2019-2020 Cours de Synthèse de Molécules Bioactives Pourquoi étudier ce module ? ✓Parce que la plupart des principes actifs des médicaments sont issus d’espèces chimiques synthétiques. ✓Pour des raisons écologiques (déforestation, préservation des espèces animales….) ✓Pour des raisons économiques (les procédés d’extraction d’espèces naturelles sont couteux, la synthèse chimique permet de fabriquer des grandes quantités) ✓Certaines espèces naturelles présentent des effets indésirables. Il est alors plus intéressant de synthétiser une molécule ayant le même effet thérapeutique, mais sans les effets secondaires. 04/11/2019 Dr. Derabli 1 2019-2020 Cours de Synthèse de Molécules Bioactives Pré-requis pour réussir … 1- Ecrire et représenter dans le plan et dans l’espace une molécule et la nommer. 2- Analyser les différents effets électroniques. 3- Connaitre les principales fonctions de la chimie organique et leurs réactivités. 4- Connaitre les grands mécanismes réactionnels et les intermédiaires. En bref, il suffira d’avoir conservé une bonne connaissance du cours de deuxième année de chimie organique fondamentale ! Ouvrages conseilles : - Chimie organique hétérocyclique René Milcent Ed : EDP Sciences -Traité de chimie organique de Neil E. Schore, K. Peter C. Vollhardt, Ed : De Boeck -Chimie pharmaceutique PATRICK Graham L. Ed : De Boeck 04/11/2019 Dr. Derabli 2 Plan du cours Module Synthèse de Molécules Bioactives Plan du cours Chapitre 1 : Les composés aromatiques I. Généralités II. La substitution électrophile aromatique III. La substitution nucléophile aromatique Chapitre 2 : Les grandes réactions en série aromatique I. Les réactions d’addition sur le groupe carbonyle II. Les réactions d’oxydation et de réduction III. La réactivité et la formation des principales fonctions IV. Les groupes protecteurs des fonctions Chapitre 3 : Les composés hétérocycles I. La nomenclature des hétérocycles II. Hétérocycles non aromatiques III. Structure et propriétés des hétérocyclopentadiènes aromatiques IV. Les réactions des hétérocyclopentadiènes aromatiques V. Les réactions de la pyridine VI. Quinoléine et isoquinoléine : les benzopyridines 04/11/2019 Dr. Derabli 3 Plan du cours Module Synthèse de Molécules Bioactives Chapitre 4 : Les alcaloïdes I. Alcaloides dérivés de la pyrrolidine II. Alcaloïdes dérivés de la pyridine et de la pipéridine III. Alcaloïdes de I'opium IV. Alcaloïdes de l'ergot du seigle V. Alcaloïdes du tropane VI. Alcaloïdes dérives de de la xanthine VII. Gramine et dérivés de la tryptamine Chapitre 5 : Les glucides ❖Biochimie Structurale ❖Chimie des Sucres • Oxydations • Dégradation de Whol et Ruff • Protection des alcools vicinaux • Agrandissement des chaînes • Action de l'hydroxylamine 04/11/2019 Dr. Derabli 4 Plan du cours Module Synthèse de Molécules Bioactives Travaux pratiques de synthèse de molécules bioactives TP 01: Synthèse d’un composé analgésique et antipyrétique: Phénacétine TP 02: Synthèse d’un agent anticonvulsivant : Phénytoïne (DI-HYDAN®) TP 03 : Synthèse d’un normolipémiant : Clofibrate (LIPAVLON®) TP 04: Synthèse de la Gramine: (produit naturel) Modalités d’évaluation 04/11/2019 Comptes rendus des 4 TP Examen final 40% 60% Dr. Derabli 5 Chapitre 1: Les composés aromatiques ❑Définitions générales Un médicament contient un ou plusieurs principes actifs, et des excipients. Le principe actif est une substance dont l’effet thérapeutique a été prouvé. Les excipients sont les substances qui n’ont aucun effet thérapeutique. Ils jouent un rôle dans la forme, la consistance, l’absorption par l’organisme, le transport de la substance active jusqu’au site d’action. La forme galénique d’un médicament est la forme physique du médicament. ❑ La chimie de synthèse Une espèce chimique synthétique est une espèce chimique qui est fabriquée lors de transformations chimiques. On distingue deux types d’espèces chimiques synthétiques : ❖ Les espèces chimiques synthétiques naturelles sont des espèces chimiques synthétiques qui reproduisent les espèces chimiques existant dans la nature. ❖ Les espèces chimiques synthétiques artificielles sont des espèces chimiques inventées par l’homme. 04/11/2019 Dr. Derabli 6 Chapitre 1: Les composés aromatiques I- Généralités Importance des composés aromatiques en pharmacie 04/11/2019 Dr. Derabli 7 Chapitre 1: 1. Les composés aromatiques Nucléophile et Electrophile : Au cours d'une réaction les nucléophiles (riches en électrons), se dirigent vers des sites pauvres en électrons (case vide ou lacune électronique). ❑ Ils peuvent être électriquement neutres: ❑ou chargés, sous forme d'anions: L'électrophile déficitaire en électrons procède au cours d'une réaction à la capture d'électrons d'un centre négatif d'une molécule. ❑ Ils peuvent être électriquement neutres (E) : molécules dont l'atome central possède une lacune électronique comme les acides de Lewis ou chargé E+ 04/11/2019 Dr. Derabli 8 Chapitre 1: 2. Les composés aromatiques Critères d’aromaticité Règle de Hückel: une molécule est considérée comme aromatique, si elle possède ✓ une structure cyclique ✓ structure plane ✓ insaturée et entièrement conjuguée ✓ 4N + 2 électrons délocalisés ( π ou doublet libre) où N = 0, 1, 2, 3 (nombre entier) 6 e- π = 4N + 2 → (N=1) aromatique 6 e- π (N=1) aromatique 4 e- π + 1 doublet = 6 (N=1) aromatique 04/11/2019 4 e- π + 1 doublet = 6 (N=1) aromatique 8 e- π (N=1,5) Non aromatique Dr. Derabli 4 e- π (N=0,5) Non aromatique 10 e- π (N=2) aromatique 4 e- π (N=0,5) Non aromatique 9 Chapitre 1: Les composés aromatiques II. La substitution électrophile aromatique (SEAr) 1. Réactivité du benzène Réactions d’addition un composé A-B est additionné sur une double liaison du benzène Réactions de substitution un H du benzène est remplacé par un électrophile E ❑ Les réactions qui détruisent l’aromaticité sont défavorables ❑ Les réactions qui créent, maintiennent ou restaurent l’aromaticité sont favorables Le benzène cherche toujours à récupérer l’énergie de résonance en recréant sans cesse son système de délocalisation de ses 6 électrons π. Le benzène ne fera pratiquement pas de réactions d’additions. Le benzène fera des réactions de substitutions électrophiles. 04/11/2019 Dr. Derabli 10 Chapitre 1: Les composés aromatiques Rappel : les effets inductifs et mésomères Deux types d’effets électroniques : ❖effets inductifs : liés à la polarisation d’une liaison sigma. Cette polarisation induit un déplacement d’électrons le long de cette liaison. ❖effets mésomères : dus a la délocalisation des électrons pi. Cette délocalisation est favorisée par l’électronégativité relative des atomes liés. 04/11/2019 Dr. Derabli 11 Chapitre 1: Les composés aromatiques 1-1- Réaction d’alkylation (alkylation de Friedel et Crafts) : Alkylation : introduction d’un groupement alkyle R : L’acide de Lewis (AlCl3, FeCl3, etc.) est nécessaire pour générer le carbocation (électrophile). Il peut être utilise en quantité catalytique. 04/11/2019 Dr. Derabli 12 Chapitre 1: Les composés aromatiques 1-2- Réaction d’acylation (acylation de Friedel et Crafts) Acylation : introduction d’un groupement acyle est RC=O : Sa formation et le mécanisme réactionnel: 04/11/2019 Dr. Derabli 13 Chapitre 1: Les composés aromatiques 1-3- Réaction de nitration La réaction de nitration est l’une des méthodes les plus importantes pour introduire des fonctions azotées. Ces composes peuvent être réduits pour conduire aux amines correspondantes. L’acide nitrique seul ne peut générer l’ion nitronium (NO2+) nécessaire à la réaction. L’ajout d’une quantité catalytique d’H2SO4 permet la formation de cet ion. 04/11/2019 Dr. Derabli 14 Chapitre 1: Les composés aromatiques 1-4- Réaction de Sulfonation: L’acide sulfurique très concentré réagit avec le benzène pour conduire à l’acide benzène sulfonique: • L’électrophile est le trioxyde de soufre (SO3). Il se forme en chauffant l’acide sulfurique concentré : le mécanisme réactionnel : 04/11/2019 Dr. Derabli 15 Chapitre 1: Les composés aromatiques 1-5- Réaction d’halogénation Introduction d’un atome d’halogène sur le noyau aromatique Acides de Lewis : AlCl3, AlBr3, FeCl3 X2 : Cl2 ou Br2 pour I2, il faut un noyau aromatique très activé. Les halogènes ne sont pas assez électrophiles pour briser le caractère aromatique du noyau benzénique. La présence en quantité catalytique d’acides de Lewis est indispensable. 04/11/2019 Dr. Derabli 16 Chapitre 1: 2. Les composés aromatiques Réactivité des benzènes substitués (SEAr des benzènes substitués) Quelques exemples de benzènes substitués: ✓ Sur un benzène substitué, les positions sont différentes car le substituant va « diriger » les substitutions électrophiles aromatiques : 3 Régioisomères possibles lequel se forme ? 04/11/2019 Dr. Derabli Règles d’Holleman 17 Chapitre 1: Les composés aromatiques 2-1- Substituants (Y) méta orienteurs avec désactivation ✓ Les groupements attracteurs d'électrons appauvrissent le cycle aromatique (SEAr plus difficile) ✓ Le groupe désactivant exerce un effet - I ou - M Exemple: 04/11/2019 Dr. Derabli 18 Chapitre 1: Les composés aromatiques 2-2- Substituants (Y) ortho et para orienteurs avec activation ✓ Certains groupes sont activateurs, car ils enrichissent le noyau aromatique en électrons ce qui augmentent le caractère nucléophile du noyau aromatique. ❑ Les groupes Y exerçant un effet + M (mésomère donneur) : ❑ Les groupes Y exerçant un effet +I (inductif donneur) : groupes alkyles Exemple: 04/11/2019 Dr. Derabli 19 Chapitre 1: Les composés aromatiques Cas particulier : Les halogènes ( F, Cl, Br, I ) orientent la substitution électrophile aromatique en ortho et en para. Effets - I et + M en compétition ❑ Lorsque il existe deux effets opposés -I et +M, c'est toujours l'effet mésomère qui l'emporte. 04/11/2019 Dr. Derabli 20 Chapitre 1: Les composés aromatiques ❖ Importance des composés aromatiques en pharmacie ✓ Synthèse de l’Ibuprofène (anti douleur) « une des étapes V»: ✓Préparation du paracétamol (anti-inflammatoire non stéroïdien): ✓Préparation de la proparacaine (anesthésiant local): 04/11/2019 Dr. Derabli 21 Chapitre 1: Les composés aromatiques 3- Effet du caractère aromatique sur les fonctions alcools et amines: 3-1- Réactivité chimique du phénol: L’ion phénate étant plus Les phénols sont beaucoup plus acides que les alcools stable que l’ion alcoolate, le phénol est nettement plus acide que les alcools. Le pKa du phénol est 9,25. Le pKa des alcools sont de l’ordre de 18. Un phénol est un énol ? L’équilibre céto-énolique ne se produit pas à cause de l’énergie de résonnance. Cette énergie n’étant pas présente dans les énols aliphatiques. ❑Action des bases sur le phénol : (synthèse d'éther par WILLIAMSON) 04/11/2019 Dr. Derabli 22 Chapitre 1: Les composés aromatiques 3-2: Réactivité chimique de l’aniline: Mécanisme réactionnel: 04/11/2019 L’aniline permet de synthétiser beaucoup de composés en chimie médicinale. On peut synthétiser assez facilement les sels de diazonium qui se révèle être un intermédiaire pouvant conduire à de nombreux composés via la réaction de Sandmeyer . Dr. Derabli 23 Chapitre 1: Les composés aromatiques ❑ Le sel d’aryldiazonium peut conduire à de nombreux composés : Exemples: 04/11/2019 Dr. Derabli 24 Chapitre 1: Les composés aromatiques III. La substitution nucléophile aromatique (SNAr) Contrairement au chlorure de benzyle, le chlorobenzène ne peut pas subir une réaction de substitution nucléophile. ▪ Par contre si le noyau aromatique porte un groupe électroattracteur dans la bonne position (CO2R, NO2 par exemples), une réaction de substitution nucléophile aromatique suivant un mécanisme addition-élimination est les composés aromatiques alors possible. 04/11/2019 Dr. Derabli 25 Chapitre 1: Les composés aromatiques Nucléophiles : amines, alcoolates, thiolates, hydroxyle, cyanure et azoture. Nucléofuges: halogenes (F > Cl ~ Br >>> I). Groupes attracteurs : carbonyles, nitro, cyano en position ortho ou para du groupe partant. Cas particulier: substitution directe via le benzyne Dans des conditions basiques drastiques (très énergiques), il est possible de réaliser directement une réaction de substitution nucléophile à partir de bromure d’aryle en passant par un intermédiaire très instable (donc très réactif), le benzyne. 04/11/2019 Dr. Derabli 26 Chapitre 1: Les composés aromatiques Exercice d’application: Nous allons étudier la préparation du dérivé G selon la séquence réactionnelle suivante : 1) Représenter la structure de l’intermédiaire B, C et D. 2) En présence du mélange sulfo-nitrique le dérivé D conduit majoritairement au composé E. 3) Quelle est l’espèce intermédiaire formée lors du mélange de l’acide nitrique concentré et l’acide sulfurique concentré ? 4) Quel est le nom du type de mécanisme impliqué dans la transformation D → E ? 5) Dessiner la structure du régioisomère E’ obtenu minoritairement. Justifier cette sélectivité. 6) Dessiner la structure du produit F. 7) Proposer un (ou des) réactif(s) permettant la préparation de G à partir de F. 04/11/2019 Dr. DERABLI 27
