Université de Bejaia Faculté de médecine 3ème année médecine 2019/2020 Dr. BOUCHELAGHEM Pourquoi les antibiotiques sont nécessaires?? • • • • • • Molécules efficaces Faciles à administrés Agissent rapidement Les effets secondaires sont connus, mais pas toujours compris Peu onéreux Les médecins et les patients n’ont aucun doute sur leur efficacité • Les microbiologistes savent les tester • Depuis 1998 seulement 7 molécules ont été mises sur le marché • Résistance en augmentation Introduction 1928 1948 1. Définition Origine : naturelle / synthétique Activité :antibactérienne, à des concentrations tolérées par l’organisme, bonne absorption et bonne diffusion dans l organisme (toxicité modérée) Propriétés bactéricides/bactériostatiques Mécanisme d’action moléculaire: fixation de l’atb sur une cible = inhibition étape (s) métabolique • Spectre d action: ensemble des espèces bactériennes sur lesquelles l atb est actif. Origine des antibiotiques Champignon ou bactérie ATB naturel Nouveaux dérivés par hémi-synthèse Champignons Pénicillium Bactéries Pénicilline G (Bêta-lactamines) Micromonospora Érythromycine (Macrolides) Pristinamycine (Synergistines) Lincomycine (Lincosamides) Tétracycline, Chloramphénicol Vancomycine (Glycopeptides) Streptomycine, kanamycine, tobramycine (Aminosides) Daptomycine (Lipopetides) Gentamicine (Aminosides) Amycolatopsis Paenibacillus Rifamycine Colimycine Streptomyces Exceptions: Sulfamides (colorants), quinolones (dérivés de la quinine), Nitro-imidazolés 2.Classification Selon: la structure chimique et le mode d’action (cible bactérienne). Classement par famille: – Communauté de structure, de mécanisme, de toxicité et de propriétés pharmacologiques. – 10 familles et Quelques produits orphelins Nomenclature – Dénomination chimique (amino-penicillines) – Dénomination commune internationale = DCI (amoxicilline,) – Noms déposés (clamoxyl®,) 3.Principales cibles bactériennes des ATB Interférence avec le cycle réplicatif La plupart des ATB sont actifs sur les bactéries en phase de multiplication Les béta-lactamines Les glycopeptides La fosfomycine antituberculeux Paroi bactérienne Membrane externe Peptidoglycane Membrane cytoplasmique Gram positif Gram négatif 10 Peptidoglycane pré-existant 3 étapes de biosynthèse du peptidoglycane III. étape de polymérisation Chaînes glycanes GlcNAc L-Ala D-iGln D,D-transpeptidation (PLP) 3 m-Dap D-Ala D-Ala D-Ala 4 D-Ala D-Ala m-Dap m-Dap D-Ala D-iGln D-iGln L-Ala L-Ala Transglycosylation GlcNAc MurNAc GlcNAc MurNAc P P P P Membrane P Cytoplasme UDP-MurNAc UDP-GlcNAc Mur synthétases P Undécaprényl -phosphate P L-Ala L-Ala D-iGlu D-iGlu m-Dap MraY P P P MurNAc MurNAc GlcNAc UDP-GlcNAc L-Ala D-iGlu m-Dap MurG m-Dap D-Ala D-Ala D-Ala D-Ala D-Ala D-Ala UPD-MurNAc Lipide I Lipide II -Pentapeptides I. étape cytoplasmique II. étape membranaire 11 Cibles des inhibiteurs de la synthèse du peptidoglycane β-lactamines Glycopeptides Chaînes glycanes GlcNAc Peptidoglycane pré-existant L-Ala D-iGln D,D-transpeptidation (PLP) 3 m-Dap D-Ala D-Ala D-Ala 4 D-Ala D-Ala m-Dap m-Dap D-Ala D-iGln D-iGln L-Ala GlcNAc MurNAc Bacitracine L-Ala Transglycosylation GlcNAc MurNAc P P P P Membrane P Cytoplasme UDP-MurNAc GlcNAc Mur synthétases Fosfomycine P Undécaprényl -phosphate P L-Ala L-Ala D-iGlu D-iGlu L-Lys MraY P P P MurNAc L-Lys MurNAc GlcNAc UDP-GlcNAc L-Ala D-iGlu MurG m-Dap D-Ala D-Ala D-Ala D-Ala D-Ala D-Ala UPD-MurNAc LIPIDE I LIPIDE II -Pentapeptides 12 1. Les beta-lactamines Structure et activité: Elle se caractérise par une structure de base : noyau βlactame. Mode d’action des β-lactamines Mécanisme d’action commun :Inhibition de la synthèse du peptidoglycane Analogie avec substrat naturel des PLP Liaison irréversible ATB – PLP Porine Transglycosylation G G M L-Ala 1 L-Ala β-lactamines D-iGln 2 Lipopolysaccharide Membrane externe M 1 D-iGln 2 m-Dap 3 m-Dap 3 D-Ala 4 D-Ala 4 D-Ala 5 Transpeptidation (PLP) D-Ala 5 Peptidoglycane PLP Gram négatif Arrêt de la multiplication et mort bactérienne Bactéricidie temps -dépendante G N-acétyl-glucosamine M Acide N-acétyl-muramique 15 Sous-familles des β-lactamines R-HN N Pharmacocinétiques variables O Cycle -lactame Spectre o Toujours restreint aux bactéries extracellulaires o Résistance naturelle des mycoplasmes (bactéries sans paroi = cible absente) o Pour chaque molécule, dépend de : Franchissement de la membrane externe des Gram – Affinité pour les PLP des différentes espèces bactériennes Résistance aux ß-lactamases (naturelles ou acquises) OH R1-HN S S R1-HN N N O COOH Pénicilines Pénicilline G Ampicilline Oxacilline Ticarcilline Pipéracilline R2 O H2 C R-HN COOH Céphalosporines plusieurs générations C1G- céfalotine C2G- céfamandole C3G- céfotaxime C4G- céfépime C5G- ceftobiprole N N O R2 Monobactames Aztréonam R1 O COOH Carbapénèmes Imipénème Méropénème Ertapénème Doripénème 16 1.1 les pénicillines (---cilline) 1)Pénicillines G et dérivés spectre: Bacilles à Gram (+)(Corynebacterium diphterie), cocci à Gram(+) (Streptocoques, souches de Pneumocoque sensible), cocci à Gram (-) (Meningocoque, souches de Gonocoque Sensible), anaérobies à Gram(+) et Treponema pallidum. 1.1 les pénicillines • Chef de file : – Benzylpénicilline : Pénicilline G 1944 • formes dites "retard" : • Benzylpénicilline procaïne : Bipénicilline (semi-retard : 12 heures) • Benzathine benzylpénicilline : Extencilline (long-retard : 15 jours) • formes orales : • Phénoxypénicilline (Pénicilline V) : Oracilline , Ospen 1958 1.1 les pénicillines 2)Pénicillines M : Pénicillines anti-staphylocoques Spectre : celui de la pénicilline G ; moins actifs ces produits ne sont pas inactivés par la pénicillinase staphylococcique d'où leur indication: les infections à staphylocoques producteurs de pénicillinase. 1.1 les pénicillines 2)Pénicillines M: Pénicillines anti-staphylocoques Première molécule: Méthicilline(retiré du marché) Oxacilline : Bristopen 1963 Cloxaciline : Orbénine 1976 Actuellement, on assiste à une augmentation de souches de Staphylocoques résistantes aux pénicillines M (MRSA) ou (SARM). 1.1 les pénicillines 3)Pénicillines A: Les aminopénicillines : Ampicilline et dérivés spectre: – élargi à certains bacilles à Gram négatif ; inactivées par les pénicillinases, y compris celle du staphylocoque. – inactives sur le groupe KES et Pseudomonas aeruginosa. L’activité de l’amoxicilline est la même que l’ampicilline, elles traversant facilement la barrière hématoméningée ne présentent aucun avantage par rapport à la pénicilline G sur les bactéries pénicillino-sensibles 1.1 les pénicillines 3)Pénicillines A: Les aminopénicillines : Les molécules Ampicilline : Totapen 1965 Amoxicilline : Agram, Bristamox, Clamoxyl, Flémoxine, Bacampicilline : Bacampicine, Penglobe Métampicilline : Suvipen Pivampicilline : ProAmpi 1.1 les pénicillines 4)groupe des acyl-uréido-pénicillines • Spectre – élargi à certains bacilles à Gram négatif – inactivées par les pénicillinases, y compris celle du staphylocoque – actives sur Pseudomonas aeruginosa et sur certaines souches productrices de céphalosporinases (en particulier Proteus). 1.1 les pénicillines 4)groupe des acyl-uréido-pénicillines • Les molécules – uréido-pénicillines : • Azlocilline : Sécuropen • Mezlocilline : Baypen 1980 • Pipéracilline : Pipérilline 1980 – carboxy-pénicilline : • Ticarcilline : Ticarpen (H) 1981 1.1 les pénicillines 5)Groupe des amidino-pénicillines • Spectre – limité aux bacilles à Gram négatif (Entérobactéries) • La molécule – Pivmécillinam : Sélexid 1982 1.1 les pénicillines 6)Les oxapénams ou clavams : Activité antibactérienne faible Inhibition compétitive de certaines bêta-lactamases (substrats suicides) Associés à d’autres ß-lactamines, peuvent restaurer leur activité Amoxicilline β-lactamase Hydrolyse de la ß-lactamine Bactérie résistante Amoxicilline + Ac. clav β-lactamase Acide clavulanique β-lactamase inhibée Absence d’hydrolyse de l’amoxicilline Bactérie sensible 1.1 les pénicillines 6)Les oxapénams ou clavams : • Les molécules: – Oxapénam: Acide clavulanique • associé à l'amoxicilline : Augmentin, Ciblor 1984 • associé à la ticarcilline : Claventin 1988 – Pénicilline-sulfones • Sulbactam : Bétamase (H) 1991 – associé à l'amoxicilline : Unacim 1992 • Tazobactam – associé à la pipéracilline : Tazocilline (H) 1992 1.2 LES PÉNEMS : CARBAPÉNEMS Spectre : *large: bactéries G+ et G- y compris le pyocyanique et les anaérobies *activité bactéricide très élevée *Grande stabilité vis à vis de diverses bétalactamases (pénicillinases et céphalosporinases) • Les molécules – – – – Imipénème: Tiénam (H) 1993 Ertapénème : Invanz 2001 Méropéneme Doripéneme 1.3 Céphems et Oxacéphems (cef…) • Ce sont tous des produits à large spectre, mais dont l'intérêt réside surtout dans leur activité sur les bacilles à Gram négatif. • Les céphalosporines sont classées en catégories, selon l'histoire "générations", leur spectre et surtout leur comportement vis à vis des céphalosporinases. 1.3 Céphems et Oxacéphems Protection du noyau bêta-lactame Substitution H COOH CH CH2 CH2 CH2 CONH H2N Substitution Augmentation de l’affinité pour la cible bactérienne S Cycle b-lactame N CH2 O COOH O CO CH3 Substitution Modification des propriétés pharmacocinétiques 1.3 Céphems et Oxacéphems Céphalosporines de 1ère génération (C1G) • Spectre : – relativement résistantes aux pénicillinases ; détruites par les céphalosporinases – inactives sur Pseudomonas aeruginosa. • Les molécules – actives par voie orale: • • • • Céfalexine : Céporexine, Kéforal, Céfacet 1970 Céfadroxil : Oracéfal 1976 Céfaclor : Alfatil 1981 Céfatrizine : Céfaperos 1983 – inactives par voie orale • Céfalotine : Kéflin (H) 1968 • Céfapyrine : Céfaloject 1974 • • Céfazoline : Céfacidal 1976 1.3 Céphems et Oxacéphems Céphalosporines de 2ème génération (C2G) • Spectre – relative résistance à certaines céphalosporinases – léger gain d'activité sur les souches sensibles. – inactives sur Pseudomonas aeruginosa. • Les molécules – – – – Céfoxitine : Méfoxin (H) 1978 Céfamandole : Kéfandol (H) 1979 Céfotétan: Apacef (H) 1985 Céfuroxime : Cépazine (VO), Zinatt (VO) 1988 1.3 Céphems et Oxacéphems Céphalosporines de 3ème génération (C3G) • Spectre – accentuent les avantages des précédentes : • résistance accrue à l'inactivation par les céphalosporinases • gain d'activité sur les souches sensibles. • certaines (*) sont actives sur Pseudomonas aeruginosa. • Les molécules • Céphems : – – – – – – – – Céfotaxime : Claforan (H) 1980 Cefsulodine (*): Pyocéfal (uniquement antipyocyanique) (H) 1981 Céfopérazone (*): Céfobis (H) 1982 Céfotiam : Pansporine (H) ; Taketiam, Texodil (VO) 1983 Ceftazidime (*): Fortum (H) 1986 Ceftriaxone : Rocéphine 1985 Céfixime : Oroken (VO) 1988 Cefpodoxime : Cefodox (VO), Orelox (VO) 1991 • Oxacéphems : – Latamoxef : Moxalactam (H) 1981 1.3 Céphems et Oxacéphems Les céphalosporines de 4e génération (C4G) • céfépime, cefpirome • très bonne activité sur les bactéries G-, activité sur les cocci G+ plus importante que celle des C3G. 1.3 Céphems et Oxacéphems Les céphalosporines de 5e génération (C5G) Ceftaroline : alternatives intéressante dans les infections à SARM et SCN-RM (bactériémies, endocardites, IOA), Ceftobiprole : (co-infections SARM & BGN sensibles) Indications limitées dans les infections de la peau et des tissus mous 1.3 Céphems et Oxacéphems Les céphalosporines sont inactives sur entérocoque et sur Listeria 1.4 monobactam • leur noyau se compose uniquement du cycle bêta lactame • L'aztreonam en est le seul représentant (forme parentérale) • spectre : bacilles G- aérobis y compris le pyocyanique 1.Bêta-lactamines - synthèse Famille très vaste, la plus utilisée Propriétés pharmacocinétiques variables o Biodisponibilité après absorption orale moyenne : Pénicilline A > Céphalosporines > Pénicillines M o Diffusion LCR médiocre Céphalosporines > Pénicilline A > Pénicillines M nécessité d’augmenter les posologies o Elimination urinaire, le plus souvent sous forme active Très bonne tolérance – Principaux effets indésirables : o Manifestations allergiques (5-10% de la population, de l’éruption cutanée au choc anaphylactique) o Neurologiques (convulsions, imipénème ++, forte dose ++) Résistance en augmentation (vancomycine, téicoplanine,) (vancomycine, téicoplanine) bactéricides vis à vis des cocci à Gram positif Macromolécules complexes Pharmacocinétique o Pas d’absorption entérale o Diffusion tissulaire bonne sauf dans le LCR Effets indésirables o Intolérance veineuse o Toxicité rénale et auditive surveillance des concentrations sériques Indications : ATB de réserve o Infections à staphylocoques méti-R o Infections à Gram positifs chez les patients allergiques aux bêtalactamines o Vancomycine PO: diarrhées et colites à Clostridium difficile Fosfomycine •Antibiotique à large spectre: bactéricide •cocci Gram + et •bacilles Gram + et •Doit être utilisé par voie parentérale et en association •fosfomycine-trometanol forme orale=> Monuril, Uridoz •Indication dans le traitement monodose de la cystite aigüe chez la femme jeune •inhibe la pyruvyl-transférase Porines Hypothèses de mécanismes de résistance aux β-lactamines : • imperméabilité Acides mycoliques • β-lactamase Arabinogalactanne • PLP de faible affinité • PLP Peptidoglycane Membrane cytoplasmique Mycobacteries 45 Porines Acides mycoliques Isoniaside pyrazinamide Arabinogalactanne Squelette pariétal Ethambutol Peptidoglycane Membrane cytoplasmique Mycobacteries 46 Antibiotiques actifs sur la membrane bactérienne Daptomycine Colimycine Daptomycine Ressemble à la colimycine 48 Antibiotiques actifs sur la membrane bactérienne Mode d’action de la daptomycine Daptomycine Bactéricide sur les bactéries Gram positif 49 Antibiotiques actifs sur la membrane bactérienne Mode d’action de la colistine • Interagit avec le LPS (anionique) • Se fixent sur la membrane cytoplasmique • altèrent la perméabilité • Déstabilisation des membranes des bactéries à Gram négatif • Bactéricides • Regain d’intérêt (BMR) R par Modification du LPS “the exact mechanism(s) by which colistin ultimately kill bacterial cells is still unknown.” 50 Spectre d’action des antibiotiques qui ciblent la paroi bactérienne β-lactamines Isoniazide / Pyrazinamide Ethambutol Colistine Glycopeptides AM Daptomycine AG ME PG PG PG Gram positif Gram negatif Mycobacteries 51 1)Aminosides 2) Macrolides-lincosamides-streptogramines 3) Cyclines 4) Chloramphénicol 5) Ac. Fusidique 6) Linézolide • Sur la sous-unité 30 S 1. Aminosides ou aminoglycosides Principales molécules - Amikacine - Gentamicine - Tobramycine Glycoside Aminocyclitol Glycoside Mécanisme d’action : Pénètrent dans la bactérie par un mécanisme de transport actif qui nécessite la présence d’oxygène. Bloquent la synthèse protéique en se liant à la sous-unité ribosomale 30S, inhibent l’élongation de la chaîne peptidique (en empêchant le transfert du peptidyl-ARNtr depuis le site A vers le site P). Bactéricidie concentration dépendante 1. Aminosides ou aminoglycosides Spectre large : staphylocoques, Listeria, bactéries à Gram négatif o Résistance naturelle (imperméabilité) : anaérobies, streptocoques et entérocoques (bas niveau) Synergie avec ATB actifs sur la synthèse de la paroi o Conservée pour streptocoques et entérocoques : bithérapie possible o Résistance acquise perte de synergie Activité préférentielle o Amikacine : Gram négatifs o Gentamicine : Gram positifs Pas d’absorption entérale : usage injectable ou local Toxicité rénale – toxicité auditive irréversible Traitements courts en association pour infections sévères -La spectinomycine est utilisée dans les gonococcies. -La streptomycine et la kanamycine sont réservées aux infections à mycobactéries 2.Tétracyclines -Noyau à 4 cycles “hexagonaux” -Inhibition de la synthèse protéique: interaction avec l’ARN16s de la sous-unité 30s encombrement stérique dans le site A l’ARNt-AA ne peut plus s’y fixer blocage de la synthèse peptidique Bactériostatiques Spectre large mais résistances fréquentes Excellente biodisponibilité per os, bonne diffusion tissulaire Principales indications Infections à bactéries intracellulaires Infections osseuses à bactéries sensibles Contre-indiquées pendant la grossesse et chez l’enfant Minocycline • Sur la sous-unité 50 S 1. Les phénicolés • Structure et activité: Chloramphénicol : Produit naturel de Streptomyces venezuelae Puis synthétisé en laboratoire. EI : rares mais gravissimes : aplasies médullaires irréversibles Remplacé par thiamphénicol (pas d’aplasies) Très peu utilisés (dans les pays riches) Bactériostatique à large spectre y compris Rickettsies et chlamydiae pénètrent bien dans le système lymphatique et franchissent la barrière méningée 1. Les phénicolés Mécanisme d’action des phénicolés En Algérie, ces molécules sont réservées aux traitements des fièvres typhoïdes et paratyphoïdes et dans certains cas de méningites purulentes à Haemophilus et à Pneumocoque. 2. Macrolides et apparentés Macrolides-Lincosamides-Streptogramines Ces trois groupes d’ATB (dits MLS) de structures chimiques différentes, sont apparentés par leur : spectre d’activité, mécanisme d’action et les phénomènes de résistance. 2. Macrolides, lincosamides et streptogramines (MLS) Macrolides C14 Érythromycine Clarithromycine (Zeclar®) C15 Azithromycine (Zithromax®) C16 Spiramycine 2. Macrolides, lincosamides et streptogramines (MLS) Lincosamides, Streptogramines Clindamycine (Dalacine®) Pristinamycine (Pyostacine®) Association de deux composés Pristinamycine II (Streptogramine A) Pristinamycine IA (Streptogramine B) 2.MLS : Spectre d’activité Mécanisme d’action : liaison à la sous-unité 50S du ribosome, inhibition de la synthèse protéique Bactériostatiques (sauf Pristinamycine) 2.MLS : Spectre d’activité Mécanisme d’action : liaison à la sous-unité 50S du ribosome, inhibition de la synthèse protéique Bactériostatiques (sauf Pristinamycine) Spectre utile o Gram + : staphylocoques, streptocoques o Cocci Gram – (Neisseria spp.) et Campylobacter o Certaines entérobactéries (Salmonella, Shigella) : Azithromycine o Anaérobies : Clindamycine o Bactéries intracellulaires : Legionella, Mycoplasmes, Chlamydia Naturellement résistants : entérobactéries, P. aeruginosa Résistance acquise fréquente Sensibilité de diverses espèces aux lincosamides Naturellement sensible Naturellement résistant Cocci à Gram + Enterococcus faecalis Bactéries anaérobies Entérobactéries Pseudomonas spp. Acinetobacter spp. Neisseria spp. Haemophilus ssp. Infections ostéo-articulaires cutanéo-muqueuses Abcès du cerveau Sensibilité de diverses espèces aux streptogramines Naturellement sensible Naturellement résistant Cocci à Gram + Enterococcus faecalis Bactéries anaérobies Bactéries à Gram - Pristinamycine : ~ macrolides/lincosamides Synercid : alternative aux glycopeptides pour S. aureus Méti R , entérocoques résistantS à la vancomycine 3. Les oxazolidinones • • • Nouvelle classe d’antibiotiques : le linezolide est le premier dérivé. Administration orale ou parentérale Bactériostatique • Spectre: utilisé surtout pour le traitement des infections à SAMR, pneumocoque résistant à la pénicilline et entérocoque résistant à la vancomycine.. 4.Acide fusidique Acide fusidique (Inj, PO, local) Fucidine® Spectre : Gram + Utilisation : anti-staphylococcique empêche la synthèse protéique en se fixant sur le facteur d’élongation G. bactéricide lent, bactériostatique à faibles doses. 5. Mupirocine • produit de fermentation de Pseudomonas fluorescens • inhibe la synthèse protéique par inhibition de l’incorporation de l’isoleucine dans le polypeptide • traitement locale des infections cutanées à staphylocoque et streptocoques et surtout pour éliminer le portage nasal des SAMR. 75 Antibiotiques agissant sur la synthèse des acides nucléiques • 1) Rifampicine • 2)Sulfamides et Triméthoprime • 3)Dérivés nitrés • 4)Les quinolones 76 1. Rifampicine Fixation à l’ARN polymérase inhibition de la transcription et de la synthèse d’ARNm Rifampicine 1. Rifampicine Spectre large o Gram +, cocci Gram o Mycobactéries o Bactéries intracellulaires Résistances d’apparition rapide par mutations: toujours en association Inducteur hépatique, Interactions +++ Principales indications Infections à mycobactéries: En Algérie, la Rifampicine est réservée au traitement de la tuberculose. o Infections ostéo-articulaires à staphylocoque 2. Sulfamides et diaminopyrimidines Bactériostatiques par inhibition de la synthèse d’acide folique: erreur métabolique fatale au germe En association : synergiques et bactéricides Cotrimoxazole (Sulfaméthoxazole – Triméthoprime) Bactrim® Spectre large mais augmentation résistance acquise Résistance naturelle : o P. aeruginosa o Entérocoques o Anaérobies 2.Cotrimoxazole : sulfamide+triméthoprime Excellente biodisponibilité per os Le cotrimoxazole est bactéricide, a une bonne pénétration tissulaire y compris LCR et Principales indications o Infections urinaires (après documentation de la sensibilité) o Infections neuro-méningées à Listeria Effets indésirables o Allergies o Cytopénies 3. Dérivés nitrés Prodrogues dont certaines bactéries peuvent réduire le radical nitré en produits toxiques pour l’ADN et l’ARN (substitutions de bases, cassures) Nitrofuranes (PO) Infections urinaires non compliquées 5-nitroimidazolés (PO, IV) Anaérobies Nitrofurantoïne Furadantine® Métronidazole Flagyl® 3.Nitro-imidazolés Excellente biodisponibilité et diffusion tissulaire Bactéricidie concentration dépendante Spectre o Anaérobies stricts (Bacteroides, Clostridium) o Helicobacter pylori o Certains parasites Effets indésirables o Effet antabuse avec l’alccol o Troubles digestifs o Neuropathie 3. Nitroimidazolés 84 4. Quinolones Molécules de synthèse Bactéricides 4.Les quinolones Mécanisme d’action: Bactéricides bloquent la synthèse de l’acide nucléique par inhibition des ADN topoisomérases II (Gyrase) et topoisomérase IV) 4.Les quinolones: Molécules et spectre d’activité Structure Molécules Spectre FQ 1ère génération Ofloxacine (Péflacine®) Ciprofloxacine (Ciflox®) Large : Gram +, Gram -, intracellulaires, P. aeruginosa (Ciprofloxacine) Résistant : Streptocoques, anaérobies FQ 2ème génération (Anti-streptococciques) Lévofloxacine (Tavanic®) Idem Cipro + Streptocoques Moxifloxacine Idem Oflo + Streptocoques + Anaérobies ! Résistances fréquentes par mutation des cibles En association en début de traitement d’infection sévère Après documentation microbiologique (sauf infections urinaires hautes) 4.Les quinolones: Pharmacocinétique - Indications Excellente biodisponibilité per os Excellente diffusion tissulaire et intracellulaire Elimination urinaire sous forme active Principales indications : de plus en plus limitées o Infections urinaires hautes (cystites : pas en 1ère intention) o Infections génitales et digestives o Légionellose grave Effets indésirables o Photosensibilisation o Tendinopathies 4.Les quinolones Les antituberculeux • Anti BK majeurs: de 1ère intention: Izoniazide - Rifampicine – Pyrazynamide –Streptomycine – Ethambutol Sont bactéricides sauf Ethambutol • Anti BK mineurs: de 2ème intention: Ethionamide – Kanamycine – Ofloxacine – Cycloserine TRT en association et de longue durée (schémas bien codifiés / cas ) cibles bactériennes des ATB CONCLUSION Connaître les principales cibles bactériennes des antibiotiques Connaître le mécanisme d’action, le spectre des bêta-lactamines, aminosides, macrolides, fluoroquinolones, imidazolés, glycopeptides Connaître les molécules de choix en fonction des groupes bactériens : o Staphylocoques o Streptocoques - Entérocoques o Entérobactéries - P. aeruginosa o Anaérobies o Bactéries à multiplication intracellulaire Conclusion la connaissance fondamentale des AtB permettra une prescription adaptée de ces derniers et contribuera à lutter contre les BMR qui constituent un problème de santé publique par leurs morbi-mortalité et leurs coût en santé publique. 1) A quelles familles d’antibiotiques appartiennent les molécules suivantes ? Ampicilline Erythromycine Vancomycine Céfotaxime Ticarcilline Pipéracilline Daptomycine Minocycline Colimycine Imipénème Gentamicine Céfépime Ofloxacine Oxacilline Rifampicine Bactrim Fosfomycine Fucidine 1) A quelles familles d’antibiotiques appartiennent les molécules suivantes ? Ampicilline Erythromycine Vancomycine Céfotaxime Ticarcilline Pipéracilline Daptomycine Minocycline Colimycine Imipénème Gentamicine Céfépime Ofloxacine Oxacilline Rifampicine Bactrim Fosfomycine Fucidine Bêta-lactamines 1) A quelles familles d’antibiotiques appartiennent les molécules suivantes ? Ampicilline Erythromycine Vancomycine Céfotaxime Ticarcilline Pipéracilline Daptomycine Minocycline Colimycine Imipénème Gentamicine Céfépime Ofloxacine Oxacilline Rifampicine Bactrim Fosfomycine Fucidine Bêta-lactamines Groupe des pénicillines •Ampicilline : péni A •Oxacilline : péni M •Ticarcilline et Pipéracilline : pénicillines à spectre large Groupe des céphalosporines •Céfotaxime : C3G •Céfépime : C4G Groupe des carbapénèmes 1) A quelles familles d’antibiotiques appartiennent les molécules suivantes ? Ampicilline Erythromycine Vancomycine Céfotaxime Ticarcilline Pipéracilline Daptomycine Minocycline Colimycine Imipénème Gentamicine Céfépime Ofloxacine Oxacilline Rifampicine Bactrim Fosfomycine Fucidine Macrolides Lincosamides Streptogramines C14 Clindamycine Dalacine® Pristinamycine Erythromycine Pyostacine® Roxithromycine Rulid® C15 Azithromycine Zithromax® C16 Josamycine Josacine® Spiramycine Rovamycine® Kétolides Télithromycine Kétec® 1) A quelles familles d’antibiotiques appartiennent les molécules suivantes ? Ampicilline Erythromycine Vancomycine Céfotaxime Ticarcilline Pipéracilline Daptomycine Minocycline Colimycine Imipénème Gentamicine Céfépime Ofloxacine Oxacilline Rifampicine Bactrim Fosfomycine Fucidine Lipopeptides cyclique Colimycine : peptide cationique Usage systémique par voie injectable Toxicité rénale 4) Quelles sont les antibiotiques qui ont pour cibles les différents composants cités ci dessous a. Transpeptidases = PLP b. ADN-gyrase c. ARN-polymérase d. Ribosomes bêta-lactamines quinolones rifampicine macrolides, aminosides, tétracyclines Cibles des antibiotiques a. Paroi bactérienne • • • • • • β-lactamines Glycopeptides Fosfomycine Izoniazide Pyrazinamide Ethambutol b. Synthèse protéique d. Membranes • Lipopetides cycliques • • • • • • Aminosides Macrolides Tétracyclines Oxazolidinone Phénicolés Acide fusidique c. Acides nucléiques • • • • Sulfamides Quinolones Ansamycines Dérivés nitrés 4) Quels sont les familles d’antibiotiques qui agissent spécifiquement - Sur les bactéries à Gram + - Sur les bactéries à Gram - Colistine ME Glycopeptides PG PG Daptomycine Gram positif Gram négatif ATB actifs uniquement si cibles directement accessibles : • Glycopeptides : peptidoglycane (PG) des Gram + • Daptomycine : membrane cytoplasmique des Gram + • Colistine : LPS des Gram – 8) Parmi les familles d’antibiotiques suivantes quelles sont celles pour lesquelles on sélectionne fréquemment des mutants résistants : - Les bêta–lactamines Les macrolides La rifampicine Les quinolones Les aminosides La fucidine La fosfomycine 8) Parmi les familles d’antibiotiques suivantes quelles sont celles pour lesquelles on sélectionne fréquemment des mutants résistants : - Les bêta–lactamines Les macrolides La rifampicine +++ Les quinolones + Les aminosides La fucidine ++ La fosfomycine +++ 23) Parmi les antibiotiques suivants, quels sont ceux actifs sur les bactéries intracellulaires ? a. Bêta-lactamines b. Aminosides c. Macrolides et apparentés d. Fluoroquinolones e. Rifampicine f. Tétracyclines g. Chloramphénicol h. Triméthoprime 23) Parmi les antibiotiques suivants, quels sont ceux actifs sur les bactéries intracellulaires ? a. Bêta-lactamines b. Aminosides c. Macrolides et apparentés d. Fluoroquinolones e. Rifampicine f. Tétracyclines g. Chloramphénicol h. Triméthoprime
