Endocrintotoxicité

INTRODUCTION
Des troubles de reproductions, des cancers, des perturbations touchant les fonctions thyroïdiennes, le
métabolisme osseux et le diabète ce sont des risques associés à l'exposition environnementale ou
professionnelle à certains produits chimiques agissant comme des perturbateurs endocriniens
I/l’endocrinotoxicité :
1-définitions :
*Endocrintotoxicité :
Toute perturbation du système endocrinien induite directement ou indirectement par un xénobiotiquequelque
soit sa voie de pénétration.
* Un perturbateur endocrinien potentiel est une substance ou un mélange exogène, possédant des propriétés
susceptibles d’induire une perturbation endocrinienne dans un organisme intacte , chez ses descendants ou au
sein de sous populations .
cette catégorie est divisée en deux sous‐catégories : la catégorie 2a pour les perturbateurs endocriniens
suspectés et La catégorie 2b pour les substances possédant des indications de Propriétés de perturbation
endocrinienne » OMS 2002
2 -Classification des perturbateurs endocriniens :
Les substances perturbatrices du système endocrinien ne sont pas nécessairement de structure proche de celles
des hormones.De manière large, les perturbateurs du système endocrinien peuvent être classés en trois types :
– substances naturels: lesphytoestrogènes tel que: génistéine (isoflavone de soja)
=>effets tératogènes + anomalies de l’appareil reproducteur
– hormones de synthèse:Les contraceptifs oraux tel que:17a-éthinylestradiol
=>cancers des organes génitaux chez la descendance de sexe féminin des femmes traitées
– les produits chimiques: synthétisés par l’homme, destinés à diverses applications et qui sont soupçonnés être
perturbateurs du système endocrinien
Tel : bisphenol( biberons)
*Les voies d’exposition :
*voie cutanée : PE présents dans les cosmétiques ( PARABEN)
*voie orale : contamination des aliments et de l’eau de boisson par certains pesticides ou contenant alimentaires
(les phtalates , bisphénol )
*voie pulmonaire :poussieres et vapeurs contaminés par PE
*in utéro :
3/Les mécanismes de perturbations :perturbateurs endocriniens interagissent avec le système endocrine :
A-effet agoniste :en mimant l’action des hormones naturelles , et par conséquent, en provoquant des effets
similaires dans l’organisme.

Les récepteurs d’oestrogènes sont les plus susceptibles d’agonisme chimique.
exp: La similitude de structure dubisphénol A ( BPA )avec l’œstradiol explique ses effets hormonaux (effet
oestrogénique)
B-effet antagoniste: En se liant au récepteur hormonal et en empêchant alors l’action normale des hormones
endogènes=>pas de signal intracellulaire
Beaucoup de récepteurs nucléaires d'hormone sont susceptibles de l'antagonisme chimique.
Exp:métabolite de DDT ( DDE=dichlorodiphenyldichloroethyléne )
Action anti androgénique : démasculinisation => réductions de la taille de prostate et le poids de la vésicule
séminale.
C-modifications de concentration des hormones naturelles :
* action sur la synthèse :
Les phytoestrogènes interférent avec la stéroïdogenèse
Exp: la génistéine peut réduire l’activité de la 17β-HSD =>Ces propriétés permettent aux phytoestrogènes de
réduire la synthèse d’estradiol
*action sur le transport :Les hormones sont distribués grâce à des liaisons réversibles aux protéines de transport
plasmatiques tel que :
- SHBG (sexe hormone binding globulin),
-CBG (corticostéroïdbinding globulin),
-TBG (thyroxinbinding globulin),
-Albumine.
La forme liée de l’hormone n'est pas active mais sert de réservoir pour maintenir un état d’équilibre lors de la
diminution du taux de l’hormone active ou libre.
Mécanisme : compétition.
Exemple: Nitrophénol et le métabolite hydroxylé du PCB peuvent interférer avec fixation de la thyroxine sur
TBG in vitro.

*action sur l’élimination :
certains métabolites hydroxylés des BPCs( polychlorobiphényles) sont capables d’inhiber l’estrogène
sulfotransférase:une enzyme qui inactive les estrogènes et permet leur excrétion =>Ceci entraîne une
augmentation de la concentration circulante des estrogènes.
D. Agoniste/antagoniste mixte:
Un agoniste faible peut activer un récepteur uniquement en l'absence de l'hormone endogène.
Cependant, en son présence, sa liaison au récepteur peut empêcher la fixation de l'hormone
l'activité,
le fonctionnement d’un xéno-agonistes en tant qu’agoniste ou antagoniste dépend :
La concentration du xéno-agoniste /Son affinité en vers le récepteur .
La concentration de l’H /Son affinité pour le récepteur.
Exemple : Tamoxiféne et récepteur alpha de l’oestrogéne
E- action sur les récepteurs :Les PE peuvent agir de façon indirect par modification de niveau d’expression des
récepteurs ( effet indirect)
lesphtalates: sont capables d’augmenter l’expression de l’ARNm de ERα en diminuant le niveau de méthylation
de son promoteur=>une surexpression de ERα augmente les risques de cancer du sein
4-particularité des perturbateurs endocriniens :
Contrairement aux produits chimiques ou on juge l’effet toxique d’une substance par rapport à la dose ingéré ,Les
PE sont jugés par rapport à la période de l’exposition De l’organisme ; Il est clair que certains périodes sont
beaucoup plus dangereuses que d’autres (la vie prénatale, la petite enfance , la puberté)
L’exposition aux perturbateurs endocriniens se fait à faibles doses , c’est avec les phénomènes de
bioaccumulations qu’on finit par retrouvés de quantités importantes de PE dans l’organisme
Les effets de PE ne sont pas forcément immédiats, en effet dans certains cas les pathologies ne se manifeste qu’à
l'âge adulte et dans d’autres cas ce n’est qu’après une ou plusieurs générations =>effet transgénérationnel
L’effet cocktail des perturbateurs endocriniens est complexe à mettre en évidence : il découle parfois de
l'addition des effets délétères de plusieurs composés à faibles doses, qui agissent sur les mêmes mécanismes
biologiques.
5/Les cibles de perturbateurs endocriniens:
*l’axe hypothalamohypophysaires :
-Toxicité lésionnelle:Les tumeurs hypophysaires peuvent être induite facilement par une altération hormonale
non compensée qui conduit à l’augmentation de la synthèse et la sécrétion des hormones hypophysaires
L'absence de l’inhibition de feed-back négative mène à la prolifération non restreinte des cellules pituitaires
(hyperplasie au début, néoplasie plus tard).
Cet effet est aggravé par des radiations ionisantes ou de produits chimiques carcinogènes.

Ex:trt par antithyroïdiens de synthèse conduit à une stimulation de sécrétion de TSH ,les cellules
thyrotrophiquesdvp une hypertrophie importante..hyperplasie..adénome
-Toxicité fonctionnelle :Elle concerne les hormones dont la sécrétion est modulée par l’axe hypothalamo-
hypophysaire
NB :Prolactine est une hormone dont la sécrétion est inhibée par la dopamine
2. Thyroïde :
Toxicité lésionnelle : Nombreuses études ont montrées qu’une exposition chronique aux composés goitrigènes
favorise le développement d’un adénome folliculaire (ex: thiouracil et ces dérivés )
Également la sécrétion excessive de TSH seul a été rapportée à des incidences élevées des tumeurs de la thyroïde
Toxicité fonctionnelle : peut porter soit sur la biosynthèse des hormones thyroïdiens sur leur sécrétion , leur
transport ou leur métabolisme
*. Effet sur la biosynthèse des hormones thyroidiennes:
- Antithyroïdiens de synthèse :Carbimazole
MA :inhibent l’organification de l’iode.
Le carbimazole en inhibant l'activité de la TPO empêche l'oxydation des iodures, leur captation par les radicaux
tyrosyles et le couplage des iodotyrosines en iodothyronines (T3 et T4).
- Inhibition de la captation de l’iode: La capture d’iodures circulants se fait à l'aide d'une pompe spécifique, selon
un mécanisme actif, ATP-dépendant (avec co-transport sodique), saturable, et imparfaitement sélective
Ex: thiocyanates(compétition).(thiocyanates : est un PE avéré)
*. Effet sur la sécrétion des HT « Le lithium » :
L’hormone
PE augmentant sa sécrétion
PE diminuant sa sécrétion
ADH
Carbamazépine :hyperhydratation
hypotonique provoquant le
gonflement cellulaire dont la
conséquence la plus dangereuse
est l’oedème cérébral
MINERALOCORTICOIDES.=>déshydratatio
n hypertonique =>Un diabète insipide par
perte du pouvoir de concentration des
urines
Ocytocine
éthanol, ce qui explique que l'alcool ait
pu être utilisé autrefois comme
tocolytique en cas de menace
d'accouchement prématuré.
Prolactine
Phénothiazine: chlorpromazine
(action anti-dopaminergique).
Syndrome
aménorhéegalactorée(femme) ,
stérilité + diminution de la libido
trouble érectile chez l'homme.
la bromocriptine:( agoniste
dopaminergique)=> Syndrome dépressif ,
Prise de poids, Fatigue
Hormone de
croissance (GH)
Traitement mal contrôlé par les
hormones de croissance
Utilisés comme dopant.
=>Acromégalie , HTA
,Développement de tumeurs.

Le lithium entraîne l'apparition de goitre (7 à 50 %), d'hypothyroïdie (8 à 19 %).
diminution de la sécrétion des HT (par inhibition de la protéolyse de la Tg) ,mais aussi diminution de leur
synthèse, par blocage du couplage des iodotyrosines
*. Effets sur le transport des HT :
les HT lipophiles se lie aux protéines de transport (albumine ,TBG , TBPA )
phtalates : se lient compétitivement à ces protéines et inhibent le transport
*. Effets sur le métabolisme des HT :
Amiodarone : inhibe la désiodation de T4 en T3 par inhibition de la monodésiodase type 1.
Phénobarbital, Carbamazépine, Rifampicine:
inhibent la glucuronoconjugaison de la T4 et diminuent ainsi son élimination.
3. Parathyroïde :
Toxicité lésionnelle : Destruction des glandes parathyroïdes :secondaire à une irradiation cervicale externe
/traitement par iode radioactif => Altération de la glande => diminution de la PTH.
Toxicité fonctionnelle : Unehypoparathyroïdie transitoire : intoxication alcoolique aiguë, probablement
secondaire aux effets de la déplétion intracellulaire en magnésium sur la fonction parathyroïdienne.
Conséquences hypoparathyroïdie :PTH diminue => pas de réabsorption du Ca2+ =>hypocalcémie : -Osseux :
diminution du remodelage osseux.
-Neuromusculaires : Tétanie, crampe .
-Cardiaques : arythmie, modification de l’ECG.
4.Les glandes surrénales:
Toxicité lésionnelle :
-Bétaméthasone: Atrophie de la zone fasciculée et la zone reticulée
-Spironolactone :(les antagonistes des stéroides surrénaliens)
=>hyperplasie du cortex
Toxicité fonctionnelle : Mécanisme de perturbation :
*Inhibition des enzymes de stéroidogénèse :kétoconazole
*Induction des enzymes de catabolisme Barbiturique => augmente le métabolisme du cortisol
*Effet rétrocontrôle négatif ( axehypothalamo-hypophysaire ) : glucocorticoïdes de synthèse
5. Le pancréas endocrine:
Cyclosporine et tacrolimus :
-Diminution de la synthèse et la sécrétion de l’insuline.