Endocrintotoxicité

INTRODUCTION
Des troubles de reproductions, des cancers, des perturbations touchant les fonctions thyroïdiennes, le
métabolisme osseux et le diabète ce sont des risques associés à l'exposition environnementale ou
professionnelle à certains produits chimiques agissant comme des perturbateurs endocriniens
I/l’endocrinotoxicité :
1-définitions :
*Endocrintotoxicité :
Toute perturbation du système endocrinien induite directement ou indirectement par un xénobiotiquequelque
soit sa voie de pénétration.
* Un perturbateur endocrinien potentiel est une substance ou un mélange exogène, possédant des propriétés
susceptibles d’induire une perturbation endocrinienne dans un organisme intacte , chez ses descendants ou au
sein de sous populations .
cette catégorie est divisée en deux sous‐catégories : la catégorie 2a pour les perturbateurs endocriniens
suspectés et La catégorie 2b pour les substances possédant des indications de Propriétés de perturbation
endocrinienne » OMS 2002
2 -Classification des perturbateurs endocriniens :
Les substances perturbatrices du système endocrinien ne sont pas nécessairement de structure proche de celles
des hormones.De manière large, les perturbateurs du système endocrinien peuvent être classés en trois types :
– substances naturels: lesphytoestrogènes tel que: génistéine (isoflavone de soja)
=>effets tératogènes + anomalies de l’appareil reproducteur
– hormones de synthèse:Les contraceptifs oraux tel que:17a-éthinylestradiol
=>cancers des organes génitaux chez la descendance de sexe féminin des femmes traitées
– les produits chimiques: synthétisés par l’homme, destinés à diverses applications et qui sont soupçonnés être
perturbateurs du système endocrinien
Tel : bisphenol( biberons)
*Les voies d’exposition :
*voie cutanée : PE présents dans les cosmétiques ( PARABEN)
*voie orale : contamination des aliments et de l’eau de boisson par certains pesticides ou contenant alimentaires
(les phtalates , bisphénol )
*voie pulmonaire :poussieres et vapeurs contaminés par PE
*in utéro :
3/Les mécanismes de perturbations :perturbateurs endocriniens interagissent avec le système endocrine :
A-effet agoniste :en mimant l’action des hormones naturelles , et par conséquent, en provoquant des effets
similaires dans l’organisme.
Les récepteurs d’oestrogènes sont les plus susceptibles d’agonisme chimique.
exp: La similitude de structure dubisphénol A ( BPA )avec l’œstradiol explique ses effets hormonaux (effet
oestrogénique)
B-effet antagoniste: En se liant au récepteur hormonal et en empêchant alors l’action normale des hormones
endogènes=>pas de signal intracellulaire
Beaucoup de récepteurs nucléaires d'hormone sont susceptibles de l'antagonisme chimique.
Exp:métabolite de DDT ( DDE=dichlorodiphenyldichloroethyléne )
Action anti androgénique : démasculinisation => réductions de la taille de prostate et le poids de la vésicule
séminale.
C-modifications de concentration des hormones naturelles :
* action sur la synthèse :
Les phytoestrogènes interférent avec la stéroïdogenèse
Exp: la génistéine peut réduire l’activité de la 17β-HSD =>Ces propriétés permettent aux phytoestrogènes de
réduire la synthèse d’estradiol
*action sur le transport :Les hormones sont distribués grâce à des liaisons réversibles aux protéines de transport
plasmatiques tel que :
- SHBG (sexe hormone binding globulin),
-CBG (corticostéroïdbinding globulin),
-TBG (thyroxinbinding globulin),
-Albumine.
La forme liée de l’hormone n'est pas active mais sert de réservoir pour maintenir un état d’équilibre lors de la
diminution du taux de l’hormone active ou libre.
Mécanisme : compétition.
Exemple: Nitrophénol et le métabolite hydroxylé du PCB peuvent interférer avec fixation de la thyroxine sur
TBG in vitro.
*action sur l’élimination :
certains métabolites hydroxylés des BPCs( polychlorobiphényles) sont capables d’inhiber l’estrogène
sulfotransférase:une enzyme qui inactive les estrogènes et permet leur excrétion =>Ceci entraîne une
augmentation de la concentration circulante des estrogènes.
D. Agoniste/antagoniste mixte:
Un agoniste faible peut activer un récepteur uniquement en l'absence de l'hormone endogène.
Cependant, en son présence, sa liaison au récepteur peut empêcher la fixation de l'hormone
l'activité,
le fonctionnement d’un xéno-agonistes en tant qu’agoniste ou antagoniste dépend :
La concentration du xéno-agoniste /Son affinité en vers le récepteur .
La concentration de l’H /Son affinité pour le récepteur.
Exemple : Tamoxiféne et récepteur alpha de l’oestrogéne
E- action sur les récepteurs :Les PE peuvent agir de façon indirect par modification de niveau d’expression des
récepteurs ( effet indirect)
lesphtalates: sont capables d’augmenter l’expression de l’ARNm de ERα en diminuant le niveau de méthylation
de son promoteur=>une surexpression de ERα augmente les risques de cancer du sein
4-particularité des perturbateurs endocriniens :
Contrairement aux produits chimiques ou on juge l’effet toxique d’une substance par rapport à la dose ingéré ,Les
PE sont jugés par rapport à la période de l’exposition De l’organisme ; Il est clair que certains périodes sont
beaucoup plus dangereuses que d’autres (la vie prénatale, la petite enfance , la puberté)
L’exposition aux perturbateurs endocriniens se fait à faibles doses , c’est avec les phénomènes de
bioaccumulations qu’on finit par retrouvés de quantités importantes de PE dans l’organisme
Les effets de PE ne sont pas forcément immédiats, en effet dans certains cas les pathologies ne se manifeste qu’à
l'âge adulte et dans d’autres cas ce n’est qu’après une ou plusieurs générations =>effet transgénérationnel
L’effet cocktail des perturbateurs endocriniens est complexe à mettre en évidence : il découle parfois de
l'addition des effets délétères de plusieurs composés à faibles doses, qui agissent sur les mêmes mécanismes
biologiques.
5/Les cibles de perturbateurs endocriniens:
*l’axe hypothalamohypophysaires :
-Toxicité lésionnelle:Les tumeurs hypophysaires peuvent être induite facilement par une altération hormonale
non compensée qui conduit à l’augmentation de la synthèse et la sécrétion des hormones hypophysaires
L'absence de l’inhibition de feed-back négative mène à la prolifération non restreinte des cellules pituitaires
(hyperplasie au début, néoplasie plus tard).
Cet effet est aggravé par des radiations ionisantes ou de produits chimiques carcinogènes.
Ex:trt par antithyroïdiens de synthèse conduit à une stimulation de sécrétion de TSH ,les cellules
thyrotrophiquesdvp une hypertrophie importante..hyperplasie..adénome
-Toxicité fonctionnelle :Elle concerne les hormones dont la sécrétion est modulée par l’axe hypothalamohypophysaire
L’hormone
ADH
PE augmentant sa sécrétion
Carbamazépine :hyperhydratation
hypotonique provoquant le
gonflement cellulaire dont la
conséquence la plus dangereuse
est l’oedème cérébral
Ocytocine
Prolactine
Hormone de
croissance (GH)
Phénothiazine: chlorpromazine
(action anti-dopaminergique).
Syndrome
aménorhéegalactorée(femme) ,
stérilité + diminution de la libido
trouble érectile chez l'homme.
Traitement mal contrôlé par les
hormones de croissance
Utilisés comme dopant.
=>Acromégalie , HTA
,Développement de tumeurs.
PE diminuant sa sécrétion
MINERALOCORTICOIDES.=>déshydratatio
n hypertonique =>Un diabète insipide par
perte du pouvoir de concentration des
urines
éthanol, ce qui explique que l'alcool ait
pu être utilisé autrefois comme
tocolytique en cas de menace
d'accouchement prématuré.
la bromocriptine:( agoniste
dopaminergique)=> Syndrome dépressif ,
Prise de poids, Fatigue
NB :Prolactine est une hormone dont la sécrétion est inhibée par la dopamine
2. Thyroïde :
Toxicité lésionnelle : Nombreuses études ont montrées qu’une exposition chronique aux composés goitrigènes
favorise le développement d’un adénome folliculaire (ex: thiouracil et ces dérivés )
Également la sécrétion excessive de TSH seul a été rapportée à des incidences élevées des tumeurs de la thyroïde
Toxicité fonctionnelle : peut porter soit sur la biosynthèse des hormones thyroïdiens sur leur sécrétion , leur
transport ou leur métabolisme
*. Effet sur la biosynthèse des hormones thyroidiennes:
- Antithyroïdiens de synthèse :Carbimazole
MA :inhibent l’organification de l’iode.
Le carbimazole en inhibant l'activité de la TPO empêche l'oxydation des iodures, leur captation par les radicaux
tyrosyles et le couplage des iodotyrosines en iodothyronines (T3 et T4).
- Inhibition de la captation de l’iode: La capture d’iodures circulants se fait à l'aide d'une pompe spécifique, selon
un mécanisme actif, ATP-dépendant (avec co-transport sodique), saturable, et imparfaitement sélective
Ex: thiocyanates(compétition).(thiocyanates : est un PE avéré)
*. Effet sur la sécrétion des HT « Le lithium » :
Le lithium entraîne l'apparition de goitre (7 à 50 %), d'hypothyroïdie (8 à 19 %).
diminution de la sécrétion des HT (par inhibition de la protéolyse de la Tg) ,mais aussi diminution de leur
synthèse, par blocage du couplage des iodotyrosines
*. Effets sur le transport des HT :
les HT lipophiles se lie aux protéines de transport (albumine ,TBG , TBPA )
phtalates : se lient compétitivement à ces protéines et inhibent le transport
*. Effets sur le métabolisme des HT :
Amiodarone : inhibe la désiodation de T4 en T3 par inhibition de la monodésiodase type 1.
Phénobarbital, Carbamazépine, Rifampicine:
inhibent la glucuronoconjugaison de la T4 et diminuent ainsi son élimination.
3. Parathyroïde :
Toxicité lésionnelle : Destruction des glandes parathyroïdes :secondaire à une irradiation cervicale externe
/traitement par iode radioactif => Altération de la glande => diminution de la PTH.
Toxicité fonctionnelle : Unehypoparathyroïdie transitoire : intoxication alcoolique aiguë, probablement
secondaire aux effets de la déplétion intracellulaire en magnésium sur la fonction parathyroïdienne.
Conséquences hypoparathyroïdie :PTH diminue => pas de réabsorption du Ca2+ =>hypocalcémie : -Osseux :
diminution du remodelage osseux.
-Neuromusculaires : Tétanie, crampe .
-Cardiaques : arythmie, modification de l’ECG.
4.Les glandes surrénales:
Toxicité lésionnelle :
-Bétaméthasone: Atrophie de la zone fasciculée et la zone reticulée
-Spironolactone :(les antagonistes des stéroides surrénaliens)
=>hyperplasie du cortex
Toxicité fonctionnelle : Mécanisme de perturbation :
*Inhibition des enzymes de stéroidogénèse :kétoconazole
*Induction des enzymes de catabolisme Barbiturique => augmente le métabolisme du cortisol
*Effet rétrocontrôle négatif ( axehypothalamo-hypophysaire ) : glucocorticoïdes de synthèse
5. Le pancréas endocrine:
Cyclosporine et tacrolimus :
-Diminution de la synthèse et la sécrétion de l’insuline.
-Diminution du volume des cellules β .
Glucocorticoïdes : augmentation de la production hépatique du glucose et une résistance périphérique à
l’insuline.
6. Les gonades:
Diéthylstilbestrol :œstrogène synthétique non stéroïdien ;Prescrit contre les avortements spontanés à répétition
(en arrêt de commercialisation depuis 1977).agit en mimant les effet de œstrogènes. C’est un analogue
structurale de l’oestradiol.
=>complications génitales et obstétricales dues à l’exposition in utero (entre la 6ème à la 17ème semaine
d’aménorrhée).
l’ibuprofène :L’exposition à l’ibuprofène entre la 8e et la 10e semaine de grossesse pourrait altérer l’intégrité du
système hormonal impliqué dans le développement des organes génitaux masculins
un déséquilibre dans les taux d’Insulin-like 3 (INSL3) et de testostérone => risque de malformations génitales
d’hypospadias ou de cryptorchidie
Bisphénol A :
Monomère dans la synthèse des matières plastiques (boites de conserve; biberons).
bisphénol A (BPA) est un PE qui a des similitudes avec le β-œstradiol (agoniste faible des œstrogènes) , il a la
capacité de se lier au récepteur α des œstrogènes et son action est environ 1 000 fois inferieure a celle de
l’oestradiol .
Réglementation: le bisphénol A : interdit au 1er janvier 2015 ( France ) ;l'interdiction du bisphénol dans les
contenants alimentaires
phtalates :Les phtalates sont très utilisés comme plastifiants
MA:Les cibles principales des phtalates parmi les récepteurs nucléaires sont les récepteurs PPAR α et γ. Les
récepteurs des œstrogènes α et β, le récepteur des androgènes, …
=>>effetantiœstrogénique
Les phtalates s’accumulent dans l’organisme à long terme et causent des dégâts irréparables.
le point critique se situe au niveau des effets sur la reproduction, comprenant les effets sur la fertilité et sur le
développement pré- et postnatal. Avec risque de séminome (cancer des cellules du testicule)
Les principales altérations concernent l’appareil reproducteur mâle.
III /L’évaluation de l’endocrinotoxicité
1-évaluation expérimentale:
A- In vivo : 3 tests validés récemment permettent de détecter chez le rat des PE:
1- OCDE ligne directrice N° 440 : Bio-essai utéro trophique : Essai de dépistage à court terme des
propriétés oestrogéniques.
2- OCDE ligne directrice N° 441: Bio-essai de Hershberger sur le rat Essai de dépistage à court terme de
propriétés (anti)androgéniques
3- OCDE ligne directrice N° 407: étude de toxicité après administration réitérée
1- OCDE ligne directrice N° 440 : Bio-essai utéro trophique : Essai de dépistage à court terme des propriétés
oestrogéniques :
L’utérus des rongeurs est un organe cible approprié pour le dépistage in vivo des agonistes et antagonistes des
œstrogènes.
Cet essai se fonde sur l’augmentation du poids utérin, encore appelée réponse utérotrophique.
Il évalue la capacité d’un produit chimique à provoquer une activité biologique analogue à celle des agonistes ou
antagonistes des œstrogènes naturels (17ß-estradiol par exemple),
Beaucoup plus utilisé dans la détection des agonistes que dans la détection des antagoniste.
*Principe de l’essai :
Des faibles niveaux d’oestrogènes endogènes en circulation sont recommandés (l’axe hypothalamo-pituitoovarien non fonctionnel)
pour assurer des poids utérins de référence peu élevés et un éventail le plus large possible de réponses aux
oestrogènes administrés.
Les rongeurs femelles remplissent ces conditions dans deux cas :
-Femelles immatures, après sevrage et avant la puberté
-Jeunes femelles adultes ovariectomisées, passé le délai nécessaire à la régression des tissus utérins.
2- OCDE ligne directrice N° 441 : Bio-essai de Hershberger sur le rat: Essai de dépistage à court terme de
propriétés (anti)androgéniques
L’essai biologique actuel est fondé sur les variations de poids de cinq tissus dépendant des androgènes chez le rat
mâle péripubertaire castré.
Il évalue la capacité d’un produit chimique à induire des activités biologiques analogues à celles induites par des
agonistes (augmentation du poids de ces organes) et des antagonistes d’androgènes ou des inhibiteurs de 5αréductase (diminution de ces organes).
Les cinq tissus cibles dépendant des androgènes inclus dans cette LD pour les essais sont:
la prostate ventrale (PV), la vésicule séminale (VS) (plus les fluides et les glandes coagulantes), les muscles
élévateur de l’anus et bulbocaverneux (EABC), la paire de glandes de Cowper (COW) et le gland (G).
3- OCDE ligne directrice N° 407 :
étude de toxicité après administration réitérée :
Permet d’identifier des produits chimiques potentiellement neurotoxiques, pouvant justifier des études plus
approfondies de cet aspect, et des produits chimiques qui interfèrent avec la physiologie de la thyroïde.
Elle pourrait également fournir des données sur les produits chimiques qui affectent les organes reproducteurs
mâles et/ou femelles des jeunes animaux adultes et donner des indications sur leurs effets immunologiques.
B- in vitro:
1- Test de dépistage : HTS: highthoughput screening
-Test automatisé :détecte les liaisons entre substances chimiques et Récepteurs endocriniens.
-Témoin indirect du déplacement possible de l’hormone naturelle
*inconvénients :
ne permet pas de reconnaitre les molécules qui agissent autrement que par liaison avec le récepteur
2-Dosages par liaison compétitive:
Déterminer l’interférence entre le xénobiotique et l’hormone envers le récepteur.
La Cte de liaison (Kb): l'affinité du ligand pour le R et compare la puissance d'un composé par un autre.
* Limites:
la solubilité du xénobiotique dans le milieu de culture.
l'incapacité de faire la distinction entre ( agonistes / antagonistes)
3- Dosages fonctionnels:
Plus utiles pour prévoir le degré de perturbation endocrinienne que la structure chimique.
Visent à identifier et à caractériser les effets qui intensifient, imitent ou inhibent les processus hormonaux de
type œstrogénique ou androgénique.
4-Croissance des cellules MCF-7 ou ZR-75 :
La croissance de ces cellules mammaires est stimulée par l’œstradiol.
Ces cellules sont donc incubées en présence du produit à tester. On pourra ensuite évaluer l’activité
œstrogénique ou anti- œstrogénique du produit par inhibition éventuelle de la croissance de ces cellules
2-évaluation clinique :
A-Dosage statique :
Dosage des hormone : FSH, LH, TSH...
Technique : IRA, ELISA...
B-Epreuve de freinage :
*Fonction corticotrope :Epreuves de freinage à la dexamétasone.
*Fonction somatotrope : Hyperglycémie provoquée : L’administration de glucose (75g) provoque dans l’heure
qui suit un abaissement du taux de l’hGH à un niveau < 1 ng/ml chez un sujet normal)
C-Exploration morphologique :
-IRM : le plus performant pour visualiser les différentes glandes.
-Le scanner.
Une fois l’origine centrale est exclue, d’autres investigations peuvent être menées pour explorer chaque glande:
-Une exploration morphologique : TDM, scintigraphie, échographie,
- Une exploration fonctionnelle :Dosage des hormones .
Conclusion :
Bien qu’un certain nombre d’informations sur la nature et la mesure de l’hypothèse des perturbateurs de la
fonction endocrinienne ait été généré au cours des 20 dernières années, des recherches plus ciblées restent
nécessaires pour établir une corrélation entre les PE et la santé humaine.
Cible
Thyroïde
Perturbateur endocrinien
PCB
Pancréas
des dioxines (notamment la
TCDD)
Pancréas
Le BPA
Gonades
Se référer à la partie cible de
PE
M Action /conséquences
Agoniste des
recepteursthyroidiens=>altération
des taux du T4 et TSH
Responsable in vitro d’une
hyperinsulinémie
post-prandiale avec apparition,
d’un état d’insulino-résistance
périphérique
entraîne une inhibition de la
sécrétiond’adiponectine,
responsable d’une
insulinorésistance
et d’une inflammation
de bas grade, comme cela a été
misen évidence sur des cultures
d’adipocytes
humains