Cours de chimie thérapeutique et diagnostique. Drug Design. Ou envie de devenir un chimiste médicinal ? Cours de chimie thérapeutique et diagnostique. Drug Design. Cours CNAM. M.PORT Le médicament fCode de santé publique article L.511 code de la santé publique |le médicament : substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines ou animales ainsi que tout produit pouvant être administré à l’homme ou à l’animal en vue d’établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leur fonctions organiques. |2 notions qualifiant un médicament : ¾ Présentation : cosmétique, produits diététiques.... ¾ destination o Curatif : antibiotiques... o Préventif : vaccins... o Diagnostique : agents de contraste... o Corriger : contraceptifs oraux... Cours de chimie thérapeutique et diagnostique. :Drug Design. Cours CNAM. insulinothérapie... M.PORT o Restaurer hypolémiants, Le médicament fCode de santé publique article L.511 code de la santé publique Cours de chimie thérapeutique et diagnostique. Drug Design. Cours CNAM. M.PORT Le médicament fConcrètement |le médicament est une molécule bien définie dont le devenir dans l’organisme est connu et dont les effets bénéfiques sont apparus suffisamment importants par rapport aux effets indésirables pour qu’il obtienne l’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM). ¾ Bénéfice / risques et amélioration du service médical rendu ASMR ¾ Effets indésirables Cours de chimie thérapeutique et diagnostique. Drug Design. Cours CNAM. M.PORT Le médicament fLes effets du médicament Cours de chimie thérapeutique et diagnostique. Drug Design. Cours CNAM. M.PORT Le médicament f Les effets du médicament | Effet thérapeutique : amélioration de l’état de santé ou de bien être d’un sujet en rapport avec l’utilisation d’un médicament et a priori explicable par une de ses propriétés pharmacologiques | Plusieurs types d’effets thérapeutiques ¾ Etiologiques : suppriment la cause de la maladie et permettent une guérison du malade : antibiotiques, antibactériens ¾ Symptomatiques : corrigent les symptômes d’un état pathologique : AINS ¾ Préventifs : vaccins antimicrobiens et antiviraux et diminution des facteurs de risques : antihyperenseurs | L’effet thérapeutique est déterminé lors de l’évaluation clinique du médicament (pré-AMM : phase 2&3 et post-AMM phase 4) Cours de chimie thérapeutique et diagnostique. Drug Design. Cours CNAM. M.PORT Le médicament f Les effets du médicament | Effet indésirable attendu: manifestation nocive, non désirée, attribuée au médicament mais a priori en rapport avec une de ses propriétés pharmacologiques (ex :hémorragie de l’anticoagulant, irritation gastrointestinale des AINS) | Effet indésirable inattendu: manifestation nocive, non désirée, attribuée au médicament sans rapport avec une de ses propriétés pharmacologiques (ex : effet allergoïde des agents de contraste) | Effet toxique : manifestation nocive apparaissant pour des doses supérieures voire très supérieures à celles préconisées en thérapeutique (ex : néphrotoxicité des analgésiques) ¾ Index thérapeutique : rapport de la dose toxique sur la dose efficace en thérapeutique Cours de chimie thérapeutique et diagnostique. Drug Design. Cours CNAM. M.PORT Les cibles moléculaires des médicaments. Cours de chimie thérapeutique et diagnostique. Drug Design. Cours CNAM. M.PORT Les cibles moléculaires des médicaments. Cours de chimie thérapeutique et diagnostique. Drug Design. Cours CNAM. M.PORT Le médicament f Devenir du médicament f dans l’organisme | Phase (bio)pharmaceutique | Phase pharmacocinétique | Phase pharmacodynamique Cours de chimie thérapeutique et diagnostique. Drug Design. Cours CNAM. M.PORT Le médicament Phase Evènement concerné Objectif Phase pharmaceutique Choix de la voie d’administration Préparation de la forme pharmaceutique appropriée Optimiser la distribution Faciliter l’absorption Eliminer des propriétés organoleptiques indésirables Assurer une bonne biodisponibilité : quotient de la dose administrée sur la concentration au site d’action, en fonction du temps Activité maximale Sélectivité maximale Toxicité minimale Phase pharmacocinetique Phase pharmacodynamique Sort du médicament dans l’organisme : Absorption, Distribution Métabolisme, Excretion ("ADME") Qualité de l’interaction médicament-récepteur Nature et intensité de la réponse biologique Cours de chimie thérapeutique et diagnostique. Drug Design. Cours CNAM. M.PORT L’étude de l’action d’un médicament études (bio)pharmaceutiques f sélection de la voie d’administration Cours de chimie thérapeutique et diagnostique. Drug Design. Cours CNAM. M.PORT L’étude de l’action d’un médicament études (bio)pharmaceutiques f Séléction de la formulation : études physicochimiques Objectif : • Transformer la molécule active en une forme adaptée à son administration au malade et permettant par ailleurs sa fabrication industrielle • Correction des défauts pharmacocinétiques : passage de membranes, stabilité métabolique, durée de l ’effet etc.. • Correction des défauts « pharmaceutiques »: solubilité ou stabilité insuffisantes, hygroscopicité, polymorphisme, propriétés organoleptiques. Cours de chimie thérapeutique et diagnostique. Drug Design. Cours CNAM. M.PORT L’étude de l’action d’un médicament études (bio)pharmaceutiques f Séléction de la formulation : études physicochimiques Cours de chimie thérapeutique et diagnostique. Drug Design. Cours CNAM. M.PORT L’étude de l’action d’un médicament études pharmacocinétiques fpharmacocinétique : connaissances permettant d’adapter la posologie afin d’obtenir les concentrations plasmatiques du médicament optimisant l’efficacité et minimisant les effets indésirables |Adorption : traversée des membranes biologiques pour pénétrer dans la circulation systémique |Distribution sanguine et tissulaire |Métabolisme |Elimination Cours de chimie thérapeutique et diagnostique. Drug Design. Cours CNAM. M.PORT L’étude de l’action d’un médicament études pharmacocinétiques f pharmacocinétique : évolution des concentrations plasmatiques en fonction du temps Cours de chimie thérapeutique et diagnostique. Drug Design. Cours CNAM. M.PORT L’étude de l’action d’un médicament études pharmacodynamiques fEvaluation de l’efficacité : détermination de la propriété principale et de tout autre effet concomittant (effets indésirables) ¾ Effet = f(dose) ¾ Effet multiples : H1(-) & sédatif ¾ Effet = f(temps) : immédiat, retardé, arrêt du médicament ¾ Effet après administrations répétées ¾ Rapport efficacité / toxicité en fonction de la dose ¾ Différences interindividuelles ¾ Interactions médicamenteuses : synergie, potentialisation, antagonisme Cours de chimie thérapeutique et diagnostique. Drug Design. Cours CNAM. M.PORT L’étude de l’action d’un médicament études pharmacodynamiques f Evaluation de l’efficacité : effets indésirables Cours de chimie thérapeutique et diagnostique. Drug Design. Cours CNAM. M.PORT L’étude de l’action d’un médicament études pharmacodynamiques f Evaluation de l’efficacité : effets indésirables | Les effets indésirables de type B (bizarres) sont imprévisibles sans relation avec la dose, et souvent sévères. Cours de chimie thérapeutique et diagnostique. Drug Design. Cours CNAM. M.PORT L’étude de l’action d’un médicament études pharmacodynamiques f Evaluation de l’efficacité : détermination de la propriété principale et de tout autre effet concomittant (effets indésirables) Cours de chimie thérapeutique et diagnostique. Drug Design. Cours CNAM. M.PORT L’étude de l’action d’un médicament études pharmacodynamiques f Evaluation de l’efficacité : 4 niveau d’action et de réponses des médicaments Cours de chimie thérapeutique et diagnostique. Drug Design. Cours CNAM. M.PORT L’étude de l’action d’un médicament études pharmacodynamiques f Evaluation de l’efficacité : détermination de la propriété principale et de tout autre effet concomittant (effets indésirables) | Effet = f(dose) Cours de chimie thérapeutique et diagnostique. Drug Design. Cours CNAM. M.PORT L’étude de l’action d’un médicament études pharmacodynamiques f Evaluation de l’efficacité : détermination de la propriété principale et de tout autre effet concomittant (effets indésirables) | Effet multiples : H1(-) & sédatif Cours de chimie thérapeutique et diagnostique. Drug Design. Cours CNAM. M.PORT L’étude de l’action d’un médicament études pharmacodynamiques f Evaluation de l’efficacité : détermination de la propriété principale et de tout autre effet concomittant (effets indésirables) | Effet = f(temps) : immédiat, retardé,arrêt du médicament Cours de chimie thérapeutique et diagnostique. Drug Design. Cours CNAM. M.PORT L’étude de l’action d’un médicament études pharmacodynamiques f Evaluation de l’efficacité : détermination de la propriété principale et de tout autre effet concomittant (effets indésirables) | Effet après administrations répétées (accoutumances morphines) Cours de chimie thérapeutique et diagnostique. Drug Design. Cours CNAM. M.PORT L’étude de l’action d’un médicament études pharmacodynamiques f Evaluation de l’efficacité : détermination de la propriété principale et de tout autre effet concomittant (effet indésirables) | Rapport efficacité / toxicité en fonction de la dose Cours de chimie thérapeutique et diagnostique. Drug Design. Cours CNAM. M.PORT L’étude de l’action d’un médicament études pharmacodynamiques f Evaluation de l’efficacité : détermination de la propriété principale et de tout autre effet concomittant (effet indésirables) | Interactions médicamenteuses : ¾ Synergie ¾ Potentialisation ¾ Antagonisme Cours de chimie thérapeutique et diagnostique. Drug Design. Cours CNAM. M.PORT L’étude de l’action d’un médicament études pharmacodynamiques f Evaluation de l’efficacité : agonistes, antagonistes Cours de chimie thérapeutique et diagnostique. Drug Design. Cours CNAM. M.PORT Relations structures activités qualitatives : bioisostérie f Evaluation de l’efficacité : agonistes, antagonistes | Benzodiazépine : modulateur allostérique du récepteur GABAA | La plupart des benzodiazépines sont des agonistes qui favorisent l'ouverture du canal Cl- par le GABAA et ont donc un effet inhibiteur. Elle agissent en augmentant la fréquence d'ouverture du canal. Certaines benzodiazépines, non utilisées en thérapeutique, favorisent sa fermeture et sont appelées agonistes inverses. D'autres benzodiazépines peuvent se fixer sur les récepteurs sans les activer et sont antagonistes des précédentes. | Les BZD qui favorisent l'ouverture du canal Cl- ont des propriétés pharmacologiques communes : elles sont anxiolytiques, hypnotiques, anticonvulsivantes, myorelaxantes et peuvent avoir un effet amnésiant. Cours de chimie thérapeutique et diagnostique. Drug Design. Cours CNAM. M.PORT L’étude de l’action d’un médicament études pharmacodynamiques f Evaluation de l’efficacité ¾ Récepteurs, enzymes ¾ Fractions cellulaires isolées ¾ Cellules isolées ¾ Organes isolés ¾ Animal Cours de chimie thérapeutique et diagnostique. Drug Design. Cours CNAM. M.PORT L’étude de l’action d’un médicament études pharmacodynamiques test comportemental de posture Cours de chimie thérapeutique et diagnostique. Drug Design. Cours CNAM. M.PORT Autorisation de Mise sur le Marché f Autorisation de Mise sur le Marché |Agrément officiel de commercialisation et l’énoncé des conditions de la commercialisation : indication thérapeutique, modalité d’emploi, précautions et limites d’emploi |Nécessite que le fabricant justifie ¾ De l’innocuité dans les conditions normales et de l’efficacité thérapeutique du produit ¾ D’une méthode de fabrication et de procédés de contrôle pour garantir la qualité du produit Cours de chimie thérapeutique et diagnostique. Drug Design. Cours CNAM. M.PORT Autorisation de Mise sur le Marché f Autorisation de Mise sur le Marché | Attribuée sur la base d’un dossier d’enregistrement (dossier d’AMM) comprenant 3 volets : ¾ Analytique et galénique ¾ Pharmacologique ¾ Clinique : appréciation des effets thérapeutiques et indésirables | accordée ¾ Sur la base du rapport bénéfice/risque : Amélioration du service médical rendu (ASMR) : attribution du niveau par la commission de transparence o ASMRI : progrès majeur o ASMRII : amélioration importante en termes d’efficacité thérapeutique et/ou réduction des effets indésirables o ASMRIII: amélioration modérée o ASMRIV: amélioration mineure o ASMRV : absence d’amélioration ¾ le rapport bénéfice/risque dépend de la pathologie traitée : pour une pathologie grave et peu pourvue en thérapeutique, le rapport bénéfice/risque pourra être relativement faible (ex anticancéreux) Cours de chimie thérapeutique et diagnostique. Drug Design. Cours CNAM. M.PORT Autorisation de Mise sur le Marché f Amélioration du service médical rendu (ASMR) en 2006 | 4 ASMRI : progrès majeur | 16 ASMRII : amélioration importante en termes d’efficacité thérapeutique et/ou réduction des effets indésirables | 19 ASMRIII: amélioration modérée | 0 ASMRIV: amélioration mineure | 19ASMRV : absence d’amélioration f 4 ASMRI : nouvelles molécules ou extension d’indication d’anciennes molécules | Sildenafil : inhibiteur de phosphodiesterase V : traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire pour améliorer la capacité d’effort des malades | Avorvastatine : prévention des complications coronaires et cérébrovasculaires chez les patients diabète II | Herceptin : anticorps monoclonal dirigé contrele récepteur her2 neu; tritement adjuvant aux chimiothérapies standarts | Mabthera : amélioration de la survie des patients porteur d’un lymphome folliculaire uneDrug première Cours de chimie thérapeutique après et diagnostique. Design. Coursrémission. CNAM. M.PORT AMM : Etudes précliniques réglementaires f Evaluation de la pharmacocinétique, de l’action pharmacologique & de la toxicologie chez l’animal f Toxicité animale | Toxicité aigüe : DL50 (dose léthale 50% animaux à 7j) | Toxicité subaigüe : 14j, mortalité + lésions (anatomopathologie) | Reproduction : fertilité, embryotoxicité, foetotoxicité, tératogénèse, surveillance péri et post natalité | Mutagénèse et cancérogénèse (altération génétique test d’Ames : nombre de mutations chez souches mutantes) f Passage en clinique | Formalisé : ex USA : obtention de l’IND (Investigationnal New Drug Apllication) | Non formalisé : ex France (responabilité du laboratoire) Cours de chimie thérapeutique et diagnostique. Drug Design. Cours CNAM. M.PORT AMM : Etudes précliniques réglementaires : pharmacologie de sécurité f Approche fonctionnelle des effets toxiques d’une molécule candidate f Evaluation systématique et approfondie des grandes fonctions |Cardiovasculaire |ECG (torsades de pointes..) |Pulmonaire |SNC |Rénale |Etc. f Sur modèles in vitro, ex vivo, in vivo Cours de chimie thérapeutique et diagnostique. Drug Design. Cours CNAM. M.PORT AMM: Etudes précliniques réglementaires : pharmacologie de sécurité fDoit être BPL fSouvent sous-traitée fIntérêt ++ pour la préparation des essais cliniques fDocumentation a posteriori d’effets inattendus (interactions, hémostase, etc.) fTrès réglementée Cours de chimie thérapeutique et diagnostique. Drug Design. Cours CNAM. M.PORT AMM : Etudes précliniques réglementaires : pharmacologie de sécurité fBiais liés au choix du modèle expérimental |Inadaptation à la question posée |Rôle de l’environnement |Biorythmes |Choix de l’espèce animale Cours de chimie thérapeutique et diagnostique. Drug Design. Cours CNAM. M.PORT AMM : Etudes cliniques f Objectifs Cours de chimie thérapeutique et diagnostique. Drug Design. Cours CNAM. M.PORT AMM : Etudes cliniques f Phase 1 : tolérance et innocuité |Volontaires sains # 40 (exception : ex anticancéreux) |Dose ranging : tolérance, effet indésirables, PK fPhase 2a : efficacité |Malades (nombre restreint # 100) |Vérification de l’activité thérapeutique fPhase 2b : efficacité |Malades (nombre restreint # 300) |Vérification de l’activité thérapeutique |Détermination de la posologie (dose / efficacité) |Effets indésirables à court terme Cours de chimie thérapeutique et diagnostique. Drug Design. Cours CNAM. M.PORT AMM : Etudes cliniques f Phase 3 : expertise clinique | Malades (grand nombre, multicentrique 500 à 4000) | Efficacité thérapeutique versus placebo ou médicament de référence | Importance des effets indésirables les plus fréquents | Précaution d’utilisation, interaction médicamenteuses, contreindications f Phase 4 : post AMM | Malades (grande échelle) | Confirmation de l’effet thérapeutique et des effets indésirables : préciser l’ ASMR | Efficacité thérapeutique et tolérance dans des conditions habituelles d’utilisation | Certains effets rares ne sont décelés que durant la phase 4 Cours de chimie thérapeutique et diagnostique. Drug Design. Cours CNAM. M.PORT Pharmacovigilance f étude des effets indésirables : détection , évaluation, compréhension et prévention des risques d’effets indésirables des médicaments |Détection d’effets indésirables non connus |Préciser les effets indésirables connus : fréquence, mécanisme et facteurs de risques Cours de chimie thérapeutique et diagnostique. Drug Design. Cours CNAM. M.PORT Médicaments retirés du marché pour cause de toxicité Cours de chimie thérapeutique et diagnostique. Drug Design. Cours CNAM. M.PORT Médicaments retirés du marché pour cause de toxicité f Zelnorm (Novartis) : traitement Parkinson | Approuvé FDA 2002. Retrait commercialisation 2007 | 0.11 % des patients avec problèmes cardiovasculaires vs 0.01% sous placebo. f Bextra (Pfizer) : traitement arthrite | Retrait commercialisation 2005 f Tysabri (Biogen Idec’s) : traitement sclerose en plaque | Retrait commercialisation 2005 f Vioxx (Merck) : traitement arthrite et prévention des résurgences de polypes précancéreux | Retrait commercialisation 2004 : risque élévé de crises cardiaques / placebo f Torcetrapib (Pfizer) : traitement atherome (augmentation HDL) | Retrait après phase 3 sur 15000 patients (750 M€ investis) : 2007 | 82 patients décédés sous association Torcetrapib et Lipitor (atorvastatine). Cours de chimie thérapeutique et diagnostique. Drug Design. Cours CNAM. M.PORT Conclusion la course d’obstacles Cours de chimie thérapeutique et diagnostique. Drug Design. Cours CNAM. M.PORT La pharma voit sa prospérité diminuer (1) fPression sur les prix fObligations réglementaires fEnchevêtrement légal fMontée des génériques fDéclin de productivité de la R&D Source: Rebuilding the R&D engine in big pharma – JC Garnier, Harv Bus Review, May 2008 Cours de chimie thérapeutique et diagnostique. Drug Design. Cours CNAM. M.PORT fAugmentation des coûts fBaisse des revenus … Avec une R&D qui aurait touché le fond? Taux de succès à chaque phase lors de la recherche de produits pharmaceutiques 87% 100% 80% 60% 40% 20% 55% 30% 18% 20% 15% En re gi st re m en t III Ph as e II Ph as e I Ph as e Pr éc li n iq ue R ec he rc he 0% Source : CMR en 1997, 40 milliards $ ont “permis” l’enregistrement de 120 molécules aux USA - en 2007, 120 milliards ont “permis” l’enregistrement de 40 molécules Source: IMS Consulting, 2007 Cours de chimie thérapeutique et diagnostique. Drug Design. Cours CNAM. M.PORT Amélioration de la productivité en R & D Cours de chimie thérapeutique et diagnostique. Drug Design. Cours CNAM. M.PORT Amélioration de la productivité en R & D f Organisation de la R&D Besoins cliniques Identification de la cible Identification d'une molécule "chef de file" Molécule candidate Études de relation structure/activité Posologie optimale Industrialisation Études pré-cliniques et de Phase 1 Cours de chimie thérapeutique et diagnostique. Drug Design. Cours CNAM. M.PORT Preuve du concept Phase 2 Agrément Phase 3 Amélioration de la productivité en R & D 1 Formulation de l’hypothèse de recherche et identification de la cible 2 Mise au point d’un test pharmacologique 3 Criblage traditionnel ou à haut débit = identification de touches : hit 4 Validation des touches et optimisation = RSA + Synthèse parallèle + Modélisation : lead 6 Evaluation de la toxicité et la première dose humaine 7 Demande du statut d ’IND « Investigational New Drug » Cours de chimie thérapeutique et diagnostique. Drug Design. Cours CNAM. M.PORT Amélioration de la productivité en R & D La stratégie globale Identification et validation de la cible Sélection et optimisation d’un composé candidat Criblage à haut débit (« HTS ») (env. 100.000 composés/jour) Études ADMET Essais cliniques (phase 1 à 4) Cours de chimie thérapeutique et diagnostique. Drug Design. Cours CNAM. M.PORT Amélioration de la productivité en R & D fComment réduire ce taux d’échec ? En prenant en compte le plus tôt possible les paramètres pharmacocinétiques des analogues du chef de file - dès leur conception (connaissances, extrapolation par modélisation) - sélectionner les meilleurs composés (pas uniquement en fonction de leur puissance) Cours de chimie thérapeutique et diagnostique. Drug Design. Cours CNAM. M.PORT Amélioration de la productivité en R & D Cours de chimie thérapeutique et diagnostique. Drug Design. Cours CNAM. M.PORT … La logique de portefeuille Source: Cours de IMS chimie Consulting, thérapeutique 2007 et diagnostique. Drug Design. Cours CNAM. M.PORT Amélioration de la productivité en R & D fProduire plus de molécules : synthèse parallèle Cours de chimie thérapeutique et diagnostique. Drug Design. Cours CNAM. M.PORT Amélioration de la productivité en R & D fPurifier ces molécules : HPLC préparative Cours de chimie thérapeutique et diagnostique. Drug Design. Cours CNAM. M.PORT Amélioration de la productivité en R & D fOptimiser ces molécules : relations structure / activité Cours de chimie thérapeutique et diagnostique. Drug Design. Cours CNAM. M.PORT Amélioration de la productivité en R & D Criblage à haut débit f Microplaques de 384 voire 1536 puits f Automatisation ++ f µvolumes → nanotechnologies f Recherche de « touches » qui donnent éventuellement des têtes de série (« hit/lead ») Cours de chimie thérapeutique et diagnostique. Drug Design. Cours CNAM. M.PORT Amélioration de la productivité en R & D Criblage à haut débit f Polarisation de fluorescence (++ pour cibles solubles). Mesure de la liaison/dissociation de 2 molécules à condition que l’unde des 2 soit petite et conjuguée à un fluorophore). f Bioluminescence et chimioluminescence. Étude des interactions protéine/protéine. Approche BRET (Bioluminescence Resonance Energy Trandfer). f Radioactivité. Détection de compétiteurs mais ne renseigne pas sur la nature (ago/antago). f Biacore: visualisation en temps réel des interactions entre biomolécules non marquées dans un débit continu de tampon. Cours de chimie thérapeutique et diagnostique. Drug Design. Cours CNAM. M.PORT Amélioration de la productivité en R & D Association cible + molécule Cours de chimie thérapeutique et diagnostique. Drug Design. Cours CNAM. M.PORT Amélioration de la productivité en R & D Actuellement : environ 500 cibles Cours de chimie thérapeutique et diagnostique. Drug Design. Cours CNAM. M.PORT Amélioration de la productivité en R & D Cibles potentielles: > 6500 Apport de la génomique (séquençage du génome humain) Canaux ioniques et enzymes peu exploités actuellement Récepteurs heptahélicoïdaux et nucléaires : probablement surestimés Cours de chimie thérapeutique et diagnostique. Drug Design. Cours CNAM. M.PORT Amélioration de la productivité en R & D Molécules chimiques ou biologiques (biomédicaments)? Cours de chimie thérapeutique et diagnostique. Drug Design. Cours CNAM. M.PORT Amélioration de la productivité en R & D Cours de chimie thérapeutique et diagnostique. Drug Design. Cours CNAM. M.PORT Amélioration de la productivité en R & D Cours de chimie thérapeutique et diagnostique. Drug Design. Cours CNAM. M.PORT Amélioration de la productivité en R & D Un certain désenchantement… f Approche encore mal optimisée (validation et choix des cibles…) f Association hypothétique entre cible et pathologie: ça n’est probablement pas si simple… | récepteur de la leptine et obésité |LDL-R et athérosclérose |Récepteurs du complément et inflammation |IL-4 et allergies f Retour aux sources ? Cours de chimie thérapeutique et diagnostique. Drug Design. Cours CNAM. M.PORT Gare au réductionnisme ! Cours de chimie thérapeutique et diagnostique. Drug Design. Cours CNAM. M.PORT Back up Cours de chimie thérapeutique et diagnostique. Drug Design. Cours CNAM. M.PORT Le médicament f Thérapeutique | Partie de la médecine qui étudie et met en application les moyens propres à guérir et à soulager les malades : médicaments, psychothérapie, chirurgie......... f Pharmacologie | Etude des médicaments pour en déduire les indications et contreindications Cours de chimie thérapeutique et diagnostique. Drug Design. Cours CNAM. M.PORT AMM : Etudes précliniques réglementaires : pharmacologie de sécurité fTorsades de pointes |Des retraits très douloureux suite à des accidents mortels |Modèles in vitro (canal K+ hERG) ou in vivo (télémétrie) Cours de chimie thérapeutique et diagnostique. Drug Design. Cours CNAM. M.PORT AMM : Etudes précliniques réglementaires : pharmacologie de sécurité f Effets d’espèce | Acide éthacrynique: diurétique ++ chez Homme, Singe, Chien, Souris. Effet moindre chez le Rat | Ouabaïne : inhibition Na+/K+-ATPase ++ chez Homme, Chien. Moindre effet chez Cobaye, Lapin. Faible activité chez le Rat | Aminoglycosides : seuil toxique 10-60 fois plus haut chez l’Animal que chez l’Homme | Produits de contraste iodés : moins néphrotoxiques chez le Rat que chez l’Homme | « Pulmonary-intravascular macrophages » chez le Porc mais pas le Chien ou l’Homme Cours de chimie thérapeutique et diagnostique. Drug Design. Cours CNAM. M.PORT Amélioration de la productivité en R & D Les omiques… Génomique Transcriptomique Protéomique Gènes (ADN) ARNm Protéines (récepteurs, enzymes, etc.) Métabonomique Métabolites Cours de chimie thérapeutique et diagnostique. Drug Design. Cours CNAM. M.PORT Amélioration de la productivité en R & D Métabonomique f Etude quantitative des perturbations métaboliques observées au cours du temps au sein d’un organisme |Suite à l’administration d’une substance |Au cours d’une maladie |En réponse à des variations d’ordre physiologique |En réponse à tout autre facteur altérant le métabolisme f Analyse simultanée d’un grand nombre de métabolites dans les fluides biologiques Cours de chimie thérapeutique et diagnostique. Drug Design. Cours CNAM. M.PORT Amélioration de la productivité en R & D f Métabolisme. |Métabolisme de phase 1 ¾ Oxydation : les cytochromes P450 catalysent le métabolisme oxydatif de nombreuses substances y compris les médicaments. Seulement trois familles de cytochromes et P450 sont considérés comme importants dans le métabolisme d’un grand nombre de médicaments (CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4). ¾ Réduction ¾ Hydrolyse Cours de chimie thérapeutique et diagnostique. Drug Design. Cours CNAM. M.PORT Amélioration de la productivité en R & D f Métabolisme. | Métabolisme de phase 1 : les cytochromes P450 Cours de chimie thérapeutique et diagnostique. Drug Design. Cours CNAM. M.PORT Amélioration de la productivité en R & D f Métabolisme. | Métabolisme de phase 2: processus de conjugaison ¾ Le processus de conjugaison nécessite l’attache, par voie enzymatique, d’une molécule activée au médicament ou à un métabolite produit dans la phase 1. o Morphine -> morphine-6-glucuronide o minoxidil -> sulfate de minoxidil o procaïnamide -> N-acétyl- procaïnamide Cours de chimie thérapeutique et diagnostique. Drug Design. Cours CNAM. M.PORT Amélioration de la productivité en R & D Métabolisme Cours de chimie thérapeutique et diagnostique. Drug Design. Cours CNAM. M.PORT Amélioration de la productivité en R & D Métabolisme Cours de chimie thérapeutique et diagnostique. Drug Design. Cours CNAM. M.PORT Amélioration de la productivité en R & D Phage Display Peptides exprimés comme une protéine de fusion liée à une protéine de l’enveloppe du bactériophage : →bibliothèque aléatoire de peptides Amplification des phages d’intérêt. Inconvénient: les peptides de faible affinité: perdus lors du lavage et ceux de très forte affinité pas élués Cours de chimie thérapeutique et diagnostique. Drug Design. Cours CNAM. M.PORT
