Stratégies d`échappement aux défenses immunitaires
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Stratégies d’échappement aux défenses immunitaires Le taux de mutation élevé des virus, et la capacité des virus d’échapper aux défenses immunitaires de l’hôte, sont les principaux facteurs responsables de l’incapacité d’établir une protection durable contre certains virus -Les virus peuvent accumuler des mutations dans les gènes codant les protéines de l’enveloppe (manteau) et échapper aux anticorps dirigés contre les protéines originales non mutées (ex: virus de la grippe). -Les virus peuvent aussi accumuler des mutations qui changent le répertoire de peptides qui se lient aux molécules du CMH de l’hôte: ils échappent ainsi à la détection Par les LT cytotoxiques -Les virus à génome ARN se répliquent au moyen d’ARN polymérases qui font beaucoup plus d’erreurs de réplication que les ADN polymérases, en moyenne une par cycle. Stratégies d’échappement aux défenses immunitaires En matière d’évolution il doit y avoir un « modus vivendi » entre le virus et l’hôte L’hôte a des mécanismes de défense contre les virus mais en revanche, les virus ont évolué en développant des mécanismes d’échappement au SI de l’hôte qui sont le camouflage et le sabotage Interférence directe avec les mécanismes antiviraux de l’hôte ou leur neutralisation Les virus bloquent les voies cellulaires qui ont été développées pour empêcher leur multiplication: -l’apoptose (mort cellulaire programmée qui détruit les cellules productrices de virus) -les voies qui répondent aux interférons de type 1(activent une multitude de mécanisme qui interfèrent avec la réplication virale) -Ils perturbent l’expression du CMH de classe 1 de façon à empêcher la reconnaissance des cellules infectées par les cellules T cytotoxiques et les cellules NK De Franco, Robertson et Locksley. De Boeck, 2009 Stratégies d’échappement aux défenses immunitaires De l’extérieur, les cellules NK (tueuses naturelles) et les CTL détruisent les cellules infectées. NK Les virus Herpès peuvent prendre directement pour cibles les cellules NK, pour empêcher celles-ci de tuer les cellules infectées Les rectangles rouges symbolisent les barrières mises en place par certains virus pour s’opposer à ces mécanismes de défense et aboutissant à la persistance de l’infection virale Stratégies d’échappement aux défenses immunitaires IFN-β Interferoninducible genes (OAS,…) OAS RLI RNase L Dégradation des ARN viraux Stratégies d’échappement aux défenses immunitaires La protéine NS1 du virus influenza inhibe la fonction de la protéine kinase PKR Huit segments d’ARN composant le génome d’influenza Michael G. Katze, Yupeng He & Michael Gale, Jr Nature Reviews Immunology 2, 675-687 Dengue 1ère arbovirose humaine 50 millions de cas /an 250 000 morts/an Première cause de mortalité infantile (Asie du Sud-Est) L’ARN génomique de ce virus a été séquencé. Il est constitué de 10723 nucléotides et d’un cadre ouvert de lecture allant des nucléotides 97-10269. Ce cadre est d ’abord traduit en une seule Polyprotéine précursseur (dans le RE), ultérieurement clivée par des protéases cellulaires ou virales (NS2B3). Il code les 3 protéines structurales (C de la capside, prM/M prémembranaire et E de l’enveloppe), ainsi que 7 protéines non structurales NS (NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B et NS5) L Li et al. Science 2008;319:1830-1834 NS1 code un déterminant antigénique commun aux quatre sérotypes (antigène souble FC). NS3 a une activité protéase. NS5 est l’ARN polymérase-ARN dépendante. Cascade d’évènements qui vont entraîner la production d’IFN permettant le contrôle de l’infection. Morisson et al. Viruses 2012 Le Virus de la dengue est capable d’inhiber la production d’interféron par différentes stratégies: -Le complexe NS2B3 est capable d’empêcher la phosphorylation de IRF3. -NS5 dégrade STAT2 -NS2A, NS4A and NS4B inhibent les étapes qui suivent l’activation de STAT 1. Phénomène de Facilitation Immunologique Il existe une théorie, consistant à dire que la forme hémorragique de la dengue n’est déclenchée que chez les patients ayant subi une première infection par un sérotype donné, puis une deuxième infection par un sérotype hétérologue. Ce phénomène, appelé « ADE » pour « Antibody-dependent enhancement », augmenterait ainsi la charge virale de l’individu (Halstead et O'Rourke., 1977a,b ; Halstead et Coll 1988). Cette théorie « des anticorps facilitant » ou hypothèse d’Halstead, est venue du fait que dans les pays où circulent plusieurs types viraux, les formes graves de la Dengue étaient parfois associées à une deuxième infection . Il apparaît deux types d’anticorps : les anticorps dits homologues, qui assurent une protection à vie contre le type en cause et les anticorps dits hétérologues, reconnaissant les 4 types viraux et dont les effets sont néfastes (facilitation de la multiplication virale dans les monocytes). Stratégies d’échappement aux défenses immunitaires Les virus à ADN des familles des virus herpès et des virus pox codent des viro-récepteurs et des virokines -Les viro-recepteurs sont des récepteurs solubles codés par les virus, qui lient les principaux médiateurs inflammatoires de l’hote (ex: IFN) et les empêchent de se lier aux récepteurs de l’hôte. -Les virokines sont des cytokines et des facteurs de croissances codés par les virus, qui se lient aux récepteur de l’hôte et envoient des signaux qui favorisent la persistance virale. Cytokines de l’hôte sont souvent imités par des virokines De Franco, Robertson et Locksley. De Boeck, 2009 Stratégies d’échappement aux défenses immunitaires Evolution naturelle d’une infection par le VIH: Simultanément les TCD4 du sang diminue et des virions VIH apparaissent (mesure d’ARN viral dans le plasma). Réponse antivirale des TCD8 cytotoxiques dépendante des TCD4 se développe et contribue à l’établissement d’une période prolongée de virémie stabilisée. Les patients sont asymptomatiques jusqu’à ce que le taux de TCD4 diminue davantage. Apparition des infections opportunistes quand le nombre de TCD4 devient < 200/µl. Stratégies d’échappement aux défenses immunitaires L’infection primaire des muqueuses par le VIH-1 est généralement établit par des virus R5. Tandis que le nombre de TCD4 diminue, il est courant que des variants d’enveloppe du VIH-1 apparaissent et infectent les TCD4 via la combinaison CD4 et corécepteur CXCR4 -Les personnes ayant un co-récepteur CCR5 non fonctionnel du fait d’une délétion homozygote de 32aa dans le gène correspondant résistent à l’infection par les souches R5 du VIH-1 (elles restent sensibles aux souches X4). -Les hétérozygotes de CCR5Δ32, présentent un risquent d’infection réduit et une progression plus lente de la maladie Stratégies d’échappement aux défenses immunitaires Les protéines virales s’attaquent à des composants essentiels de la défense cellulaire antivirale. APOBEC3G est une enzyme (cytidine désaminase) de l’hôte qui est responsable d’une hypermutation de l’ADNc proviral qui mène à la production de virus non fonctionnels. Vif (une protéine accessoire du VIH) va lier et dégrader les protéines APOBEC afin decontrecarrer leur action. De Franco, Robertson et Locksley. De Boeck, 2009 Vif protège les virions de l’incorporation de protéines APOBEC
