Génétique et troubles du langage oral
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Troubles du langage oral et génétique L. Pasquier Service de génétique médicale CHU Rennes Journée CRTLA 4 décembre 2015 Ce dont je ne parlerai pas… Pourquoi l’un est capable de parler et non l’autre alors qu’ils partagent 98,5% d’un ADN commun La génétique est partout… Depuis la découverte de la T21 (1958) et les premières maladies géniques (80s) -> accélération Connaissances – capacités à étudier le génome Conseil génétique + pistes thérapeutiques Cette évolution est encadrée sur le plan juridique et doit faire l’objet d’une réflexion de tous les instants ! Passage d’un criblage pangénomique à l’échelle du chromosome (caryotype) à un criblage pangénomique à l’échelle de la base (exome) Patrimoine génétique = bibliothèque = = = Caryotype FISH – MLPA Puce à ADN Base – PCR - Exome Trisomie 21, Turner… Microdélétion 22q11, Microduplications… Mutation X fragile, Hémochromatose,… Séquençage Haut Débit: Une révolution technologique Baisse du coût de séquençage et du temps requis Diapo JB Rivière => déferlante du SHD ! Hokusai Evolution technologique Avant « le portrait d’un gène » Méthodes conventionnelles ex: Séquençage Sanger Analyse gène par gène Long, coûteux Diapo C Abadie Evolution technologique Maintenant « photo de groupe de gènes» Séquençage Nouvelle Génération Nouvelle technologie permettant des millions réactions séquençage en parallèle Panels de gènes ou Génome entier / exome Evolution technologique Maintenant « photo de groupe de gènes» Gène récemment identifié Gène d’intérêt Autre gène de prédisposition connu Une anomalie génique # maladie Hétérogénéité génétique Un phénotype peut être lié à différents gènes Hétérogénéité phénotypique: Variabilité de l’expression d’une maladie (T21) Pénétrance variable dans le temps voire incomplète Notion de maladie multigénique ou multifactorielle Sur un fond génétique prédisposant, un ou des évènements génétiques provoquent la pathologie (autisme, trouble du langage,…) Un gène s’intègre dans un réseau / cascade Autisme ? Schizophrénie ? Trouble bipolaire ? Greenwood PLoS One. 2012; 7(1): e29630 GRIN2A Interprétation d’un variant génétique est complexe Masse de données Variabilité expression Multigénique / multifactorielle Epigénétique Distinguer : les examens de génétique orientés (on sait ce qu’on cherche et l’anomalie va être confirmée ou infirmée) Les examens de génétique pan-génome (Caryotype – ACPA : on ne sait pas toujours ce qu’on cherche = on ne sait pas ce qu’on trouve !) Définition de l’épigénétique Modifications de structure de la chromatine qui n’affectent pas la séquence de l’ADN (ATCG) Mécanismes héréditaires non mendéliens de maladies génétiques Rôle majeur en pathologie humaine ? Stress induit et transmis sur 3 générations Séparation maternelle pendant 2 semaines Profil méthylation anormal Cerveau et sperme Transmission par père en apparence « normal » F2 I Mansuy et al. Biol Psychiatry 2010;68:408–415 Saut technologique # service pour le patient Puissance de l’outil technologique pour mettre en évidence des remaniements de + en + fin Découverte de variations géniques ou chromosomiques peu ou non pathogènes (CNV) = souplesse / tolérance ! Interprétations des variations ADN ne vont pas de pair avec une explication phénotypique Epilepsie : exemple complexité génétique Effects Impossible variants Monogenic variants Rare variants Undectactable variants Common variants Frequency Maladies multigéniques / multifactorielles = deviennent la norme ! and a deletion there We found a point mutation here We found a point mutation here the mother has diabetes 2004 80 polymorphisms on the array and a duplication associated 2012 …mais la génétique mendelienne doit rester à sa place ENVIRONNEMENTAL MONOGÉNIQUE POLYGÉNIQUE Et les troubles du langage oral ? Trouble du langage => modèle multigénique + Rares cas d’enfants avec un trouble du langage oral isolé en rapport avec une seule anomalie génétique (FOXP2) Plusieurs articles récents suggèrent l’implication d’une combinaison de variants génétiques susceptibles d’entrainer un trouble du langage Centanni et al, frontiers in genetics, 2015 The KE Family KE family: Multiplex family with AD disorder that includes grammatical deficits (Gopnik 1990), oral dyspraxia (Fisher et al. 1998, Hurst et al. 1990), and low nonverbal IQ and nonverbal learning disorders (Vargha-Khadem et al. 1995) Karin Stromswold (2002). Genetics of Language and Language Disorders Région 7q31 = FOXP2 puis ses partenaires... Lai et al (2001): All and only affected family KE members have an abnormal form of the FOXP2 gene. The gene codes for transcription factor, and is highly expressed in fetal tissue and its homologue is found in mouse cerebral cortex. Vernes et al. (2008): FOXP2 binds to and dramatically down-regulates CNTNAP2, a gene that encodes a neurexin and is expressed in the developing human cortex (chez des enfants ayant un trouble sévère du langage, également avec une déficience intellectuelle ) Variant génétique FOXP2 positif ! a polymorphism of FOXP2 in humans (214 adults; 111 females) with non-native speech category learning success ? Neurocomputational modeling results showed that individuals with the GG genotype shifted faster to procedural learning strategies, which are optimal for the task. These findings support an adaptive role for the FOXP2 gene in modulating the function of neural learning systems that have a direct bearing on human speech category learning. The Journal of Neuroscience, May 20, 2015 Chromosome Region Gene Disorder 1p NA Speech-sound disorder 1q NA Stuttering 2q NA Stuttering 3 NA Speech-sound disorder 3p14 FOXP1 Developmental delay with speech language impairment 3q NA Stuttering 5q NA Stuttering 6p NA Speech-sound disorder 7q31 FOXP2 Verbal dyspraxia 7q NA Stuttering 7q36 CNTNAP2 SLI 9p NA Stuttering 12q23 GNPTAB Stuttering 13 NA SLI 13q NA Stuttering 15p NA Stuttering 15q NA Stuttering 15q NA Speech-sound disorder 16p13 GNPTG Stuttering 16p13 NAGPA Stuttering 16q24 ATP2C2 SLI 16q24 CMIP SLI 18p NA Stuttering Accumulation d’effets génétiques En pratique, jusqu’où (ne pas) aller en matière d’examens des caractéristiques génétiques en médecine ? Indications de la consultation génétique Enfant porteur d’une troubles du langage oral avec Éléments dysmorphiques ou malformatifs Déficience intellectuelle significative / autisme Avance ou retard staturo-pondéral et PC Épilepsie, troubles du comportement Antécédents familiaux de déficience, consanguinité, FCS ET demande de conseil génétique de la part des parents Intérêts de la consultation de génétique (1/3) Diagnostic précis Annonce diagnostique Arrêt des investigations à visée étiologique Informations prudentes sur l’évolution, le pronostic Intérêts de la consultation de génétique (2/3) Prise en charge Dépister des malformations associées ou surhandicaps fréquents (ex: surdité, obésité, dysthyroïdie,…) Information sur traitements : médicament, enzymothérapie Multidisciplinaire et réeducative: stimulation, kinésithérapie, ergothérapie… MDPH, associations de patients Intérêts de la consultation de génétique (3/3) Conseil génétique Risque de récidive pour le couple / reste de la famille Possibilités de prévention ou traitement précoce ? Possibilités de diagnostic prénatal (IMG si récidive ?) Cherche à identifier un facteur génétique prédominant utile au conseil génétique ENVIRONNEMENTAL MONOGÉNIQUE POLYGÉNIQUE En pratique, l’éthique en génétique Pas d’examen de génétique sans : utilité clinique demande du patient, des représentants légaux suivi médical individualisé En pratique, le droit en génétique Consultation médicale adaptée Protection des patients (assurance, discrimination…) Information des apparentés Diagnostic prédictif (Interdit chez les enfants mineurs asymptomatiques) Agence de la Biomédecine (agrément diagnostics génétiques) Consentement écrit, signé, obligatoire Cadre réglementaire applicable à l’ECGP d’une personne à la date du 19.12.2014 Code civil Articles 16-10 à 13 Code pénal Articles 226-25 à 32 Code de la santé publique (partie législative) Articles L.1131-1 à 7 (dispositions générales) Article L.1141-1 (assurances) Article L.6241-1 (sanction administrative) Code de la santé publique (partie réglementaire) Articles R.1131-1 à 20-5 Convention sur les droits de l'homme et la biomédecine du Conseil de l’Europe (Oviedo) Décret n° 2012-855 du 5 juillet 2012 Articles 11 à 14 Protocole additionnel à la Convention sur les Droits de l’Homme et la biomédecine relatif aux tests génétiques à des fins médicales Signé par la France le 13 décembre 2011 (convention entrée en vigueur le 1er avril 2012) (non ratifié – non entré en vigueur) Questions avant examen de génétique : – – – – – utilité clinique pour le patient / sa famille ? information claire, loyale et adaptée sur les enjeux ? demande du patient, des représentants légaux, du conjoint ? Gestion des résultats ? suivi médical individualisé ? Outil technologique adapté ? Coût ? Formation de tous les médecins prescripteurs ++ La civilisation permet d’échapper au destin dicté par l’ADN; La culture fait surgir la force là où la nature avait décrété la faiblesse JF Mattei
