu qui a été infecté développent une « mémoire ». Cette mémoire lui permet de combattre efficacement le virus s'il l'infecte à nouveau. • Mais cela n'est valable que si le virus reste strictement identique. S'il évolue, la « mémoire » immunitaire ne le reconnaît pas strictement, et les défenses deviennent moins efficaces. Lorsque le virus évolue, toute la population d'individus qui avait développé des défenses n'est donc plus protégée, ou plus efficacement. C'est d'ailleurs pour cette raison qu'il faut renouveler chaque année la composition du vaccin contre la grippe : il faut s'adapter aux nouveaux variants qui circulent. Remarque : Les protéines HA et NA sont des protéines particulières : il s'agit d'antigènes externes. Elles sont situées vers l'extérieur de la particule virale, et elles seront reconnues par l'organisme infecté qui déclanchera alors son système de défense immunitaire. On dit que le virus de la grippe « varie », ou « évolue » car ses antigènes évoluent, ils sont modifiés au cours du temps. On parle donc d'évolution « antigénique » Les modifications peuvent être infimes ou radicales. Elles sont dues à des modifications des gènes qui codent pour ces protéines. L’intégralité du texte et des illustrations de ce document provient du site : http://science-citoyen.u-strasbg.fr/dossiers/grippe/index.html - Juin 2005 TOUS DROITS RESERVES Variabilité Deux types de mécanismes sont à l'origine de l'évolution des virus grippaux : • Glissements antigéniques Des modifications progressives, très petites mais continues, apparaissent chez chaque souche donnée du virus. Remarque : ces modifications concourent à la réapparition, chaque année, d'une nouvelle épidémie de grippe. • Cassures antigéniques De véritables « cassures » peuvent se produire ponctuellement pour les virus de type A. Elles mènent à l'apparition d'un nouveau virus inconnu de l'Homme (avec lequel il n'a jamais été en contact, et contre lequel il n'est donc pas protégé). Remarque : ces cassures ont été à l'origine des dernières pandémies (épidémies mondiales). L’intégralité du texte et des illustrations de ce document provient du site : http://science-citoyen.u-strasbg.fr/dossiers/grippe/index.html - Juin 2005 TOUS DROITS RESERVES Glissements antigéniques (1) Il s'agit de modifications progressives du virus au niveau de ses antigènes : Hémagglutinine, et Neuraminidase dans une moindre mesure. Ces modifications (ou « glissements ») sont dues à des mutations des gènes qui codent pour ces protéines. Comment ces mutations apparaissent-elles ? La raison est intrinsèque au virus. Les mutations apparaissent lors de la fabrication des nouveaux exemplaires de segments d'ARN. Cette fabrication est assurée par un ensemble de protéines (PB2, PB1 et PA). En particulier, la protéine PB2 correspond à une enzyme appelée « ARN polymérase ARN dépendante » (voir la partie « constituants du virus »). Or cette enzyme est très peu fidèle: elle commet de nombreuses erreurs, qui ne sont pas réparées. Ces erreurs sont donc conservées et les nouveaux segments d'ARN présentent des mutations. A chaque nouvelle infection d'une cellule, cette enzyme fabrique de nouveaux exemplaires des segments d'ARN et peut faire de petites erreurs qui s'accumulent au fur et à mesure. Les modifications sur les gènes se traduisent au final par des modifications sur les protéines pour lesquelles ils codent (l'information génétique n'est plus exactement la même). Ainsi, la protéine Hémagglutinine varie au cours du temps, ainsi que la protéine Neuraminidase (dans une moindre mesure). L’intégralité du texte et des illustrations de ce document provient du site : http://science-citoyen.u-strasbg.fr/dossiers/grippe/index.html - Juin 2005 TOUS DROITS RESERVES Pourquoi les autres protéines varient moins ? Chacun des gènes du virus peut subir les erreurs de l'enzyme ARN polymérase ARN dépendante (ces erreurs interviennent au hasard, sur n'importe quel segment d'ARN). Au final, chaque protéine peut donc subir des modifications. Mais ensuite, une sélection s'opère : seuls les virus dont les protéines n'ont pas été modifiées seront sélectionnés au cours du temps. Tout simplement car seuls ces virus seront capables de contaminer de nouvelles cellules. Autrement dit, les virus dont les protéines varient trop deviennent incapables de contaminer de nouvelles cellules, ils sont donc éliminés au cours du temps. En effet, les protéines du virus doivent rester identiques pour assurer leurs fonctions et permettre au virus d'entrer dans une cellule et de s'y multiplier. Si elles sont trop modifiées, elles ne pourront plus remplir leurs fonctions. Mais au contraire, pour l'Hémagglutinine : cette protéine peut évoluer sans que cela ne soit préjudiciable au virus. Certaines modifications ne l'empêchent pas de remplir ses fonctions, tout en la rendant « méconnaissable » pour les systèmes de défense des organismes... L’intégralité du texte et des illustrations de ce document provient du site : http://science-citoyen.u-strasbg.fr/dossiers/grippe/index.html - Juin 2005 TOUS DROITS RESERVES Cassures antigéniques (2) Il s'agit de l'apparition d'un nouveau virus de type A, virulent, pouvant infecter l'Homme et inconnu de lui (il n'a pas encore été en contact avec, et n'est donc pas protégé contre ce virus). Principalement, une telle cassure peut apparaître si un virus hybride émerge, qui serait : • « non humain » à l'extérieur, c'est-à-dire qu'au moins une des protéines de surface sera complètement inconnue de l'Homme, par exemple : une Hémagglutinine qui existe chez l'oiseau mais n'a pas encore circulé chez l'Homme, • « humain » à l'intérieur, c'est-à-dire que toutes les protéines internes, nécessaires au cycle cellulaire, sont celles des virus grippaux humains, • et ayant un ou plusieurs facteurs de haute virulence. Ce phénomène d'hybridation peut se produire par exemple lors d'une coinfection d'un porc avec un virus d'origine aviaire et un virus d'origine humaine. Un réassortiment peut alors se produire (le porc jouant le rôle de creuset). Remarque : Une cassure pourrait également se produire en cas de réémergence d'un ancien virus ayant circulé chez l'Homme autrefois, contre lequel la population actuelle n'est pas immunisée. Ou encore : en cas de passage direct d'un virus aviaire à l'Homme, chez qui il réussirait à s'adapter. Quelque soit le processus par lequel apparaît une cassure antigénique, cela nécessite une succession d'étapes (le hasard des réassortiments, la transmission entre animal et Homme, l'évolution du virus pour être adapté à l'Homme, les facteurs de virulence, etc.) qui rendent son occurrence extrêmement rare. L’intégralité du texte et des illustrations de ce document provient du site : http://science-citoyen.u-strasbg.fr/dossiers/grippe/index.html - Juin 2005 TOUS DROITS RESERVES L’intégralité du texte et des illustrations de ce document provient du site : http://science-citoyen.u-strasbg.fr/dossiers/grippe/index.html - Juin 2005 TOUS DROITS RESERVES Phénomène d'hybridation (3) L'émergence d'un nouveau virus par hybridation peut se produire lorsqu'un organisme (par exemple un porc) est co-infecté par deux virus d'origines différentes (par exemple, par un virus aviaire très virulent et un virus humain). 1/ Co-infection Une cellule de l'épithélium respiratoire du porc est parasitée simultanément par deux virus : un virus aviaire très virulent, et un virus humain. 2/ Le cycle se déroule Le cycle de multiplication des virus se déroule normalement, puis à la fin, les éléments s'assemblent pour former de nouvelles particules virales. 3/ Réassortiment A ce moment, les segments d'ARN (qui sont indépendants physiquement les uns des autres) peuvent se « réassocier » différemment. Par exemple, le segment d'ARN n° 4 qui code pour la protéine Hémagglutinine du virus aviaire, peut se réassocier aux autres segments d'ARN du virus humain. On obtiendra alors des particules virales dont les gènes seront pour partie des gènes du virus aviaire, et pour partie des gènes du virus humain. 4/ Infection d'une autre cellule Les segments d'ARN contenus dans la particule virale sont libérés dans la cellule infectée. Les gènes vont coder pour leurs protéines respectives : les protéines Hémagglutinine du virus aviaire et les autres protéines du virus humain sont fabriquées. 5/ Libération de particules hybrides L'ensemble se regroupe pour sortir de la cellule sous la forme de nouvelles particules virales. Ce sont des particules hybrides aussi appelées « virus réassortants ». Elles sont en effet « humaines » à l'intérieur et « aviaires » à l'extérieur. 6/ Evolution du virus chez le porc De petites modifications successives peuvent apparaître de façon aléatoire pour certaines des particules virales, qui les rendent « adaptées à l'Homme » c'est-àdire parfaitement efficaces pour infecter l'Homme. L’intégralité du texte et des illustrations de ce document provient du site : http://science-citoyen.u-strasbg.fr/dossiers/grippe/index.html - Juin 2005 TOUS DROITS RESERVES 7/ Transmission des nouveaux virus à l'Homme Cela induit alors une « cassure antigénique » : la présence, à la surface d'un virus efficace chez l'Homme, de l'antigène « Hémagglutinine » complètement nouveau. Remarque : l'étape 6 (évolution des particules virales) peut se dérouler directement chez l'Homme, si le virus est capable se transmettre de façon limitée d'homme à homme. Les impasses : De très nombreux réassortiments différents peuvent se produire lors de la coinfection d'une cellule par deux virus différents. Seuls les réassortiments qui présentent les conditions suivantes pourront être à l'origine d'une cassure antigénique : • les protéines « internes » doivent être celles que l'on trouve habituellement chez les virus infectant l'espèce concernée (ici l'Homme) • un antigène doit être complètement nouveau, c'est-à-dire que le virus doit présenter une nouvelle Hémagglutinine ou Neuraminidase inconnue de l'Homme, par exemple une qui circule chez l'Oiseau. En plus de cela, il est nécessaire que toutes les modifications qui rendent le virus adapté à l'Homme se produisent, et qu'il acquiert ou conserve ses facteurs de virulence. Toutes les autres combinaisons représentent des impasses pour le virus. 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