Les Composés Hétérocycliques ( PDFDrive )

« La vraie utilisation de la chimie
n’est pas de faire de l’or mais de
préparer des médecines »
Paracelse (1493-1541)
Pr. Pierre van de Weghe, UMR 6226 Sciences Chimiques de Rennes
Equipe Produits Naturels, Synthèses, Chimie Médicinale (bât 5, rdc)
[email protected]
http://blogperso.univ-rennes1.fr/pierre.van-de-weghe/index.php/
twitter = @pw_researchgrou
tél : 02 23 23 38 03
1
2013-2014
Cours de chimie organique (L2)
Pourquoi étudier la chimie organique ?
Delavidine, inhibiteur non-nucléosidique de
l’enzyme transcriptase inverse du HIV-1.
N
Me
N
Me
HN
Me
H
N
N
S
O O
N
H
O
N
NH
O2N
Cl
NO2
HN
CO2H
N
H
2
Cours de chimie organique (L2)
Pré-requis pour réussir …
1- Ecrire et représenter dans le plan et dans l’espace une molécule et la nommer:
nomenclature, les bases de la liaison chimique, règle de l’octet, les hybridations de l’atome de carbone.
2- Analyser les différents effets électroniques:
aromaticité, effets inductifs et mésomères, formes limites.
3- Connaitre les principales fonctions de la chimie organique et leurs réactivités
4- Connaitre les grands mécanismes réactionnels et les intermédiaires:
électrophile et nucléophile, réactions d’élimination et de substitution électrophile et nucléophile etc.
En bref, il suffira d’avoir conservé une bonne connaissance du cours de première année ! Mais que nous
reverrons (heureusement) tout au long de ce semestre.
Ouvrages conseillés :
- Chimie organique : généralités, études des grandes fonctions et méthodes spectroscopiques, N. Rabasso, Ed : De Boeck,
prix : 35 € (à noter il existe une version mémento à 10 €).
- Chimie organique : tout le cours en fiches, V. Bellosta et al. , Ed: Dunod, prix : 35 €.
- Organic Chemistry, F. Carey, Ed : McGraw Hill, prix : 70 €.
- Chimie Organique, J. Clayden, N. Greeves, S. Warren, P. Wothers, Ed : De Boeck, prix : 145 € (95 € en version originale).
- Chemistry for Pharmacy Students, S.D. Sarker, L. Nahar, Ed : Wiley, prix : 40 €.
3
Cours de chimie organique (L2)
Plan du cours
0- RMN (Nicolas Gouault)
Quelques brefs rappels
A- Les composés aromatiques
A-1. Généralités
A-2. La substitution électrophile aromatique
A-3. La substitution nucléophile aromatique
B- Les composés hétérocycliques
B-1. Généralités – éléments de nomenclature
B-2. Intermède 1 : les réactions de cycloaddition
B-3. Les hétérocycles à 3 et 4 chaînons
B-4. Les hétérocycles à 5 chaînons
B-5. Intermède 2 : les couplages catalysés au palladium
B-6. Les hétérocycles à 6 chaînons
B-7. Indoles, benzofuranes et benzothiophènes
B-8. Quinoléïnes et quinolones
B-9. Divers composés hétérocycliques
C- Les hydrocarbures cycliques
C-1. Généralités
C-2. Les stéroïdes et dérivés
D- Les hydrates de carbone (les glucides), les nucléosides et nucléotides
D-1. Les hydrates de carbone (glucides)
D-2. Les nucléosides et nucléotides
E- Synthèse peptidique : aspects généraux
4
Cours de chimie organique (L2) – Bref rappels
Les fonctions en chimie organique
5
Fonctions
Cours de chimie organique (L2) – Bref rappels
Pour trouver la formule de Lewis de la molécule on utilise les règles suivantes :
- compter le nombre d’électrons de valence de chaque atome de la molécule.
- diviser ce nombre d’électrons de valence par deux afin d’obtenir le nombre de paires
d’électrons.
- disposer les atomes selon l’arrangement le plus symétrique, puis répartir les paires
d’électrons
de
façon
à
ce
que
chaque
atome
soit
entouré
de
4
paires
(excepté
l’hydrogène avec 1 paire).
Attention, ne pas faire de liaisons oxygène-oxygène (exceptions O2 et H2O2), et ne pas faire de cycles sauf dans
les cas des chaînes carbonées où les cycles sont possibles.
La règle de l’octet = dans une molécule ou un ion, les atomes s'associent de façon à ce que chacun d'entre eux
soit entouré d'un octet d'électrons (quatre doublets, liants ou non liants ) au maximum.
ceci n’est valable que pour les atomes de la seconde rangée de la C.P.
Un atome peut donc former autant de liaisons covalentes que nécessaires pour s'entourer de 8 électrons. Ainsi,
le fluor qui possède 7 électrons de valence va chercher à engager une liaison pour atteindre la structure du néon
Ne voisin. De même, le carbone (C, 2s2 2p2) qui possède 4 électrons de valence peut engager jusqu'à 4 liaisons.
Mais attention, un atome de la deuxième ligne ne peut engager au maximum que 4 liaisons pour des raisons
stériques.
H = 1s1
C = [He], 2s2 2p2
Cl = [Ne], 3s23p5
Cl
Cl
chloroforme (CHCl3 )
H
C
Cl
H
C
Cl
Cl
H
C Cl
Cl
Cl
H
C Cl
Cl
6
Règle de l’octet
Cours de chimie organique (L2) – Bref rappels
Hybridation de l’atome de carbone
- hybridation sp3 = on admet que les orbitales s et p ne restent pas distinctes mais
se réorganisent de façon à obtenir 4 orbitales identiques orientées au sein d’un tétraèdre
régulier et faisant entre elles un angle de 109°28’
7
Hybridation de C
Cours de chimie organique (L2) – Bref rappels
- hybridation sp2 = l’atome de carbone
doublement lié est à l’état d’hybridation
sp2, combinaison de l’orbitale 2s, et des
orbitales 2px et 2py conduisant à trois
orbitales hybrides sp2.
L’éthylène = CH2=CH2
8
Hybridation de C
Cours de chimie organique (L2) – Bref rappels
- hybridation sp = l’atome de
carbone triplement lié est à l’état
d’hybridation sp, combinaison de
l’orbitale 2s, et d’une orbitale 2p
conduisant
à
deux
orbitales
hybrides sp.
L’acétylène = HCΞCH
9
Hybridation de C
Cours de chimie organique (L2) – Bref rappels
Nucléophile et Electrophile
Les notions de nucléophilie et de basicité sont deux concepts liés qui traduisent l'aptitude d'un
élément à céder un doublet électronique partagé ou non. De même électrophilie et acidité sont
liées. Cependant les notions de basicité et d'acidité sont des concepts thermodynamiques
caractérisés par des constantes d'équilibre alors que nucléophilie et électrophilie sont des
concepts cinétiques. Ainsi, un "bon" nucléophile est un réactif capable de céder un doublet
d'électron et qui réagit rapidement et un "bon" électrophile ou électrophile "fort" est un
accepteur de doublet qui réagit vite.
Compte tenu de ce qui précède il est évident que toute base est plus ou moins nucléophile et que
tout acide est plus ou moins électrophile mais leurs forces ne sont pas obligatoirement liées :
certains "bons" électrophiles n'ont aucun caractère acide et des nucléophiles "forts" peuvent
être des bases très faibles.
D'une façon générale un nucléophile est un centre à forte densité électronique et un
électrophile un centre pauvre en électrons.
vidéo conseillée = http://www.dnatube.com/video/1656/Organic-Chemistry-Nucleophile-and-Electrophile
(à voir sur la même chaine d’autres petits films : http://www.dnatube.com/categories/34/Organic-Chemistry)
10
Nucléophile - électrophile
Cours de chimie organique (L2) – Bref rappels
Pour déterminer la force de nucléophiles, la vitesse de la réaction suivante a été étudiée (l’eau
étant utilisée comme référence =
CH3Br + Nu
Comparaison basicité vs nucléophilie =
CH3Nu + Br
HO
+ H2O
H2O +
HO
pKa = 15.7
CN
+ H2O
HCN + HO
pKa = 10.0
HO
+ CH3Br
CH3OH
CN
+ CH3Br
CH3CN
+ rapide
11
Nucléophile - électrophile
Cours de chimie organique (L2) – Bref rappels
SN2
SN1
12
SN2, SN1, E2 et E1
Cours de chimie organique (L2) – Bref rappels
E2
E1
13
SN2, SN1, E2 et E1
Les Composés Aromatiques
A-1. Généralités
- importance des composés aromatiques en pharmacie
H3 C
O
CH3
O
CO2H
O
H2 N
CO2H
CH3
H3C
H3 C
O
I
O
NEt2
I
O
HO
I
I
acide acétyl
salicilique
(aspirine)
Ibuprofène
(anti-douleur)
Proparacaïne
(anesthésiant local)
CO2H
NH2
Levothyroxine
A-1-1. Critères d’aromaticité
Pour qu’un composé soit aromatique, il faut qu’il
possède 4n+2 électrons π (règle de Hückel) et que
tous les électrons π soient dans un même plan.
Stabilisation énergétique
O
O
OH
OH
A noter: les composés dont les électrons π sont
dans un même plan et possédant 4n électrons π
sont appelés composés anti-aromatiques.
14
Les Composés Aromatiques
- le benzène
La structure du benzène a été proposée par Kékulé en 1865. Le benzène (C6H6) est un hexagone
parfaitement symétrique dont les liaisons carbone-carbone sont de longueur égale.
C-C double : 1.34 Å < C-C benzène : 1.39 Å < C-C simple : 1.47 Å
Chaque atome de carbone est hybridé
sp2. Les 6 électrons π sont dans un même
plan.
- cas des hétérocycles aromatiques
N
Identique au benzène, à la différence que l’atome d’azote possède un
doublet électronique libre. Ce doublet n’est pas dans le même plan que les
électrons π. La règle de Hückel est respectée.
N H
Toujours respect de la règle de Hückel, grâce à la participation du doublet
électronique libre de l’atome d’azote.
N
pyridine
N
H
pyrrole
Conséquence : le pyrrole est un acide faible (pKa = 16.5) alors que la pyridine est
une base faible!
- cas des composés aromatiques chargés
H
H
H
H
H
H
H
H
anion cyclopentadiényle
H
H
H
O
cation pyrilium
H
H
H
H H
cyclopentadiène
(non aromatique)
15
Les Composés Aromatiques
A-1-2. Eléments de nomenclature – propriétés spectroscopiques.
OH
benzène
NO2
nitro
benzène
NH2
phénol
aniline
Cl
chloro
benzène
- Spectroscopie Infra-Rouge
~ 3030 cm-1, élongation C-H
1500 – 1600 cm-1, élongation C-C
650 – 1000 cm-1, déformations C-H
CH3
H
O
HO
O
toluène
benzaldéhyde acide benzoïque
méthylbenzène
Br
A
NO2
1-bromo-3nitrobenzène
ortho
méta
para
- Spectroscopie RMN
1H
: d = 6.5 – 8.5 ppm
13C : d = 110 – 150 ppm
16
Les Composés Aromatiques
A-2. La substitution électrophile aromatique (SEAr)
E
+ E
X
+ H
X
A-2-1. Rappel : les effets inductifs et mésomères
Deux types d’effets électroniques :
effets inductifs : liés à la polarisation d’une liaison σ. Cette polarisation induit un déplacement
d’électrons le long de cette liaison.
H
C
Cl
H
ou effet inductif négatif (-Ι) [les
électrons vont du carbone vers un
élément plus électroattracteur]
effet attracteur (-Ι) :
H3C
H
C
Li
H
ou effet inductif positif (+Ι) [les électrons
vont d'un élément vers le carbone]
>
effet donneur (+Ι) :
<
H3C
effets mésomères : dus à la délocalisation des électrons π. Cette délocalisation est favorisée
par l’électronégativité relative des atomes liés.
mésomères donneurs (+M) :
NH2
mésomères attracteurs (-M) :
>
C O
D
D : donneur
NHR
>
C N
D
NR2
>
OH >
OR
>
F>
>
Br >
I
O
N
O
A
A
-δ
δ
-δ
δ
+δ
δ
+δ
δ
+δ
δ
+δ
δ
-δ
δ
-δ
δ
-δ
δ
Cl
A : attracteur
+δ
δ
17
Les Composés Aromatiques
A-2-2. SEAr : schéma général
E
+ E
X
+ H
« substitution » d’un atome d’hydrogène par
addition d’un électrophile.
X
Deux réactions différentes :
Br
Br
+ Br2
+ Br2
?
Br
+ HBr
Br
Mécanismes de la SEAr :
H
E
H
E
+ E
Diagramme d’énergie potentielle
E
+ H
complexe de Wheland
La première étape de la SEAr est l’étape déterminante (étape
lente); l’aromaticité est brisée. La seconde étape est très
rapide et exothermique puisque la perte du proton s’effectue
avec régénération de l’aromaticité; c’est la force motrice de
cette réaction.
18
Les Composés Aromatiques
A-2-3. SEAr : les principales réactions
- l’alkylation de Friedel et Crafts
R Cl
R
+ H-X
acide de Lewis
+ R-X
Attention :
R
R +
L’acide de Lewis (AlCl3, FeCl3, etc.) est nécessaire
pour générer le carbocation (électrophile). Il peut
être utilisé en quantité catalytique.
CH3
+ H
CH2Cl
CH3
+ AlCl3
H +
Cl AlCl3
+ Cl AlCl3
R
+ H
HCl + AlCl3
H3C CH3
AlCl3
CH3
CH3
et non
CH3
- l’acylation de Friedel et Crafts
O
O
+
acide de Lewis
Cl
R
O
Cl
+ H-X
Avantage : pas de réarrangement possible du
carbocation formé. Accès vers des chaînes alkyles
linéaires.
O
R
R
+ AlCl3
R
AlCl3
Cl
O
R
O
Cl
AlCl3
R
O
R
+ Cl AlCl3
CH3
H3C
H3C
AlCl3
Cl
Cl
H3C
O
AlCl3
O
CH3 Zn / H / HCl
2
CH3
19
Les Composés Aromatiques
- la réaction de nitration et le couplage diazoïque
La réaction de nitration est l’une des méthodes les plus importantes pour introduire des fonctions azotées. Ces
composés peuvent être réduits pour conduire aux amines correspondantes.
HNO3
NO2
L’acide nitrique seul ne peut générer l’ion nitronium nécessaire à la réaction.
L’ajout d’une quantité catalytique d’H2SO4 permet la formation de cet ion.
H2SO4 cat.
HO3SO H +
O
HO N
O
H
O
+ HSO4
O N
H
O
OH
OH
HNO3
Préparation du paracétamol
(anti-inflammatoire non stéroïdien):
O N O + H2O
OH
H2
O
H3C
OH
O
O
CH3
Ni-Raney
NO2
NH2
Préparation de la proparacaïne
(anesthésiant local):
HN
CH3
O
O
CO2H
HNO3
HO
O2N
CO2H
O2N
H3C
HO
O
NEt2
O
O
H2, Pd/C
H3C
H2N
O
NEt2
O
20
Les Composés Aromatiques
Le sel de diazonium est formé à partir de l’amine par traitement avec du nitrite du sodium en milieu acide. Ce sel
peu stable est un excellent électrophile qui peut réagir sur des noyaux aromatiques activés (couplage diazoïque)
ou avec des nucléophiles (réaction de Sandmeyer).
NO2 H / Pd
2
HNO3
R
R
NH2 NaNO
2
N
R
R
H2SO4 cat.
N
Cl
HCl, H2O
50 °C
R
- N2
sel de diazonium
(stable à T<5 °C)
formation :
H
O N O
H
2H
O N O
- H2O
H2N
N O
N2
NaNO2
HCl, H2O
NaO3S
NaO3S
N
OH - H2O
N
N
NMe2
Me
N
Me
couplage diazoïque :
NH2
H
N
N
N
NaO3S
orange de méthyle (hélianthine) - indicateur coloré du pH
rouge (pH < 3,1) - jaune (pH > 4,4)
Réaction de Sandmeyer :
NH2
H3C
X
OH
NH2
CN
NH2
1- NaNO2, HCl H3C
1- NaNO2, HCl
1- NaNO2, HCl
2- CuX
2- H2O
2- CuCN, KCN
X = Cl, Br
R
R
R
R
21
Les Composés Aromatiques
- la réaction de sulfonation
SO3, H2SO4
R
R
La réaction de sulfonation s’effectue par addition
d’oléum
(SO3/H2SO4). La nature exacte de l’électrophile varie suivant la
quantité d’eau présente. S’il y a peu d’eau, il s’agira de SO3, dans le
cas de lot d’oléum contenant plus d’eau, alors l’électrophile pourra
être H3SO4+ ( soit H2O/HSO3+) et même H2S2O7.
O
OH
S
O
Cette réaction est un processus réversible:
La sulfonation des noyaux aromatiques est
une réaction d’importance car les acides
arènes sulfoniques obtenus sont les
précurseurs des sulfonamides.
O
OH
S
H2O, H2SO4 (cat)
O
100 °C
R
O
OH
S
O
R1
R
O
PCl5
R1
Cl
S
O
RNH2
R1
O
NHR
S
O
Exemples :
O
H2N
NH
S
O O
Saccharine
(édulcorant - 1879)
O O
S
NH2
H2N
Sulfanilamide
diurétique
C4H9
H
N
O
N O
H
S N
O
CH3
Bactrim
(sulfamethoxazole)
antibiotique
PhO O O
S
NH2
CO2H
Burinex
(bumétanide)
diurétique
O
H N
S N
N
O
Flamazine
(sulfadiazine)
antibiotique
et traitement toxoplasmose
en combinaison avec la pyrimethamine
H2N
O O O
S
N
N
N
H
H
H3C
Diamicron
(gliazide)
antidiabétique oral
22
Les Composés Aromatiques
- la réaction d’halogénation
acide de Lewis
(catalyseur)
R
X
acides de Lewis : AlCl3, FeCl3
R
+ X2
X2 : Cl2 ou Br2
pour I2, il faut un noyau aromatique très activé
Les halogènes ne sont pas assez électrophiles pour briser le caractère aromatique du noyau benzénique. La
présence en quantité catalytique d’acides de Lewis est indispensable.
R
X X +
MX3
X X MX3
R
X
H
X
X
+ X M X
X
R
+ MX3 + HX
Synthèse du bromazépam (Lexomil, anxiolitique, famille des benzodiazépines) :
NH2
O
NHCOCH3
(CH3CO)2O
O
Br2, FeBr3 cat
H
N
NHCOCH3
Br
O
1- NaOH
2-
N
N
N
Br
O
N
OEt
H2N
O
N
23
Les Composés Aromatiques
- autres réactions
la chlorométhylation :
CH2Cl
R
R
+ H2C=O + HCl
H
O CH2Cl
H
HCl + H2C=O
via
la synthèse de Kolbe : (toujours avec un phénol)
OH
O
NaOH
O
OH O
Na
CO2
OH O
ONa H3O
+
H3C
O
O
OH (CH3CO)2O
acide salicylique
OH
aspirine
la réaction de formylation :
H 3C
réaction de Vilsmeier-Haack
H3C
N
CH3
CHO
N
CH3
(DMF)
H3C
POCl3
H 3C
HCl + CO + AlCl3
N
CH3
CHO
CO, HCl, AlCl3
réaction de Gaterman-Koch
CHO
H2O
H3C
H C O
+ AlCl4
24
Les Composés Aromatiques
A-2-4. SEAr : réactions sur des noyaux déjà substitués
La présence d’un substituant (ou plusieurs) sur le benzène provoque un effet sur la réactivité et la
régiosélectivité des substitutions aromatiques. Les substituants peuvent être classés en deux groupes:
• ceux qui activent le cycle, c’est-à-dire augmentent la réactivité du noyau aromatique
• et ceux qui désactivent le cycle, c’est-à-dire qui diminuent la réactivité du noyau aromatique.
Effet donneur (mésomère et inductif): la densité électronique du noyau aromatique est augmentée (activation) et
la densité électronique est plus importante aux positions ortho et para.
D
D
D
D
D
-δ
δ
+δ
δ
-δ
δ
D
-δ
δ
-δ
δ
+δ
δ
+δ
δ
-δ
δ
-δ
δ
+δ
δ
Effet attracteur (mésomère et inductif): la densité électronique du noyau aromatique est diminuée
(désactivation) et la densité électronique reste la plus importante aux positions méta.
A
A
A
A
A
A
+δ
δ
+δ
δ
+δ
δ
+δ
δ
-δ
δ
-δ
δ
-δ
δ
-δ
δ
+δ
δ
+δ
δ
Attention les halogènes sont de faibles groupes électroattracteurs qui désactivent le noyau aromatique,
cependant par un effet mésomère donneur ils localisent la densité électronique aux positions ortho et para.
25
Les Composés Aromatiques
- effets du substituant sur la régiosélectivité
CH3
CH3
CH3
NO2
33
5
OH
A comparer avec
NO2
0.3
Br
Br
CH3
Br2
93.2
L’effet inductif donneur est plus faible
Br
CH3
NO2
NH2
Br2 Br
ou
NO2
NO2
6.5
NH2
Br
NO2
H2SO4
90 °C
NO2
62
NO2
HNO3
H2SO4
20 °C
Br2 Br
NO2
NO2
HNO3
OH
CH3
CH3
Br
FeBr3
que l’effet mésomère donneur. La
réaction est plus difficile (besoin d’un
catalyseur) et ne donne que la
monosubstitution.
Br
26
Les Composés Aromatiques
- Polysubstituants (règle de Holleman)
OH
OH
-δ
δ
OH
E
-∆
∆
-∆
∆
CH3
-∆
∆
CH3
NO2
NO2
-δ
δ
E
-δ
δ
CH3
-δ
δ
CH3
OH
E
-δ
δ
CH3
CH3
NO2
-∆
∆
NO2
-∆
∆
-∆
∆
CH3
E
CH3
• le plus puissant donneur d’électrons dicte le site de
l’addition de l’électrophile,
• en général: D par résonnance > D par induction > A
par induction > A par résonnance,
• pour des substituants de force électronique
équivalente, l’encombrement stérique peut guider
l’orientation de l’addition de l’électrophile.
27
Les Composés Aromatiques
- Stratégies de synthèse
Zn(Hg) / HCl
ou H2, Ni
Interconversion du groupe NO2 (mdirecteur) en NH2 (o- et p- directeur).
NO2
NH2
CF3CO3H
Interconversion du groupe alkaloyle (mdirecteur) en alkyle (o- et p- directeur).
O
Zn(Hg) / HCl
R
CrO3, H2SO4
R
Utilisation de la sulfonation comme moyen
protecteur.
H
H
R
R
1. SO3 / H2SO4
R
NO2
+
H2O / H3O
NO2
2. HNO3 / H2SO4
SO3H
NaOH, MeI
OH
Réversible protection du groupe OH ou
NH2 pour modérer leur puissance
d’activation du noyau aromatique.
OMe
HCl conc
CH3COCl, base
NH2
O
H
N C CH3
NaOH, H2O
28
Les Composés Aromatiques
A-3. La substitution nucléophile aromatique (SNAr)
Contrairement au chlorure de benzyle, le chlorobenzène ne peut subir de réaction de substitution nucléophile.
Nu
Nu X
Cl
Cl
gêne stérique (pas de
très haute énergie, pas
SN2 possible)
de SN1
Par contre si le noyau aromatique porte un groupe électroattracteur dans la bonne position (CO2R, NO2 par
exemples), une réaction de substitution nucléophile aromatique suivant un mécanisme addition-élimination est
alors possible.
Nu
X
O
N
O
X Nu O
N
Nu
O
O
N
O
+ X
complexe de
Mesenheimer
Nucléophiles : amines, alcoolates, thiolates, hydroxyle,
cyanure et azoture.
Nucléofuges: halogènes (F > Cl ~ Br >>> I).
Groupes attracteurs : carbonyles, nitro, cyano en position
ortho ou para du groupe partant.
X
OMe
+ NaOMe
NO2
NO2
X
vitesse relative
F
312.0
Cl
1.0
Br
0.8
I
0.4
29
Les Composés Aromatiques
Exemple: préparation de l’ofloxacine (antibiotique)
O
F
CO2Et
F
OEt
F
H3C
OH
F
N
H3C
F
CO2Et NaOH, H O
2
N
CH3
N
O
N
O
CO2Et
F
H3C
NH
CO2Et
F
F HN
F
F
F
CO2Et
F
O
O
F
OH
H3C
F
O
NH2
N
N
O
CH3
H3C
CH3
OH
F
O
N
N
CO2H
N
O
CH3
- Cas particulier: substitution directe via le benzyne
Dans des conditions basiques drastiques, il est possible de réaliser directement une réaction de substitution
nucléophile à partir de bromure d’aryle en passant par un intermédiaire très instable (donc très réactif), le
benzyne.
NH2 NaNH
2
Br
NH3 liq
Br
fusion
Br
NH2
H
NH2
OH
NaOH
benzyne
NH2
H NH2
30
Les Composés Hétérocycliques
B-1. Généralités – éléments de nomenclature
O
Un cycle constitué d’au moins deux types d’atomes est un hétérocycle.
EtO
O
CH3
O
O
N
N CH
3
HO
OCH3
OCH3
N
H 3C
N
CH3
O S
N
O
NH
N
O
N
antipyrine
(1er médicament de synthèse
1887, réduction des fièvres)
NH2
O
H 2N
H
HN
quinine
(traitement du palludisme)
Exemples de composés hétérocycliques organiques :
mitomycine C
(anticancéreux)
N
H
saturé
N
H
CH3
N
N
N
H
insaturé
CH3
Viagra
N
HN
N
N N
aromatique
Deux types de règles de nomenclature sont utilisées : celles de Hantzsch-Widman et celles dites de
remplacement. Ces règles conviennent surtout pour les cycles dont le nombre d’atomes est inférieur à 10.
Hétéroélément
Préfixe
oxygène
oxa
azote
aza
soufre
thia
phosphore
phospha
A chaque hétéroélement est attribué un préfixe. Un hétérocycle
qui possède dans son cycle un atome d’azote et un atome d’oxygène
aura pour nom oxa puis aza (car O > N suivant la règle de préséance
de CIP) . Pour que le nom soit plus facilement lu, on écrira non pas
oxaaza mais oxaza.
31
Les Composés Hétérocycliques
taille du cycle
cycle insaturé
3
cycle saturé
non azoté
un ou plusieurs N
irène, irine (avec
1N)
irane
iridine
4
ète
étane
étidine
5
ole
olane
olidine
6 (série A)
ine
ane
6 (série B)
ine
inane
6 (série C)
inine
inane
7
épine
épane
8
ocine
ocane
9
onine
écane
Série A : O, S, Se, Te, Bi, Hg. Série B : N, Si, Ge, Sn. Série C : B, P, As, Sb.
Dans certains cas, les dénominations triviales sont préférées à celle des règles. C’est le cas, par exemple, pour
le furane (oxole), le pyrole (azole), la pyridine (azine) etc.
32
Les Composés Hétérocycliques
B-2. Intermède 1 : les réactions de cycloaddition
La réaction de cycloaddition est une transformation chimique au cours de laquelle il y a formation d’un cycle
avec création de liaisons simples (liaisons σ).
Les principaux différents modes de cycloaddition :
A
A
[2 + 1]
+
[2 + 3]
C
+
B
B
C
C
[2 + 2]
[2 + 4]
+
+
La formation des liaisons nouvelles peuvent se faire soit de manière synchrone (cycloaddition en une étape,
concertée), soit de façon asynchrone (2 étapes via le passage d’un intermédiaire diradical ou zwittérionique).
B-2-1. les cycloadditions 1,3-dipolaires [2+3]
La cycloaddition 1,3-dipolaire fait intervenir un dipolarophile et un dipôle, c’est-à-dire une espèce possédant
des charges mais globalement neutre. Cette réaction permet de réaliser la synthèse d’hétérocycles. Il existe
un grand nombre de dipôles classiquement employé dont voici quelques exemples :
azoture
R
N
N
N
oxyde de nitrile
R
C
N
O
diazoalcane
R
C
R
N
N
nitrone
R
C
N
O
R1
R
33
Les Composés Hétérocycliques
Quelques exemples :
N
N
R
N
N
R
N
N
N
N
R
R
R
1,2,3- triazole
N
R
N
N
C
H
R
O2N
N
R
N
H
HN
R
N
N
R
O2N
H
H
H3C OC3H7
C
H
N
HN
O2N
OC3H7
en électrons
cycloaddition.
et
ainsi
de
faciliter
la
N
H3C
OCH3
La cycloaddition de Diels-Alder fait intervenir, en règle générale, un
diène riche en électrons et un diénophile pauvre en électrons. Le
mécanisme postulé de cette réaction est un mécanisme concerté.
Cette réaction revient à combiner la HOMO
E
N
N
R
1,2,4-triazole
N N N
B-2-2. les cycloadditions de Diels-Alder [2+4]
du diène (riche en électrons) avec la LUMO
du diénophile (appauvri en électrons). En
utilisant un acide de Lewis, il est alors
possible d’appauvrir encore plus le diénophile
N
N
N
H3C
H3C
N
R
tétrazole
N
R
R
pyrazole
N
N
OC3H7
N
N
+
diène
N
H
H OC3 H7
O
OCH3
CHO
H
diénophile
LUMO
LUMO
LUMO
LUMO
HOMO
HOMO
HOMO
diène
diénophile
sans acide de Lewis
N
HOMO
diène
diénophile
avec acide de Lewis
34
Les Composés Hétérocycliques
Stéréochimie et régiochimie des cycloadduits :
A
+
CHO
H
CHO
endomajoritaire
A
A
B
B
A
B
+
B
quel régioisomère majoritaire?
CHO
exo-
interaction orbitalaire
secondaire
H
H
O
La prévision de la régiochimie de la cycloaddition est un
problème difficile qui peut se faire par la connaissance de
la répartition des charges partielles sur chaque partenaire
ou, de manière plus fine mais plus complexe, en s’appuyant
sur les orbitales frontières mises en jeu dans le processus.
A
A
A
B
et
A = donneur
-δ
δ
A
B
+δ
δ
B = électroattracteur
B
B
+
majoritaire
35
Les Composés Hétérocycliques
B-3. Hétérocycles à 3 et 4 chaînons
B-3-1. Oxiranes, thiiranes et aziridines
Préparations :
époxydes
HO
R1
R2
base
X
SN2
O
R1
R2
X = Cl, Br, I
thiiranes
HO
O
+
R2
Cl
H
R2
Cl
+
S
RNH2
R1
R2 SN2
H
H
1
R
2
R
thiirane
(épisulfure)
H
H
R1
R2
HO
R1
H
O
H
R2
S
R1
Ph N N N
R2
S
R2
H2N
O
oxirane
(époxyde)
R1
NH2
trans-
aziridines
O
pyridine
NH2
O
R1
H
S
aziridine
O
mCPBA
H 1
R
Cl
H
R2
cis-addition
CO3H
mCPBA
O
SH
R1
H
N
O
SOCl2
NHR Et3N
Ph N N N
H
H
1
2
R
R
∆
S
- CO2
R1
R1
H
R2
H
S
NH2
S
NH2
Cl
R2
base
R1
NHR
SN2
- N2
R1
H
O
H2N
∆
R2
R2
H
O
H2N NH2
R1
R1
H
R2
H
S cis-
+ O=C(NH2)2
R2
N
R
Ph
N
H
R1
H
2
R
36
Les Composés Hétérocycliques
Propriété majeure : très réactifs vis-à-vis d’une gamme large de nucléophiles
agents alkylants.
Glu 459
Asp 262
Glu 364
Action de la fumagilline sur la méthionine
O
aminopeptidase-2
(action
d’inhibition
de
l’angiogenèse) : addition d’un résidu histidine sur
le spiroépoxyde soit une inhibition irréversible
par formation d’une liaison covalente.
H
CH3
CH3
O
OCH3
CO2H
O
3
O
Asp 251
CH3
His 331
Liaison
covalente
fumagilline
Fumagilline
(pourrait inhiber la formation des tissus adipeux ; action sur l’obésité)
His 231
O
O
NH2
OH
O
H2N
OCH3
N
H3C
O
NH
H2N
N
N
OH
ADN1
H2N
ADN2
N
H3C
NH2
N
H3C
OH
ADN1......ADN2
O
NH
OH
O
H2N
OCONH2
H2N
H3C
mitomycine C
H3C
O
OCONH2
OH
NH2
NH2
Alkylation de l’ADN par la
mitomycine C (action en
cancérologie). A noter que la
présence de la para-quinone
joue un rôle d’intercalant de
l’ADN.
37
Les Composés Hétérocycliques
B-3-2. Oxétanes, thiétanes, aztidines, oxétan-2-ones et β-lactames
O
O
S
oxétane
HN
thiétane
O
O
azétidine
HN
oxétan-2-one
azétidin-2-one
β-lactame
Préparations des oxétanes, oxétan-2-ones et β-lactames
O
Cl
KOH
O
O
+
OK
O
SO2Cl
HO
OH
NH2
O
O
O
O
H2C=C=O + H2C=O
pyridine
O
HO
H3 C
CH3SO2Cl HN
O
C
NR2
O
+
R1
ZnCl2
O
R2
O
N
R1
38
Les Composés Hétérocycliques
AcO
Exemples :
O OH
HO
O
Ph
O
O
HO
BzO
Ph
NH
O
O OH
OH
H
AcO
O
Ph
H
HO
AcO
BzO
O
tBuO
NH
taxol
(Pacltaxel)
OH
taxotère
(Docétaxel)
O
O
Le taxol et taxotère sont de
puissants anti-cancéreux (se lient à la
tubuline,
inhibant
ainsi
le
désassemblage de celle celle-ci et
donc perturbant la mitose).
H
( )3 N H H
HO2C
Les antibiotiques β -lactames : découverts par A. Fleming en 1928 de la pénicilline N.
NH2 O
exemple de la synthèse totale de la pénicilline V
O HO
O
O
H
H3N
H
N
N
CH3
CH3
H CO2
* CO tBu
2
CO2tBu
O
HS
O
N
O
pénicilline N
S
CH3
CH3
H3C CH3
O
N
CO2H
S
*
NH
mélange de
* CO tBu diastéréoisomères
2
O
racémique
H3C CH3
1- séparation
2- H2N-NH2
3- HCl
H3C CH3
CO2H
S
H
NH
H
H3N
CO2tBu
Cl
CO2H
1- PhOCH2COCl
S
H
H
2- HCl anhydre HN
NH
1- KOH
(1 equiv)
2- DCC
H H H
N
S
PhO
O
O
OH
PhO
O O
CO2H
pénicilline V
DCC = agent de couplage peptidique
CH3
CH3
N
N
C
N
39
Les Composés Hétérocycliques
B-4. Hétérocycles à 5 chaînons
Ces composés peuvent être aromatiques ou non et peuvent également posséder plus d’un hétéroéléments.
4
5
X
3
X=O
2
X = NH pyrrole
furane
X=S
1
O
2-furyl
X=O
X = NH 2-pyrryl
X
thiophène
X=O
X
X=O
X=S
S
oxazole
thiazole
N
N
thiolane
imidazole
N
NH
N
N
N
thiolan-2-one
O
X=S
NH
dihydro-2(3H)-furanone ou γ-butyrolactone
X = NH 2-pyrrolidone ou γ-lactame
X=S
X = NH pyrrolidine
X
2-thiényl
tétrahydrofurane
O
N
isoxazole
S
N
tétrazole
isothiazole
Exemple de synthèse commune des furanes, pyrroles et thiophènes à partir de 1,4-dicétones
R2
R1
R3
P2O5
R2
R3
P2S5 / H2S
1
R
S
4
R
MeO
R2
réactif de Lawesson
ou H3PO4
H H
R1
ou
SS
P P
SS
R4
O
R4
O O
OMe
R2
R3
R3
H2N-R
R1
N
R
R4
40
Les Composés Hétérocycliques
Exemple de synthèse spécifique des pyrroles : la synthèse de Hantzsch
Cl
H
+
1
R
O
N
R
H
+
O
R1
CO2Et
CO2Et
R1
R2
+
R2
N
R
CO2Et
R2
N
R
La synthèse de Hantzsch consiste à condenser une α-halogénocétone avec un ester β-cétonique en présence
d’ammoniac ou d’amines primaires.
H
Cl
CO2Et
H
O
R1
O
R
N
H
O
N
H
R
R2
R2
CO2Et
R
R2
N
H
- HCl
O
- HCl
N
R
CO2Et
R2
CO2Et
CO2Et
- H2O
1
2
R
N
HO
R
O N
R
R1
R2
N
H
H
CO2Et
R2
R1
R2
CO2Et
R
CO2Et
+
CO2Et
R1
Cl
N
R
R1
HO
H
R1
R
R1
CO2Et
N
R
R2
CO2Et
- H2O
N
R
R2
N
R
R2
41
Les Composés Hétérocycliques
B-4-1. Pyrroles, furanes et thiophènes
Le pyrrole (hétérocycle aromatique) est un excellent nucléophile. Il réagit
bien mieux que le benzène face aux réactions de substitutions
électrophiles, par contre les substitutions nucléophiles sont beaucoup plus
difficiles. Par exemple l’addition de brome s’effectue sans acide de Lewis
et seul le produit de tétrasubstitution est formé!
N
H
N
H
Br
O
N
H
+
Br
Br2
N
H
Certaines réactions peuvent être contrôlées pour donner le
produit de mono-réaction comme, par exemple, la réaction de
Vilsmeier. La position la plus réactive du pyrrole est la
position 2.
N
H
R
EtOH, 0 °C Br
Br
N
H
1- POCl3
R
NMe2 2- Na2CO3, H2O
N
H
O
Le furane et le thiophène réagissent à la manière du pyrrole mais sont tout de même moins nucléophiles
(pyrrole > furane > thiophène).
+
O
H3C
CH3 ZnCl2, 0°C
O
O
CH3
+
O
O
S
H 3C
CH3 ZnCl2, 100°C
O
O
CH3
S
O
O
O
Attention à la réactivité du furane :
Br
Br
Br
O
Br2
Br autres solvants
BuLi
Br2
O
MeOH
CH3O
O
OCH3
O
R X
O
Li
O
R
42
Les Composés Hétérocycliques
O
Cl
Déprotonation facile du pyrrole :
N
H3C
CH3
base
O
TsCl
N
H
pKa = 16.5
N
Ts
NaH
Cette facile déprotonation se retrouve également dans les cycles à 5 chaînons polyazotés. Exemple d’utilisation
de cette propriété à la synthèse du fluconazole (anti-infection humain, Pfizer)
O
Cl
N
F NaHCO
3
N NH
O
N
N
F Me S(O)I
3
N
+
O
N NH
N
F
N
F
OH
N
N
N
N
N
N
F
K2CO3
NaOH
N
N
F
F
F
fluconazole
(Diflucan)
Le furane et le thiophène peuvent régir avec des diénophiles comme l’anhydride maléïque et divers acrylates
pour conduire aux cycloadduits de Diels-Alder. Le pyrrole ne conduit aux cycloadduits uniquement si l’atome
d’azote est masqué (protégé par un groupe électroattracteur).
O +
E acide de Lewis
O
O
O
H
E
S +
E
endo
+
O
100 °C
exo
O
O
O
O
exo
O
CO2Me
N
H
O
H
O
N
H
S
15 kbars
+
N
CO2Et
CO2Me
O
O
H
H O
N CO2Et
CO2Me
CO2Me
43
Les Composés Hétérocycliques
B-5. Intermède 2 : les réactions de couplage catalysées au palladium
Quelques généralités sur les complexes organométalliques de métaux de transition (bloc d)
Pour former des complexes stables, le métal cherche à
acquérir la configuration électronique du gaz rare qui
le suit, soit nd10 (n+1)s2 (n+1)p6 soit 18 électrons
(analogie à la règle de l’octet). En s’entourant de
ligands, le métal peut parvenir à ces 18 électrons.
Attention, il existe des exceptions à cette règle.
Pour calculer le nombre d’électrons autour du métal dans un complexe, il faut tenir compte de la nature du
ligand (2 types de ligands, X et L). Il existe deux modèles de calcul : le modèle ionique et le modèle covalent.
Le modèle covalent : on considère que les ligands liés au métal sont neutres, ainsi que le métal. Le degré
d’oxydation du métal est donné par le nombre de ligands de type X.
MLaXb = M + aL + bX ; degré d’oxydation de M = b
M = apporte le nombre d’électrons de sa couche de valence,
ligand L = 2 électrons. Exemples : CO, PR3, NR3, oléfines …
ligand X = 1 électron. Exemples : halogènes, OR, R, H …
Exemples de calcul : Pd(PPh3)4 = Pd : nd8 (n+1)s2 soit 10 électrons, PPh3 : ligand L soit 2 électrons x 4 = 8
électrons. Donc ce complexe est à 18 électrons et le Pd est au degré d’oxydation 0.
PdCl2(PPh3)2 = Pd + 2xX + 2xL = 10 + 2 + 4 = 16 électrons et Pd au degré d’oxydation +II
44
Les Composés Hétérocycliques
Les réactions de couplages pallado-catalysées
La formation de nouvelles liaisons carbone-carbone peuvent s’effectuer parfois à l’aide de réactions catalysées
par des complexes de palladium. L’utilisation de ces couplages pallado-catalysés est en pleine expansion
actuellement. En effet grâce à ce type de réaction, il est possible de réaliser une économie d’étapes lors de
synthèses totales de composés élaborés. Il existe un très grand nombre de complexes de palladium. Les plus
courants sont :
Ph3P
Ph3P
Pd
PPh3
Ph3P
PPh3
Ph3P
Pd(0)
Pd
Cl
Cl
Pd(II)
Dans la plupart des réactions catalysées par le palladium, c’est le palladium au degré zéro d’oxydation qui
intervient. Avant d’aborder les grandes réactions de couplage catalysées par les complexes de Pd, voici les
réactions fondamentales de Pd(0) permettant de comprendre son rôle dans les cycles catalytiques.
(II)
addition oxydante
+ Pd(0)
X
Pd
(II)
X = I, Br, Cl, CF3SO3
insertion-1,2
R
transmétallation
(II) Ar
Pd
X
(II)
Ar Pd X
élimination réductrice
X
Ar
R
Pd
(II)
1
R Pd R2
Ar
X
+ R-M
H
Ar
syn-β-H-élimination
R
(II)
Ar Pd R
+ X-M
R1
Pd
(II)
X
R2 + Pd(0)
(II)
+ H-Pd-X
R
M = métaux
45
Les Composés Hétérocycliques
B-5-1. Le couplage de Heck
La réaction de Heck permet de réaliser un couplage entre un alcène et un dérivé halogéné ou triflate
(aromatique ou vinylique). C’est probablement le couplage pallado-catalysé le plus répandu.
X
+ H
Pd(0) cat.
R1
R1
X
ou
base
+ H
Pd(0) cat.
R1
R1
base
Sources de Pd : PdCl2, Pd(OAc)2, Pd(PPh3)4.
Bases : Et3N, CH3CO2Na, K2CO3, NaHCO3.
Solvants : THF, Toluène, DMF, DMA (en général au reflux).
Cycle catalytique
46
Les Composés Hétérocycliques
B-5-2. Le couplage de Sonogashira
R1
Le couplage de Sonogashira permet le couplage entre
un alcyne vrai et un halogénure (ou triflate) d’aryle ou
R1
H
X Pd(0) cat., CuI cat.
+
de vinyle. La source de palladium est souvent soit
L2Pd(0)
Pd(PPh3)4 soit PdCl2(PPh3)2. La réaction s’effectue en
Ar-X
présence d’une quantité catalytique de CuI
addition
et d’un excès de base (en général Et3N).
oxydante
Ar
Le solvant de choix sera le THF (voire Ar
L2Pd
élimination
X
parfois l’amine).
R1
base
Cycle catalytique
réductrice
Cu
transmétallation
Ar
L2Pd
(II)
R1
CuX
H
R1
Et3N
CuX
R1
B-5-3. Le couplage de Stille
Le couplage de Stille, bien que très utilisé dans la recherche académique, est peu employé dans l’industrie et
en particulier dans l’industrie pharmaceutique en raison de l’utilisation de dérivés d’étain qui donnent des
résidus difficiles à éliminer et considérés comme toxiques.
X
SnBu3 +
X
Pd(0) cat., LiCl
ou
SnBu3
Pd(0) cat., LiCl
+
47
Les Composés Hétérocycliques
B-5-4. Le couplage de Suzuki-Miyaura
Le couplage de Suzuki-Miyaura est un des couplages pallado-catalysés parmi les plus employés dans l’industrie
pharmaceutique grâce à l’accès (commercialisation) d’un nombre de plus en plus important de partenaires
organoborés.
X
+ R1
R
B
R1
Pd(0) cat.
ou
R
+
base
Cycle catalytique
R1
R1
Pd(0) cat.
R
base
Sources de Pd : Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2.
L2Pd(0)
Bases : Na2CO3, EtONa, NaOH, KOH, K3PO4, Et3N.
Solvants : THF, Toluène (présence d’eau possible).
Ar-X
addition
oxydante
Ar
R
B
X
Ar
L2Pd
R1
élimination
réductrice
transmétallation
Ar
X
R Na
R B
OH
R
L2Pd
(II)
R1
NaOH
R1
R
B
+ NaX
OH
R
R
B
R1
Sources de dérivés organoborés :
HO
B
OH
HO
Ar
B
OH
acides boroniques
RO
B
RO
RO
B
RO
Ar
esters boroniques
48
Les Composés Hétérocycliques
B-5-5. Les réactions de carbonylation
Les réactions de carbonylation catalysées au palladium sont nombreuses. Elles permettent soit la formation
d’un ester ou d’un amide (cas 1) soit l’insertion d’un groupe CO lors d’une réaction de couplage (cas 2). Elles
s’effectuent en général sous pression de monoxyde de carbone.
O
X
Pd(0) cat.
Cas 1
O
X
OEt
CO, EtOH
X
+
M-R1
NHAr
CO, H2NAr
base
Cas 2
Pd(0) cat.
base
O
Pd(0) cat.
R1
CO
Exemple: préparation d’une butyrolactone
R2
R2
R2
Pd(0) cat.
R1
I
R2
CO
R1
I Pd
HO
HO
R1
O
O
OH
I Pd
O
R1
B-5-6. Les réactions de formation de liaisons C-P et C-N
Ces réactions de couplages sont encore assez récentes mais donnent la possibilité de convertir une liaison C-X
en une liaison C-P ou C-X en une seule étape.
X
O
EtO
P
+
H
OEt
Pd(PPh3)4 cat.
Et3N, Toluène
O
OEt
P
OEt
X
+
R1
N
H
R2
Pd(OAc)2 cat.
ligand
Cs2CO3, DMF
R1
N
R2
49
Les Composés Hétérocycliques
B-5-7. Quelques exemples d’application
Synthèse du losartan (traitement de l’hypertension)
Cl
N
Cl
N
Br
CHO +
N
H
Bu
1- K2CO3,
(CH3)2COCH3
Br
Bu
OH
N
2- NaBH4, MeOH
Br
CPh3
N N
N
N
1- BuLi, THF
CPh3
N N
N
N
Bu
Pd(PPh3)4 cat.
K2CO3
Cl
N
OH
N
losartan
B(OH)3
2- B(Oi-Pr)3
3- NH4Cl
THF, H2O, (CH3O)2CH2
puis H3O+
N
HN
N N
Synthèse du resvératrol (présent dans le vin, peut prévenir ou retarder les cancers – french paradox)
OAc
MeO
Br
+
OMe
OAc
MeO
HO
1- CH3ONa
Pd(OAc)2 cat
Et3N, p-xylène
120 °C
OH
OMe
2- BBr3
OH
resvératrol
50
Les Composés Hétérocycliques
B-6. Hétérocycles à 6 chaînons
X = NH pipéridine
X = O tétrahydropyrane
X=S
thiane
X
X
N
2-pyridyl
N
picoline
2H-pyrane
2H-thiopyrane
CH3
CH3 H3C
CH3
N
pyridine
X=O
X=S
N
lutidine
X
CH3
CH3
N
collidine
X
X=O
X=S
4H-pyrane
4H-thiopyrane
X = O ion pyrylium
X = S ion thiopyrylium
B-6-1. Cas de la pyridine et dérivés
Synthèse des pyridines : la synthèse de Hantzsch
R
R
EtO2C
H3C
CO2Et
N
CH3
EtO2C
O
H3C
O
CO2Et
H
NH3
O
CH3
Cette réaction ne conduit pas directement à la pyridine mais à son précurseur dihydropyridine. Celle-ci par une
étape d’oxydation (HNO3, Ce(IV) ou quinone) donne la pyridine souhaitée.
R
EtO2C
H3C
O
O
R
CO2Et
H
NH3
O
CH3
pH 8.5
EtOH
EtO2C
H3C
R
CO2Et
N
H
CH3
oxydation
EtO2C
H3C
CO2Et
N
CH3
51
Les Composés Hétérocycliques
Exemple de la préparation des « dipines » (inhibiteurs du transport de Ca2+ - traitement de l’hypertension
artérielle)
Cl
Cl
MeO2C
Cl
CO2Et
Cl
MeO2C
H3C
N
CH3
H
felodipine
CHO
H3C
O
CO2Et
O
CH3
NH3
Autre synthèse des pyridines
CH3
Mannich Me2N
+ Me2NH + HCHO
Ph
O
H2N-OH
O
O
Ph
160 °C
OO
Ph HCl, EtOH
N
Ph
Réactivités de la pyridine
Les réactions de substitutions électrophiles sont très difficiles (107 fois plus difficiles
que sur le benzène). Pas de réaction de Friedel et Crafts!
+δ
-δ
-δ
+δ
+δ
N
NO2
HNO3
N
propriétés
basiques
X
H2SO4
N
H
E
E
par contre
N
MeO
N
MeO
N
Les réactions de substitutions nucléophiles sont nombreuses et faciles. Ces réactions
s’effectuent en position 2 et / ou 6.
Nu
N
-H
N
Nu
H
Nu
N
Nu
N
Cl
nucléophiles = RLi, NH2-, HO-, RS-, RO-, amines et NH3
- Cl
N
Nu
Cl
N
Nu
52
Les Composés Hétérocycliques
B-7. Indoles, benzofuranes et benzothiophènes
N
H
1H-indole
O
S
benzo[b]furane
benzo[b]thiophène
Synthèse indolique de Fischer : réaction découverte en 1883 qui reste l’une des méthodes les plus
fréquemment employées pour la préparation du noyau indolique.
2
R
1
N
H
NH2
+
R
R2
CH3CO2H
R1
N
H
O
CO2H
Exemple de la synthèse de l’indomethacine, un anti-inflammatoire non-stéroïdien :
MeO
CO2t-Bu
O
MeO
+
Me
NHNH2
Me
HCl MeO
CO2t-Bu EtOH
N
Me
N
H
O
1- base,
O
Cl
Cl
2- 210 °C
Cl
indomethacine
Synthèse indolique de Reissert :
CH3
NO2
+ EtO C
2
CO2Et
CO2Et H , Pt
2
EtOK
Et2O / EtOH
O
NO2
AcOH
CO2Et
N
H
53
Les Composés Hétérocycliques
Synthèses de benzofuranes et benzothiophènes à partir de l’aldéhyde salicylique
H
H
CH3
Cl
O
NaOH
OH
CH3
O
O
CH3
O
O
O
O
H
H
O HS
CO2CH3
O
NaH / DMSO
F
S
CO2CH3
S
CO2CH3
Réactivités des indoles : le noyau indolique est un système hétérocyclique aromatique très important (on
retrouve sa structure dans un acide aminé, le tryptophane!). L’indole réagit très bien vis-à-vis des électrophiles
en position 3. Il est pratiquement inerte face aux nucléophiles.
E
E
N
H
E = halogène, NO2, SO3H, alkyl, RCO
N
H
A noter la différence de régiosélectivité dans la réaction de Villsmeier entre le pyrrole et l’indole :
O
H
N
H
O
CHO
3
NMe2
POCl3
N
H
H
N
H
NMe2
POCl3
2
CHO
N
H
54
Les Composés Hétérocycliques
B-8. Quinoléïnes, quinolones
5
4
5
O
4
3
2
N
8
3
2
N
8
H1
Quinolone
(quinoleïn-4(1H)-one)
1
Quinoléïne
Exemples:
Me
HO
H
MeO
N
HN
O
F
(CH2)3NEt2
CO2H
N
N
Cl
Quinine
Chloroquine
CO2H
N
Me
Me
Norfloxacine
Quinoléïnes: antipaludiques
F
N
HN
N
O
N
N
O
* Me
Levofloxacine
Fluoroquinolones: antibactériens
H
Stratégies de synthèse:
O
R
EtO2C
N
R
R
X
NHR
N
R
R
R
N
O
+
NH2
R
N
R
O
R
O
R
O
+
NH2
H
O
NH2
H
H
+
O
55
Les Composés Hétérocycliques
O
Approche suivant la synthèse de Gould-Jacob
O
CO2Et
CO2Et
R
EtO2C
R
+
NH2
CO2Et
EtO
EtOH
Cbz-Cl
N
H
N
Cbz
R
reflux
CO2Et
R
CO2Et
OH
chauffage
N
H
Cl
CO2Et
CO2Et
R
R
POCl3
N
N
Approche suivant la synthèse de Combes
Me
OMe
MeO
O
Me
chauffage
OMe
MeO
N
H
Me
H2SO4
O
+ O
NH2
MeO
Me
Me
chauffage
N
Me
MeO
Approche suivant la synthèse de Friedländer
Me
Ph
Me
O
O
N
Me
Ph
Et
Me
KOH aq
EtOH, 0 °C
O
NH2
Ph
O
H2SO4 (cat)
AcOH, reflux
Me
Me
Me
N
Me
HO
Me
56
Les Composés Hétérocycliques
Synthèse de la chloroquine
CH3
O
+
Cl
CO2Me
CO2Me
NH2
HN
Cl
N
Ts
Cl
N
H
Cl
NEt2
N
chloroquine
Synthèse de la norfloxacine
O
F
Cl
O
Me
Cl
F
Cl
O
CO2Et
Cl
NHEt
F
Cl
O
F
CO2H
N
N
Me
HN
CO2H
N
Me
norfloxacine
57
Les Composés Hétérocycliques
B-9. Divers composés hétérocycliques en chimie pharmaceutique
B-9-1. Cas des benzimidazoles (et dérivés)
N
N
H
benzimidazole
H
N
R
R
N
O
S
benzoxazole
benzothiazole
H
N
NH2
2
1
N
1
2
R
N
+ R CO2H
1
NH2
SH
R
O
NO2 1- SOCl
2
NO2
2- Ph-F, AlCl3
NO2 1- H2, Ni
F
R
+
N
NH2
Synthèse du flubendazole (Fluvernal, traitement des parasites intestinaux)
HO2C
1
NO2 2- O
H
NH2
S
NH2
O
N
F
CO2Me
H2N
CO2Me
NH
N
H
N
H
3- PhNO2, ∆
(réduction -2H)
58
Les Composés Hétérocycliques
B-9-2. Cas des 1,4-benzo[f]diazépines
H
N
Approche classique de préparation
O
NH2
R
R
N
O
R1
R1
Synthèse du diazepam et prazepam (anti-anxiolytiques)
H3C
N
O
NaOMe
Me2SO4
NH2
Cl
O
H
N
pyridine
+ H2N
CO2Et
Cl
diazepam
N
Cl
O
N
O
N
NaOMe
prazepam
Cl
Cl
N
59
Les Composés Hétérocycliques
B-9-3. Exemple de la synthèse du diltiazem
OCH3
Traitement contre l’angine de poitrine
(1,5-benzothiazépine)
OCH3
S
1
S
S
N
SH
1
O
N
H3CO
OR
NH2 CO2H
CH3
OO
+
NH2
O
H
H
CO2R
5
Me2N
OCH3
Ph
diltiazem
+
H
Ph
Cl
O
OCH3 H3CO
O
NaH, THF
O
très majoritaire
CHO
H3CO
SH
+
NH2
O
H
H
1- Toluène, ∆
S
2- HCl
OH
CO
NH2
2R
CO2R
OCH3
TsOH
xylène, ∆
OH
N
H
.HCl
1- ClCH2CH2N(CH3)2
K2CO3
S
O
2- Ac2O, base
O
+
O
reflux
H
O
H
Ph
O
H
O
OCH3
OCH3
S
NaOH
OH
CO
NH2
2H
OCH3
S
OAc
N
O
60
Me2N
Les Composés Hétérocycliques
B-9-4. Exemple de la synthèse du Viagra
hétérocycle O
Me
N
N
EtO HN
cycle
aromatique
H3C
EtO
EtO2C
CH3
N
O
Me
N
N
HN
N
O S
N
O
sulfonamide
O
O
EtO
O
N
H2N
OH
Me
N
N
H2N
Me
CO2Et
O
O
EtO2C
base
H
N
EtO2C
H2N-NH2
N 1- Me2SO4
Pr
HO2C
2- NaOH
Pr
Pr
O
HNO3
H2SO4
HO2C
O2N
Me
N
N
Pr
HN
SO3, H2SO4
Me
N
N
Pr
O S Cl
O
O
EtO
Cl
1-
Pr
Pr
2- NaOH
O
EtO
HN
HN
Me
N
N
N
pyridine
H2N
N
N
puis PCl5
Me
N
N
H2N
2- NH4OH
3- H2, Pd/C
O
EtO
EtO
O
1- SOCl2
Me
N
N
HN
Me
N
N
N
Me
Pr
EtOH
O S N
O
N Me
61
Les hydrocarbures cycliques
En bref, du vocabulaire pour
la chiralité.
Formule Brute
C15H20O2
Quelques isomères de constitution
OH
HO
Me
O
Et
Ph
O
Me
Ph
Et
O
Ph
Me
Me
Me
Et
O
Me
OH
Ph
OH
Me
Me
Stéréoisomères
(isomérie de configuration)
Isomérie cis trans
O
O
Ph
Me
OH
Me
Isomérie syn anti
cis
Me
OH
Me
O
Et
Ph
Me
OH
Me
Me
O
O
Ph
Ph
OH
syn
O
O
Et
Ph
Diastéréoisomères
Me
Me
OH
anti
Me
Me
trans
OH
H
(E)
O
O
OH
Me
Me
Ph
Me
OH
Me
H
Me
OH
O
(Z)
Me
Ph
O
Ph
HO
OH
Et
Ph
OH
Me
Me
Me
Me
Ph
Ph
Me
Et
O
O
Ph
Ph
Me
Me
Me
OH
Enantiomères
Me
62
Les hydrocarbures cycliques
C-1. Généralités
Les cycloalcanes ont pour formule brute : CnH2n
Nomenclature : cyclo + nom de l’alcane pour les cas les plus simples
CH3
C2H5
cyclohexane
cyclohexène
1-éthyl-1-méthylcyclopentane
bicyclo [4.4.0] décane
(décaline)
bicyclo [2.2.1] heptane
(norbornane)
C-1-1. Isomérie de configuration
Isomérie de configuration des carbones asymétriques : à la fois relation cis / trans (géométrie des
substituants par rapport au plan du cycle) et chiralité (en respectant la règle Cahn Ingold Prelog).
cyclopropane
cyclopentane
cyclobutane
1,2-
a
a
b
trans
a
b
trans
b
1,3b
trans
a
b
a
trans
a
b
b
trans
cyclohexane
achirales
a
a
a
b
b
a
a
b
a
a
a
b
b
cis
b
cis
cis
cis
a
cis
b
b
63
Les hydrocarbures cycliques
C-1-2. Isomérie de conformation
Les cycloalcanes ne sont pas plan. Suivant la taille du cycle, ils adopteront une géométrie particulière.
cyclopropane
cyclobutane
cyclopentane
cyclohexane
cycloheptane
Cas particulier du cyclohexane : analyse conformationnelle
En raison de leurs structures cycliques, le cyclohexane et ses dérivés présentent un degré de mobilité
moindre que pour les composés acycliques. La conformation stable du cyclohexane est la forme chaise qui
s’inverse par rotation autour des liaisons C-C. Cette inversion s’effectue via le passage de conformations
instables intermédiaires (demi-chaise, croisée et bateau).
∆G (kJ/mol)
demi-chaise
Hax
bateau
Heq
Heq
Hax
croisée
chaise
pour une animation, voir :
http://www.chem.ucalgary.ca/courses/350/Carey5th/Ch03/ch3-06.html
http://handbook.free.fr/telechargement/cours/cyclohexane.swf
64
Les hydrocarbures cycliques
Si le cyclohexane est substitué par un groupement méthyle, l’inversion du cycle produit deux conformères
différents nommés équatorial et axial et dont le premier est plus stable. La différence d’énergie ∆G° (appelée
aussi A) entre le conformère équatorial et le conformère axial est de 7,1 kJ/mol. Cette différence s’explique
par des interactions répulsives (gène stérique) nommées interactions 1,3-diaxiales.
Valeurs de A (en kJ/mol) typiques pour des cyclohexanes monosubstitués:
H
H
H
CH3
∆G
H
H
CH3
R
H
CH3
Ph
F
Cl
Br
I
OH
SH
∆G
0
7,1
12,1
1,0
2,5
2,1
2,1
3,8
4,2
R
OMe
NO2
NH2
COOH
tBu
iPr
Et
CH=CH2
C≡CH
∆G
3,1
4,6
5,9
5,9
>19,7
8,8
7,5
7,1
1,7
H
Les décalines cis et trans :
H
H
H
H
H
H
H
cis-décaline
trans-décaline
Cyclohexanone et cyclohexène :
O
O
65
Les hydrocarbures cycliques
C-2. Les stéroïdes et dérivés
18
C-2-1. Généralités
19
Les stéroïdes servent de briques de base
1
de toutes les membranes cellulaires. On
A
H
Me
10
Me OH
H
H
H
testostérone
β
15
B
H
HO
D
C
α
7
O
Me
H
O
17
perhydrocyclopentanophénanthrène
et le végétal.
Me
13
5
les trouvera donc à la fois chez l’animal
Me OH
Me
11
OH
O
Me OH
H
H
Me
Me
Me
H
jonction cis-A/B
cardénolides
acides biliaires
H
Me
H
H
O
oestradiol
jonction trans-A/B
stéroïdes "standards"
Me
H
HO
cortisone
cholestérol
La biosynthèse des stéroïdes est le résultat de la cyclisation du squalène (famille des terpènes).
O2, NADPH
époxydase
squalène
oxyde de squalène
H
H
O
H
O
HO
H
H
H
H
réarrangement
HO
H
lanostérol
66
Les hydrocarbures cycliques
Terminologies particulières
Me OH
Me
H
Me
H
Me COCH3
Me OH
H
H
H
O
Me
H
H
H
H
Me
H2C
H
O
19-nor-testostérone
H
Me
rétro-progestérone
H
H
Me
H
Me
Me
Me
HO
HO
H
H
H
Me
Me
H
s-trans
HO
Me
Me
Me
R=
Me
H
Me
Me
Me
séco-β-stéroïde
vitamine D3
H
H
s-cis
7-dehydrocholestérol
HO
H
nor-A-testostérone
H
H
H
Me
H
Me
O
testostérone
Me
Me R
Me OH
O
testostérone
Me
Me
H
Me OH
H
H
O
H
progéstérone
Me OH
H
H
O
épi-testostérone
Me OH
H
Me
O
testostérone
Me
H
H
O
Me COCH3
cholestérol
Me
Me
H
Me
sitostérol
Me
R=
stérols
Me
Me
HO
H
CO2H
H
H
OH
H
acide cholique
(acides biliaires)
67
Les hydrocarbures cycliques
C-2-2. Hémi-synthèses et synthèses totales
Hémi-synthèses : les principales modifications des stéroïdes
- modification de la chaîne en 17-β
- introduire de nouveaux groupes fonctionnels (comme le fluor)
Aromatisation du cycle A, préparation de l’estrone
Me O
Me O
Me
Me O
Me
CrO3, H2SO4
HO
prastérone (DHEA)
Br2
O
Me O
Me
Me
Br
base
O
Me O
Me O
Me
2 Li
O
O
HO
estrone
Hémi-synthèse de la testostérone à partir du cholestérol
Me O
Me
Me O
Al(Oi-Pr)3
acétone
H
Me
Me O
H
Me
H
cholestérol
H
H
HO
oxydation
d'Oppenauer
H
O
Me OH
Me
NaBH4
H
HO
H
H
H
O
Me OH
Me
MnO2
H
H
O
H
H
testostérone
68
Les hydrocarbures cycliques
Synthèse totale : utilisation de l’annélation de Robinson
O
CH3 +
Me O
Me O
Me O
base
H3C
O
O
O
O
O
O
O
Me O
Me O
1- H2
2- NH3, HCHO
O
CO2Et
O
O
Me O
H
O
base
O
O
O
O
H
H
O
CO2Et
19-norandrost-4-ène-3,17-dione
69
Les hydrates de carbone, les nucléosides et nucléotides
D-1. Les hydrates de carbone (glucides)
Les hydrates de carbone sont une source d’énergie pour les espèces vivantes. Ils sont le résultat de la
photosynthèse de plantes, d’algues et de bactéries. Ces organismes utilisent le dioxyde de carbone qui par
l’action d’enzymes le convertisse sous une forme utilisable, les carbohydrates.
n CO2 + n H2O
(CH2O)n + n O2
Dans les organismes, le glucose est brisé sous l’action d’enzymes (glycolyse) pour donner de l’acide pyruvique.
En parallèle une importante quantité d’énergie est libérée (62 kJ.mol-1).
Les hydrates de carbone peuvent être classés ainsi : les monosaccharides, les oligosaccharides (de 2 à 8
monosaccharides liés) et les polysaccharides (plus de 8 monosaccharides).
D-1-1. Les monosaccharides
Les monosaccharides sont nommés ainsi : trioses pour 3 atomes de C, tétroses pour 4 atomes de C, pentoses et
hexoses pour 5 et 6 atomes de C respectivement.
La représentation classique des hydrates de carbone est la notation de Fischer (ici présentation des aldoses)
70
Les hydrates de carbone, les nucléosides et nucléotides
Noms et structures des monosaccharides naturels représentés dans leur projection de Fischer. Ces hydrates
de carbone naturels sont de série D et dérivent tous du D-glycéraldéhyde.
71
Les hydrates de carbone, les nucléosides et nucléotides
Les hydrates de carbone de 5 et 6 atomes de C ne restent pas sous forme linéaire, ils préfèrent cycliser pour
conduire à une forme plus stable. Les hémiacétals formés à 5 chaînons sont appelés furanoses et ceux à 6
chaînons, les pyranoses.
O
H
Exemple du D-glucose :
OH OH
H
HO
H
H
O
HO
OH OH H
représentation
zig-zag
HO
OH
H
OH
OH
CH2OH
OH
OH
O
OH
O
HO
HO
OH
OH
OH
représentation
de Fischer
OH
représentation
de Haworth
La mutarotation (exemple du D-glucose)
Le D-glucose existe sous deux formes cristallines pures, la forme α et la forme β. Si l’on prend le pouvoir
rotatoire d’une solution aqueuse de α-D-glucose (préparée fraîchement), on obtient une valeur de +112.2. En
reprenant la valeur après un moment, on obtient alors +52.5! En opérant de la même manière avec une solution
aqueuse de β-D-glucose on obtient tout d’abord +18.7 et ensuite +52.5! Cela signifie qu’un équilibre s’instaure
entre les deux formes de glucoses. C’est la mutarotation. A l’équilibre, il y a 66% de la forme β-, 34% de la
forme α- et des traces de la forme ouverte. Bien que la forme β- prédomine pour le glucose, la forme α- n’est
pas négligeable malgré le coût énergétique de la position équatoriale de l’hydroxyle pour des raisons stériques.
Il existe donc un effet stabilisant de cette forme α-. Cet effet est appelé l’effet anomère.
OH
HO
HO
OH
O
H
HO
OH
α-D-glucose
[α] +112.2
HO
HO
OH
OH
O
HO
H
HO
HO
O
OH
HO
H
β-D-glucose
[α] +18.7
72
Les hydrates de carbone, les nucléosides et nucléotides
L’effet anomère
L’effet anomère est typique des hydrates de carbone (mais existe pour les autres acétals cycliques). Il
correspond à la propension de groupe OH en C1 dans un cycle pyranosique à adopter une position axiale peu
favorable pour des raisons stériques.
orbitale σ
non liante
2 orbitales libres
..
O ..
O
..
O
+
O
R
interaction forte
O
O
R
R
D-1-2. Les réactions élémentaires
Transformations du groupe carbonyle
réduction
CHO
HO
OH
CH2OH
H2, Ni
HO
OH ou NaBH4
CH2OH
D-arabinose
OH
OH
CH2OH
D-arabinitol
oxydation
CHO
CuSO4
OH
citrate de Na /
R
Na2CO3
aldose
CO2H
OH + Cu2O
R
acide
aldonique
extension de la chaîne
CHO
OH
OH
OH
CH2OH
D-ribose
CN
CN
OH
HO
NaCN
OH
OH
+
OH
OH
OH
CH2OH
CO2H
OH
OH
OH
H2O, ∆
OH
CH2OH
CHO
CHO
OH
HO
OH
OH
+
OH
OH
OH
CH2OH
OH
CH2OH
D-allose
D-altrose
CO2H
HO
OH
CH2OH
OH
CH2OH
CH2OH
Na/Hg
HO
O
HO OH
OH
OH
+
CH2OH
HO
O
+
O
HO
O
HO
73
Les hydrates de carbone, les nucléosides et nucléotides
Oxydation par HIO4
CHO
H
H
2 HIO4
H
OH
H
OH
CH2OH
2-deoxy-D-ribose
CHO
H
H
CHO
+ HCO2H + HCHO
Fonctionnalisation des groupes hydroxyles
OBn
BnO
BnO
OH
PhCH2Cl
O
OBn
H3C
H3C
O
O
OCH3
NaH
HO
HO
OAc
(CH3CO)2O
O
OH
OCH3
pyridine
AcO
AcO
O
OAc
OCH3
OH
O
OH
acétone
O
H+
O
H3C
HO
HO
PhCHO
O
OH
OH
H+
Ph
O
O
HO
O
OH
OH
CH3
D-1-3. Les glycosides – vers les polysaccharides
Les glycosides sont une classe importante des hydrates de carbone où l’hydroxyle du centre anomérique est
remplacé par un autre substituant.
74
Les hydrates de carbone, les nucléosides et nucléotides
Formation de la liaison glycosidique
OH
HO
HO
La glycosylation de Fischer correspond à l’addition
d’un alcool sur un monosaccharide (conversion de
l’hémiacétal en acétal mixte). La réaction est
réversible.
OH
ROH, H+
O
OH
O
HO
HO
OR
OH
+ H2O
OH
OH
O
HO
HO
Exemples de disaccharides :
OH
OH
HOO
HO
maltose
HO
HO
O
OH
O
O
O
HO
OH
HO
cellobiose
OH
OH
OH
Autres méthodes de formation de la liaison glycosidique
RO
RO
O
principe général :
O
R1OH
RO
RO
O
O
OR1
et / ou
OR1
X
E
RO
F3S NEt2 RO O
O
OH
RO
OAc
F
(DAST)
HBr
O
SnCl2, AgOTf
RO
RO
OR
RO
= activateur
RO
RO
O
O
R OH
O
AcO X
OR1
1
O
I
N
E
O
R1OH
RO
O
O
RO
O
1
OR
O
O
RO
RSH
SR
E
Formation des 1,2-trans glycosides :
O
1
AgOTf
Br
BF3.OEt2
RO
R1OH
O
CH3CO2H
X = groupe partant
OO
HOR1
O
OR1
AcO
75
Les hydrates de carbone, les nucléosides et nucléotides
HO
O
BnO
O
OBn
O
OBn
O
+
OH
Br
OBn
O
O
AgOTf
N3
OBn
O
O
BnO
O
O
O
HO
HO
OH
O
OH
OH
O
O
HO
O
N3
HO
HO
HO
NHAc
O
O HO
HO
O
OH
O
AcHN OH
O
OH
D-1-4. Exemples d’hydrates de carbone (ou dérivés) d’intérêt pharmaceutique
OH
HO
HO
OH
N
HO
HO
H3C
HO
HN
HO
OH
miglitol
(diastabol
traitement du diabète type 2)
O
OH
HO
O
O
HO
OH
HO
acarbose
(traitement du diabète type 2)
OH
O
O
HO
OH
OH
O
CH3
H3C
HO
OH
H3C
O
O
H3C
O
OH
OH
O
HO
CH3
H
O
O
O
digitoxine
(lanitop
insuffisances cardiaques)
OH
76
Les hydrates de carbone, les nucléosides et nucléotides
D-2. Les nucléosides et nucléotides
Les acides nucléiques jouent un rôle fondamental en biochimie. Ce sont les constituants de l’ADN (acide
désoxyribonucléique) et de l’ARN (acide ribonucléique). Ils sont soit les détenteurs de l’information génétique,
soit les intermédiaires permettant la diffusion de ces informations.
Les nucléosides : produits naturels constitués d’une base purique ou pyrimidique liée à un pentose, le β-Dribose (dans les ARN) ou le β-2-désoxyribose (dans l’ADN).
bases puriques
NH2
O
N
N
N
H
adénine
N
bases pyrimidiques
NH2
N
HN
H2N
N
N
H
N
O
HN
O
N
H
cytosine
guanine
O
pentoses
CH3
HN
O
N
H
uracile
O
N
H
thymine
O
O
O
OH
HO OH
β-D-ribose
HO
O
OH
OH
β-2-désoxy-D-ribose
NH2
N
NH
HO
HO
uracile
+
O β-D-ribose
=
uridine
N
HO
HO OH
O
N
N
N
adénine
+
β-2-désoxy-D-ribose
=
désoxyadénosine
OH
Les nucléotides comportent, en plus du nucléoside, un groupe phosphate (ou plusieurs).
O
HO P O
OH
O
Base
HO OH
O
HO P O
OH
O
HO
Base
77
Les hydrates de carbone, les nucléosides et nucléotides
D-2-1. Exemples d’intérêt pharmaceutique
Des analogues de nucléosides et nucléotides sont utilisés en chimie thérapeutique.
O
H3C
HO
O
H3C
NH
O
N3
N
O
HO
AZT
(zidovudine)
sida
NH
O
NH2
O
O
N
N
HN
H2N
HO
stavudine
sida
N
N
O
N
N
O
HO P
HO
aciclovir
herpès
N
N
O
CH3
tenofovir
Synthèse de l’AZT (préparation à partir d’un nucléoside naturel)
O
CH3
HN
HO
O
O
N
O
1- TrCl, Py
H
TrO
2- CH3SO2Cl
Py
2-désoxythymidine
OH
CH3
N
O
O
N
O
N
TrO
O N
O
O
CH3
NaN3
CH3
HN
HO
O
N
O
puis H3O
O
CH3
S
O O
nucléoside
cyclique
N3
AZT
78
Les hydrates de carbone, les nucléosides et nucléotides
Synthèse par glycosylation (méthode intermédiaire) : exemple de la synthèse de l’adénosine
Cl
N
BzO
BzO
O
HgCl2
Br
Cl
O
N
N
H HgCl
O
BzO OBz
BzO O
Cl
N
N
BzO
O
NH2
N
N
N
HO
N
1- NH3
BzO OBz 2- NaOH
Ph
O
N
N
N
HO OH
adénosine
Synthèse par catalyse au palladium (synthèse totale) : exemple de la synthèse de l’adénosine
Cl
Cl
N
BzO
O
OBz
méso
N
H
ligand chiral O
Cl
O
NH HN
N
N
N
Pd(0) cat., Et3N
ligand chiral
BzO
O
N
N
N
BnO2C
N
RO2CO
BnO2C
N
O
CO2Bn BnO2C
N
OCO2R
PPh2 Ph2P
N
adénosine
Pd(0) cat., Cs2CO3
93% e.e.
79
Synthèse peptidique: aspects généraux
Des peptides d’intérêts
Aspartam (Nutrasweet®): dipeptide au pouvoir extrêmement sucré
(environ 200 fois plus sucré que le sucrose). Monsanto (propriétaire de
la société Searle qui l’a découvert) en produit environ 4000 tonnes
chaque année.
Asp-Phe-OMe
Ocytocine (Syntocinon®): hormone naturelle qui intervient
dans le déclenchement de l’accouchement. Première hormone
peptidique synthétique (1953). Novartis et Sanofi-Aventis
en vendent environ 50 kg par an (couvrant les besoins
humains et animaux).
Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH2
Leuprolide (Lupron Depot®): peptide de synthèse de structure analogue à la LHRH
(gonadoréline), une hormone produite par l’hypothalamus. Utilisé dans le traitement du cancer
de la prostate (via la diminution du taux de testostérone) ou du col de l’utérus (diminution du
taux d’oestrogènes).
pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHEt
80
Synthèse peptidique: aspects généraux
Généralités (rappel): les acides aminés
Tous les acides aminés communs (au nombre de 20) possèdent la chiralité L (ancien
marqueur stéréochimique, on peut lui préférer la nomenclature Cahn-Ingold-Prelog soit
la configuration absolue S - attention à la cystéine).
La structure est sous une forme ionisée (zwitterionique).
La nature du résidu R est importante; la chaîne peut être polaire, non polaire, acide ou
basique conférant des propriétés particulières à chaque acide aminé.
H R
O
NH3
O
non polaire (hydrophobe)
HO
HO2C
NH2
Phenylalanine
Phe, F
N
H
HO2C
HO2C
NH2
H2NOC
NH2
Asparagine
Asn, N
Me
Me
HO2C
Tryptophane
Trp, W
H2NOC
Me
HO2C
NH2
HO2C
Tyrosine
Tyr, W
NH2 HO2C
Alanine
Ala, A
OH
NH2
NH2
Glutamine
Gln, Q
NH2
Serine
Ser, S
HS
HO2C
HO2C
Cysteine
Cys, C
HO2C
Leucine
Leu, L
HO2C
NH2
HO2C
N
H
Proline
Pro, P
Methionine
Met, M
hydrophile basique
NH2
HO2C
NH2
HO2C
NH2
Lysine
Lys, K
Histidine
His, H
HO2C
HO2C
Me
NH2
Valine
Val, V
H
N
N
Threonine
Thr, T
HO2C
NH2
HN
HO2C
NH2
NH2
Me
MeS
Me
Isoleucine
Ile, I
hydrophile non chargé
HO
Me
HO2C
Me
NH2
NH2
NH2
Arginine
Arg, R
HO2C
NH2
HO2C
NH2
Acide aspartique
Acide glutamique
Asp, D
Glu, E
hydrophile acide
HO2C
NH2
Glycine
Glu, E
81
Synthèse peptidique: aspects généraux
Généralités - Définitions
Convention:
liaisons peptidiques
H O
R2
H H O
R4
H3N C C N C C N C C N C C O
R1
H H O
R3
H H O
extrémité
N-terminale
Peptides moins de 10 acides aminés
Polypeptides entre 10 et 100 acides aminés
Protéines pour plus de 100 acides aminés
extrémité
C-terminale
sens
Délocalisation électronique:
O
C
O
N
H
C
N
La liaison peptidique est plane et possède un
caractère partiel de double liaison (0.132 nm)
H
Les structures:
structure primaire: structure chimique, donne quels sont les acides aminés et dans quel
ordre.
structure secondaire: structures spatiales régulières (hélice α, feuillet β etc.…).
structure tertiaire: arrangement dans l’espace des structures secondaires, c’est-à-dire la
position de chaque atome dans l’espace.
structure quaternaire: association de structures tertiaires.
82
Synthèse peptidique: aspects généraux
Formation de la liaison peptidique
Principe:
O
R1
Me
N
H
OH + H2N
O
AC
"agent de couplage"
O
NHR2
base (amine tertiaire)
O
R1
Me
Me
O
AC
N
H
+ H2N
O
O
NHR2
Me
R1
N
H
Me
le carbonyle est activé
O
H
N
O
NHR2
Me
nouvelle liaison
peptidqiue
Les agents de couplage (exemples):
Me
N C N
première génération:
DCC
N
N
Me
N
Me
O
N Me
PF6
N
N
N
O
N
N
O
N P N
N
N
Me
N
Me
Me
N
N
O
N Me
PF6
PF6
HBTU
Cl
Me
iBuCl
N
N
Me
PyBOP
Me
DIC
N
nouvelle génération:
Me
N C N
Me
N
O
N P N
N
O
Me
PyAOP
PF6
HATU
83
Synthèse peptidique: aspects généraux
La problématique de la synthèse peptidique
Me
Me
O
OH
H2N
H2N
+
O
OH
Me
Valine (Val, V)
Alanine (Ala, A)
agent de couplage
base
Me
Me
H
N
H2N
Me
O
OH
O
Me
+ H2N
Me
H
N
O
Me
Val-Val
O
Me
OH +
H2N
H
N
O
Me
Me
Val-Ala
O
Me
OH + H2N
O
OH
Me
Me
Ala-Val
O
H
N
Ala-Ala
Pour ne former qu’un seul peptide, il sera nécessaire de mettre en place une synthèse raisonnée. Cela signifie
la mise en place de groupes protecteurs sélectifs (PG) avant le couplage peptidique.
Me
cleavage PG1
H2N
Me
OH
H2N
O
protection
de l'amine
(PG1)
O
+
H2N
Me
couplage
OH
Me protection
de l'acide
(PG2)
Me
H
N
HN
PG1 O
Me
O
O
PG2
vers une autre
couplage
Me
cleavage PG2
H
N
O
Me
Me
H
N
HN
PG1 O
Me
O
OPG2
Me
vers une autre
couplage
O
OH
Me
84
Synthèse peptidique: aspects généraux
Protections de l’acide carboxylique:
Les acides carboxyliques des acides aminés
sont généralement protégés sous la forme
d’esters (conditions classiques c’est-à-dire
un excès d’alcool par rapport à l’acide
carboxylique en présence d’une quantité
catalytique d’acide de Bronsted).
O
H2N
O
H3O
H2N
+ ROH
OH
excès
CH3
OR
CH3
Les esters peuvent être clivés soit en milieu basique (saponification) soit par traitement acide.
Deux groupes protecteurs sont à ce jour très employés:
le groupe ter-butyle (t-Bu) qui est libéré en milieu acide.
O
H2 N
CH3
OH
R
1
+
H3 O
CH3
O
H2 N
CH3
CH3
O
CH3
1
R
l'encombrement stérique protège
le groupe C=O des attaques des
nucléophiles
O
RHN
R
CH3
CH3
O
CH3
H3 O
O
RHN
1
OH
R
1
le groupe benzyle (Bn) qui est coupé par hydrogénation catalysée par du palladium ou
traitement par HBr.
O
H2 N
OH
R
1
+ PhCH2OH
H3 O
O
H2 N
O
O
R
1
RHN
H2
OBn
R
1
Pd/C
O
RHN
OH
R
1
85
Synthèse peptidique: aspects généraux
Protections de l’amine:
Les amines sont généralement protégées sous la forme de
carbamates. Cette famille de groupes protecteurs a pour
avantage de mobiliser le doublet n de l’azote et ainsi rendre
cet atome non nucléophile.
R1
N C CO2H
H
H
RO C
O
Trois types de carbamates sont couramment employés en synthèse peptidique:
ter-butyloxycarbonyle (BOC): s’installe en milieu basique et se clive en conditions acide
dilué.
O
H2N
R
1
H3 C
OH + H3C
O
CH3 O
O
O
O
CH3
CH
CH3 3
Et3N
H3 C
H3 C
O
H
N
O
CH3 O
OH
R
H
BOCN
1
O
O
HCl (3 M)
H2 N
NHR
R1
NHR
R1
benzyloxycarbonyle (Cbz ou Z): s’installe en milieu basique et peut-être coupé soit par
hydrogénation catalysée au palladium soit par traitement acide fort (conditions plus
drastiques que pour le broupe BOC).
O
H2 N
O
Cl
OH +
R1
O
Base
H
N
O
O
H
CbzN
O
OH
R1
HBr
O
NHR
R
1
O
H2 N
H2, Pd/C
NHR
R
1
86
Synthèse peptidique: aspects généraux
Protection de l’amine:
fluorénylméthyloxycarbonyle (Fmoc): est mis en place en présence d’une base, par contre il
ne peut pas être clivé comme BOC et Cbz en milieu acide (ou par hydrogénolyse). L’atome
d’azote protégé par un groupe Fmoc ne se libère que par un traitement basique, généralement
en utilisant une amine.
Ce centre est trop encombré
stériquement. Il ne peut subir ni
SN1, ni SN2
O
H2N
Cl
OH +
R1
Base
O
O
H
O
O
H
N
OH
R1
O
Proton relativement acide
(pKa environ 25)
O
H
O
H
N
O
NR3
O
NHR
R1
O
H
N
O
NHR
R1
+
O
H
N
O
O
O
NHR
R1
H2 N
NHR
R1
+ H-NR3
87
Synthèse peptidique: aspects généraux
Exemple de la synthèse de l’aspartam
O
H2N
O
N
H
HO2C
O
H2N
OH
Et3N
+
O
Cl
O
HO2C
H
LiOH.H2O CbzN
H
CbzN
H3O
Cl
BnO2C
H2N
O
Cl
BnO2C
O
O
H
CbzN
BnOH
OH
OCH3
H2N
O
O
H3O
OBn
BnO2C
Cl
Cl
Et3N
O
Cl
H
CbzN
O
N
H
CO2CH3
BnO2C
Cl
HO
Cl
OH
HO2C
HO2C
O
OH
H
CbzN
OCH3
OCH3
H3N
O
O
H2, Pd-C
H2N
HO2C
N
H
OCH3
O
88