Synthèse Aspirine, Paracétamol, Codéine : Exercices Chimie Orga

PARTIE A
CHIMIE ORGANIQUE
La véganine ®, médicament prescrit dans le traitement symptomatique de la douleur et de la fièvre quelles
que soient leur origine et leur intensité, associe les propriétés analgésiques et antiinflammatoires de
l’aspirine, analgésiques et antipyrétiques du paracétamol et antalgiques et sédatives de la codéine.
Cette partie comporte trois parties indépendantes ; la partie 1 porte sur la synthèse de l’aspirine, la partie
2 sur la synthèse du paracétamol et la partie 3 sur la détermination de la formule brute de la codéine.
Données :
- acide sulfurique concentré
M = 98,07 g.mol-1 d = 1,835 pureté (en masse) : 95%
très soluble dans l’eau
très corrosif, provoque de graves brûlures, réaction fortement exothermique avec l’eau
- anhydride acétique
M = 102,1 g.mol-1 θfus = -73,1 °C θeb = 139,5 °C d = 1,082 pureté (en masse) : 99%
soluble dans l’éthanol, l’éther et le l’acétone
inflammable, provoque des brûlures
- CM = 138,1 g.mol-1 θfus = 158 °C pureté (en masse) : 99%
insoluble dans l’eau, soluble dans l’éthanol et l’éther
nocif en cas d’ingestion, irritant pour les yeux
- aspirine
M = 180,2 g.mol-1
peu soluble dans l’eau (3,3 g.L-1 à 25 °C, 10 g.L-1 à 37 °C), soluble dans l’éthanol et l’éther
toxique en cas d’ingestion
- éthanol absolu
M = 46,08 g.mol-1 θfus = -114 °C θeb = 78,2 °C d = 0,789
soluble dans l’eau, l’éther, l’acétone et le benzène
très inflammable, nocif par inhalation et par ingestion
- masses molaires atomiques en g.mol-1
HONC
1,008 15,99 14,00 12,00
- volume molaire dans les conditions normales de température et de pression : Vm = 22,4 L.mol-1
1. Synthèse de l’aspirine.
A cause de ses propriétés médicamenteuses, la synthèse de l’aspirine a fait l’objet de très nombreuses
recherches..
1.1. Industriellement, le composé de départ de cette synthèse est le phénol.

1.1.1. Proposer deux modes d’obtention du phénol à partir du benzène comme seul réactif
organique et de tous les réactifs minéraux et solvants nécessaires. Dans chaque cas, écrire
les équations des réactions des différentes étapes et indiquer les conditions opératoires.
1.1.2. Décrire la méthode utilisée industriellement. Écrire les équations des réactions des
différentes étapes et indiquer les conditions opératoires. Indiquer la nature de l’autre
produit obtenu ainsi que sa principale utilisation.
1.2. Le phénol est ensuite traité par une solution concentrée d’hydroxyde de sodium et le produit A obtenu
est parfaitement séché avant son utilisation ultérieure. A est soumis à l’action du dioxyde de carbone sous
pression (5 bar) et à température moyenne (150 - 160 °C). On obtient B avec un excellent rendement (95 à
100%). L’action d’une solution d’acide sulfurique sur B conduit à C.
1.2.1. Écrire les équations des trois réactions permettant de passer du phénol à C et donner les
noms respectifs des composés A, B et C (nom systématique et nom usuel).
1.2.2. Quelle est la nature de la réaction A + CO2 → B ? Proposer un mécanisme pour cette
réaction.
1.2.3. Par quelle autre méthode peut-on obtenir A à partir du phénol ? Écrire l’équation de la
réaction correspondante et indiquer les conditions opératoires à respecter.
1.3. C peut être transformé en aspirine de deux façons différentes.
1.3.1. Un mélange de C et de chlorure d’acétyle (chlorure d’éthanoyle) est chauffé lentement à 50
°C puis plus rapidement à 90 °C, température que l’on maintient pendant 7 ou
8 heures. On laisse cristalliser pendant 3 ou 4 jours et on obtient l’aspirine avec un
rendement voisin de 75 %.
Écrire l’équation de la réaction et donner son mécanisme. Quelles précautions doit-on
prendre expérimentalement pour cette réaction ?
1.3.2. On peut aussi traiter C par l’anhydride acétique dans le toluène à 90 °C durant 20 heures
puis laisser cristalliser l’aspirine pendant 3 ou 4 jours. Le rendement est alors proche de 100
%.
1.3.2.1. Écrire l’équation de la réaction.
1.3.2.2. On peut effectuer au laboratoire cette dernière étape de la synthèse de l’aspirine. Le
mode opératoire suivant est proposé : introduire dans un ballon 5,0 g de C et
7 mL d’anhydride acétique puis, après agitation, 5 mL d’acide acétique et 4 gouttes
d’acide sulfurique concentré.
Après extraction du produit brut et recristallisation dans un mélange eau-éthanol, on
récupère 4,80 g d’aspirine.
a) Calculer le rendement de cette synthèse.
b) Quel est le rôle de l’acide acétique dans cette étape de la synthèse ?
c) Justifier le choix du mélange eau-éthanol comme solvant de recristallisation.
1.3.3. Aurait-on pu obtenir l’aspirine par action de l’acide acétique sur C en milieu acide ?

2. Synthèse du paracétamol.
La molécule de paracétamol ne contient pas de groupe carboxyle (COOH) contrairement à l’aspirine. Le
paracétamol n’a donc pas certains de ses inconvénients comme l’irritation de la muqueuse gastrique. Il
présente peu d’effets secondaires et n’intervient pas dans le processus de coagulation du sang comme
l’aspirine. Très bien toléré, la consommation de ce médicament est en forte croissance.
Le composé de départ utilisé dans la synthèse industrielle du paracétamol est aussi le phénol.
2.1. La première étape consiste en la nitration du phénol. Elle conduit à la formation de deux isomères de
position A1 et A2.
2.1.1. Décrire le mécanisme de la nitration du phénol.
2.1.2. On donne en annexe I les spectres RMN de A1 et A2. Analyser ces deux spectres et identifier
A1 et A2.
2.1.3. Repérer, sur les spectres IR donnés en annexe I, les bandes caractéristiques des structures
respectives de A1 et A2 (on ne demande pas une analyse complète des deux spectres IR). La
table des nombres d’onde des vibrations de valence et de déformation est donnée en annexe
II.
2.1.4. Seul l’isomère A1 est utile pour la suite de la synthèse du paracétamol. On sépare A1 et A2
par entraînement à la vapeur d’eau.
Donner le principe de l’entraînement à la vapeur d’eau et, en étudiant les structures de A1 et
A2, proposer une justification au fait que seul A2 est entraîné par la vapeur d’eau.
2.2. A1 est ensuite transformé en 4-aminophénol.
2.2.1. Indiquer les conditions de cette transformation.
2.2.2. Écrire les équations des deux étapes successives sachant que dans la première étape le métal
utilisé industriellement est le fer et qu’il est transformé en fer (II).
2.3. Le paracétamol peut être obtenu par action du chlorure d’acétyle sur le 4-aminophénol.
2.3.1. Le chlorure d’acétyle peut réagir sur deux sites du 4-aminophénol. Écrire les équations des
deux réactions correspondantes.
2.3.2. Sachant que le nom du paracétamol en nomenclature systématique est le
N-(4-hydroxyphényl)acétamide, proposer une justification de la régiosélectivité de la
réaction.
2.3.3. Décrire le mécanisme de la réaction.
2.3.4. En général, on introduit dans le milieu réactionnel de la pyridine. Indiquer son rôle.
Écrire l’équation de la réaction dans laquelle la pyridine intervient. Que se passerait-il si on
n’introduisait pas une base dans le milieu réactionnel ?
2.3.5. On peut aussi obtenir le paracétamol par action de l’anhydride acétique sur le 4-aminophénol
en présence d’acétate de sodium.
Écrire l’équation de la réaction et expliquer le rôle de l’acétate de sodium.
2.4. Analyser le spectre RMN du paracétamol donné en annexe III.
3. Détermination de la formule brute de la codéine.
La codéine (ou méthylmorphine) est présente dans l’opium en faible quantité (0,7 à 2,5 %).

3.1. L’analyse élémentaire qualitative met en évidence la présence des éléments C, H et N.
L’analyse élémentaire quantitative a donné les résultats suivants :
- la combustion complète d’un échantillon de masse m1 = 448 mg de codéine a conduit à la
formation d’une masse m2 = 1,19 g de dioxyde de carbone et d’une masse m3 = 283 mg d’eau,
- une masse m’1 = 598 mg de codéine libère, après oxydation complète, un volume de diazote
V = 22,4 mL, ce volume étant mesuré dans les conditions normales de température et de
pression.
Déterminer la composition centésimale de la codéine en carbone, hydrogène et azote. Que peut-on en
déduire ?
3.2. La spectrographie de masse a permis de déterminer la masse molaire de la codéine
M = 299,4 g.mol-1.
3.2.1.Déterminer la formule brute de la codéine.
3.2.2. Combien d’insaturations présente la molécule ?
3.3. Vérifier que les réponses données au 3.2. sont compatibles avec la formule semi-développée de la
codéine représentée ci-dessous :
H3CO
O
HO
H
NCH
3
3.4. Propriétés stéréochimiques de la molécule de codéine.
3.4.1. Combien d’atomes de carbone asymétriques possède t’elle ?
3.4.2. Déterminer la configuration absolue de l’atome de carbone portant le groupe hydroxy.
3.4.3. La molécule de codéine est-elle chirale ?

ANNEXE I
Spectres RMN et IR de A1 et A2