activation lymphocytaire et immunosuppresseur - Copie (2)

Master1 : physiologie de la nutrition et santé
Exposé : base de la biothérapie
Par
Abbas Alio Serki
Soufyane
Thème : Pharmacologie de l’activation
lymphocytaire et immunosuppresseur
Tuteur : Pr Kaddouri
Année scolaire : 2019-2020
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Sommaire
Introduction
I-Activation lymphocytaire : les signaux
II-Activation des lymphocytes T et B
1-Lymphocytes T
a-Activation des lymphocytes T-CD4
b-Reconnaissance du fragment antigénique
II-Activation des lymphocytes B
1-activation thymo-dépendante
a- les signaux d’activation
b- prolifération et différenciation
VI-Les Immunosuppresseurs
-Définition
1-Classification des immunosuppresseurs et mécanisme d’action
a-glucocorticoïdes
-Mécanisme d’action
b-Agents chimiques inhibiteurs de la calcineurine : ciclosporine et
tacrolimus
c-inhibiteurs de la transduction du signal des cytokines
Conclusion
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Liste des figures
Figure 1 : Activation des lymphocytes T-CD4 et leur différenciation.
Figure 2 : Activation des lymphocytes B par les signaux d’activation.
Figure 3 : Signaux BCR déclenchent une cascade de signaux intracellulaire.
Figure 4 : Prolifération et différenciation des lymphocytes B.
Figure 5 : Mécanisme d’action des immunosuppresseurs.
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Introduction
L’activation des lymphocytes est la conséquence de leur interaction avec un
pathogène antigénique, directement pour les lymphocytes B et via la
présentation par une molécule du complexe majeur d’histocompatibilité
(CMH) pour les lymphocytes T. Les antigènes sont reconnus par différentes
structures caractéristiques présentent à leur surfaces, on parle d’épitope.
Cette activation permet ainsi aux lymphocytes de passer d’un stade mature
naïf à un stade mature activé qui correspondra aux lymphocytes T
cytotoxiques, lymphocytes T auxiliaires (ou lymphocytes « helper »),
plasmocytes et cellules mémoires. Les signaux d’activation permettront
l’activation de facteurs de transcription et ainsi l’expression de nouvelles
molécules indispensables aux cellules matures activée, entre autre pour leur
prolifération. Les immunosuppresseurs eux sont des Médicaments qui
modulent la réponse immune : agissent surtout sur l’immunité cellulaire, ils
Agissent également sur la phase précoce de la réponse immune sur le
déclenchement de la Réponse Immunitaire : activation + prolifération des LT
alloréactifs (TCD4 auxiliaires). Ils sont utilisés dans 2 domaines
thérapeutiques : - transplantation d'organes, et les maladies à composante
immunologique. On les classes en trois groupes: Les glucocorticoïdes, les
agents chimiques dont les inhibiteurs de la calcineurine (ciclosporine et
tacrolimus), les agents antiprolifératifs (azathioprine, mycophénolate mofétil,
rapamycine) et, enfin, les anticorps polyclonaux et monoclonaux.
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I.
Activation lymphocytaire : les signaux
Le déclenchement de la réponse immunitaire face à un antigène étranger est
dû à l’intégration de 3 signaux différents. Le signal 1 est représenté par
l’antigène lui-même et par sa reconnaissance; le signal 2 est une
costimulation à partir de la cellule présentant l’antigène au lymphocyte; le
signal 3 est la libération de cytokines (par le lymphocyte) comme
l’interleukine IL-2. Celle-ci, au contact de son récepteur, active les
lymphocytes T et entraîne leur prolifération, ces différents signal aboutissent
également à la différenciation et la prolifération des lymphocytes B suite à
l’activation de la cellule conduisant à la synthèse de facteur de transcription.
Le signal 1, s’il est seul activé, aboutit à l’apoptose ou mort cellulaire
programmée, mécanisme susceptible d’induire l’anergie. Par contre, le signal
1 en présence du signal 2 entraîne l’activation de 3 voies : la voie des canaux
calciques (voie Ca++ calcineurine), la voie des protéines kinases (mitogenactivated protein = MAP kinases) et la voie du facteur nucléaire (NF-kappa B).
Ces voies aboutissent à la transcription du gène des cytokines et à la
production de celles-ci. Ces cytokines libérées rejoignent leurs récepteurs
pour promouvoir le signal 3 qui est nécessaire à la prolifération cellulaire
lymphocytaire. En résumé, la réponse immunitaire entraîne donc la formation
d’agents responsables du rejet de la greffe, à savoir, les cellules
lymphocytaires T effectrices et les alloanticorps. Les agents
Immunosuppressives utilisés en clinique agissent au niveau des 3 signaux
cités ci-dessus, et cette immunosuppression aboutit soit à la destruction des
lymphocytes et du tissu lymphoïde, soit à la suspension de leur fonction
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II. Activation des lymphocytes T et B
L’activation d’un lymphocyte T résulte de l’interaction du récepteur qu’il
synthétise (TCR, T cell receptor) avec son ligand spécifique, le complexe
CMH-antigène présent à la surface d’une cellule cible ou présentatrice.
D’une manière générale, l’activation de la cellule est le terme d’une
cascade d’événements moléculaires (connue sous le nom de transmission
ou de transduction du signal) déclenchée par l’interaction d’un ligand,
natur el ou exogène avec son récepteur. Alors que l’activation des
lymphocytes B peut se faire de différentes manières suivant l’implication
des lymphocytes T : thymo-dépendante ou thymo-indépendante.
1-Les lymphocytes T
a- Activation
des lymphocytes CD4
Au niveau des lymphocytes T, le fragment antigénique présenté par la
molécule du CMH est reconnu par le TCR. Le fragment antigénique
reconnu par le TCR est obligatoirement de nature peptidique.
b- Reconnaissance du fragment antigénique
Les lymphocytes T-CD4 sont activés par des fragments antigéniques
présentés par des molécules du CMH-II, eux-mêmes exprimées par les
cellules présentatrices d’antigènes et de manière plus caractéristique par
les cellules présentatrices d’antigènes.
Une fois présentent au niveau des organes lymphoïdes secondaires, les
cellules présentatrices d’antigènes seront véritablement scannées par les
lymphocytes T-CD4 naïf qui chercheront à reconnaître de manière
spécifique le fragment antigénique dont ils sont spécifique. Si le TCR
reconnaît un antigène, le lymphocyte T s’arrêtera, permettant la formation
d’une zone de contact particulière que l’on appelle une « synapse » et ceci
par des réarrangements protéiques au niveau de celle-ci.
Suite à la formation de la synapse s’effectuera l’activation des lymphocytes
T-CD4 et ceci par des signaux :
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 Des signaux de stimulation permis par des kinases qui
phosphoryleront les motifs ITAM des régions intra-cytoplasmique des
chaînes du CD3 associées au TCR.


Des signaux de costimulation, indispensable à une activation totale du
lymphocyte, qui sont induit par l’interaction entre le cluster de
différenciation CD28 présent à la surface du lymphocyte T-CD4 et le
récepteur B7 présent à la surface de la cellule présentatrice
d’antigène, ainsi que l’interaction entre le ligand du récepteur
CD40 (CD40-ligand) présent à la surface du lymphocyte et le cluster
de différenciation CD40 présent à la surface de la cellule
présentatrice d’antigène.
Une fois ces cellules activées, on observera une phase de prolifération
et de différenciation. En effet la destinée de la cellule CD4 sera
différente suivant les cytokines produites par la cellule présentatrice
d’antigène qui l’active c’est le troisième signal. Fig-1 : activation des
lymphocytes T-CD4
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Fig1 : activation des lymphocytes T-CD4 et leur différenciation.
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IIII. Activation des lymphocytes B
L’activation des lymphocytes B peut se faire de différentes manières suivant
l’implication des lymphocytes T : thymo-dépendante ou thymoindépendante.
1- Activation thymo-dépendante
a) Les signaux d’activation
L’activation thymo-dépendante est la plus couramment utilisée, elle
nécessite l’aide des cellules T reconnaissant le même antigène que les
cellules B, cette activation dépend de la nature de l’antigène et tout comme
pour l’activation des lymphocytes T celui des LB se fait par des signaux qui
sont induit par l’interaction antigène-BCRFig-2:


Les signaux de stimulation sont responsables d’une part de
l’internalisation, autrement dit de l’endocytose, du complexe
antigène-BCR, permettant ainsi la dégradation de l’antigène dans le
système endosomale. Les fragments peptidiques obtenus seront
associés à des molécules du CMH-II, procurant au lymphocyte B le
statut de cellule présentatrice d’antigène. d’autre part ses signaux
permettent l’activation des tyrosines kinases qui phosphoryleront les
motifs ITAM (immunoreceptor tyrosine-based activation motif) des
régions intra-cytoplasmiques du dimère Igα-Igβ associé au BCR,
entraînant ainsi l’activation de facteur de transcription qui
permettront l’expression de nombreuses molécules.fig-3
Les signaux de costimulation sont indispensables à une activation
totale du lymphocyte et sont permis par un certain nombre
de corécepteurs (CD19, CD21 et CD81) qui vont amplifier le signal :
b- prolifération et augmentation de l’affinité
D’autre part les LB activés reçoivent encore des signaux de prolifération,
qui ne sont cette fois-ci pas induit par l’interaction antigène-BCR mais par
les LT-H2. Ces signaux seront induits par différents moyens : l’interaction
entre le ligand du récepteur CD40 (CD40-ligand) présent à la surface du
LT-H2 et le cluster de différenciation CD40 présent à la surface du LB, les
interleukines IL-4 produites par les LT-H2, …Fig-4
Suite à cette activation, les lymphocytes obtenus se multiplieront
intensément et certains d’entre eux donneront des plasmocytes qui
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produiront alors des IGM de basse affinité pour l’antigène ; ces
plasmocytes ne quitteront pas les organes lymphoïdes secondaires.
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Fig-2: activation des lymphocytes B par les signaux d’activation
Fig-3 : signaux du BCR déclenchent une cascade de signaux intracellulaire.
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Fig-4 : prolifération et différenciation des lymphocytes B
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VI. Les immunosuppresseurs
Définition : On appelle immunosuppresseurs des médicaments utilisés
dans le traitement immunosuppresseur pour inhiber ou prévenir
l'activité du système immunitaire. On les utilise : pour prévenir le rejet
de greffe d'organes et de transplantés.
1-Classification des immunosuppresseurs et mécanisme
d’action.
Les différents agents immunosuppresseurs sont répartis en 3 groupes : les
glucocorticoïdes, les agents chimiques dont les inhibiteurs de la calcineurine
(ciclosporine et tacrolimus) ; les agents antiprolifératifs (azathioprine,
mycophénolate mofétil, rapamycine) et, enfin, les anticorps polyclonaux et
monoclonaux.
a- Les glucocorticoïdes : ils ont un rôle dans l’Inhibition du
chimiotactisme des polynucléaires; Neutrophiles et des monocytes;
Inhibition de la prolifération des lymphocytes T; peu d’effets sur les
lymphocytes B; Inhibition de la cytotoxicité à médiation cellulaire;
Inhibition de la présentation des peptides via le Complexe Majeur
d’Histocompatibilité de classe II (CMH II).
- Mécanisme d’action : En effet ces corticoïdes se fixent sur un
récepteur intracellulaire spécifique, sont ensuite transloqués dans le
noyau et induisent la synthèse d’une protéine IκΒα. Cette protéine va
inhiber la translocation nucléaire de NF-κB, l’un des facteurs de
transcription des cytokines. Les effets immunosuppresseurs des
corticoïdes sont surtout liés à la diminution de l’expression de cytokines
(IL1, IL6 et IL2 et interféron-γ [INF-γ]).
Fig-5
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b- Les agents chimiques Inhibiteurs de la calcineurine :
Ciclosporine Et Tacrolimus.
-
Mécanisme d’action :
La stimulation des lymphocytes T, en présence du signal 2, entraîne
une cascade de réactions intracytoplasmiques qui aboutissent à
l’augmentation intracellulaire de calcium. Cela induit l’activation, par la
calmoduline, d’une protéine intracellulaire, la calcineurine. Cette
sérine/thréonine phosphatase a pour substrat le composant
cytoplasmique d’un facteur de transcription, le NF-AT. La
déphosphorylation de celui-ci va faciliter sa transduction dans le noyau
où, en s’associant avec le composant nucléaire, il va induire la synthèse
de cytokines. L’action de la ciclosporine et du tacrolimus passe par leur
fixation sur leurs cibles protéiques spécifiques de la famille des
immunophilines, respectivement la cyclophiline (CyP) et la FK binding
protein 12 (FKBP12). Ces protéines sont des enzymes, ou rotamases,
qui sont impliquées dans l’assemblage des protéines (cette propriété
n’est pas impliquée directement dans le mécanisme d’action). Les
complexes ainsi formés se lient à la calcineurine et bloquent son action
par interaction allostérique. La synthèse d’IL2 et de produits
d’activation précoce (c-myc, IL3, IL4, GM-CSF, TNF-α et INF-γ) est
inhibée. Fig-5
c- Inhibiteurs de la transduction du signal des cytokines
(signal3) Rapamycine et dérivé.
En se fixant sur le FKBP12, elle inhibe la prolifération cellulaire
induite par les cytokines telles que l’IL2, l’IL3, l’IL4 et l’IL6 par une
voie indépendante du calcium. Elle inhibe aussi la prolifération
stimulée par le CD28, c’est-à-dire le signal 2. Elle bloque le cycle
cellulaire en phase G1. Le complexe rapamycine-FKBP se lie à une
protéine mammalian tar -get of rapamycin (mTOR), appelée aussi
FRAP ou RAFT. Cette protéine a une activité d’autophosphorylation
sur les résidus sérines. Elle contrôle l’activité d’une protéine kinase, la
p70S6k, et la phosphorylation d’une protéine qui inhibe le début de la
traduction, la 4E-BP1. Le blocage de p70S6k, qui phosphoryle
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la protéine ribosomique S6 impliquée dans l’activation de l’étape
d’initiation, est responsable de l’inhibition de la traduction des ARNm.
Comprenant un domaine riche en polypyrimidine à leur extrémité 5’.
La protéine 4E-BP1, sous sa forme phosphorylée, se dissocie de eIF4E,
qui peut alors se lier à la coiffe et mettre en route la traduction des
ARNm. La rapamycine inhibe l’induction de la phosphorylation de 4EBP1 par les facteurs de croissance et augmente ainsi la fraction eIF4E
séquestrée, inactive dans la cellule.Fig-5
Fig-5: Mécanisme d’action des immunosuppresseurs
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Conclusion
Nous constatons que l’activation des lymphocytes T et B a une corrélation
avec les immunosuppresseurs qui ont un rôle d’arrêt ou de diminution
d’activité chez ces cellules favorisant ainsi une greffe en empêchant le rejet
par différents mécanisme de ces immunosuppresseurs au niveau cellulaire
soit par l’inhibition de prolifération cellulaire, soit par arrêt ou destruction
des cellules T et B.
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Référence
http://studylibfr.com
http://wikipédia.fr
http://cours-pharmacie.com
http://campus-cerimes.fr
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