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polycopie ZAOUIManel

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République Algérienne Démocratique et populaire
Ministère de l’enseignement supérieur et de la recherche
scientifique
Université KASDI Merbah - Ouargla
Faculté des Mathématiques et des Sciences de la matière
Département de chimie
Polycopié de Cours
CHIMIE DES HETEROCYLES
Réalisé par
Dr. ZAOUI Manel
Intitulé
NOMENCLATURE DES COMPOSES
HETEROCYCLIQUES ET LEURS DIFFERENTES
METHODES DE SYNTHESE
Destiné aux étudiants de 3e. Licence - Chimie organique
Année universitaire 2017/2018
TABLE DE MATIERE
I. NOMENCLATURE
2
I.1. Les règles de nomenclature de Hantzsch-Widmann
2
I.1.1. Règles concernant la dénomination des hétérocycles: prefixes et suffixes
2
I.1.2. Monocycle à un hétéroatome comportant un maximum de doubles
liaisons conjuguées
4
I.1.3. Monocycles partiellement ou totalement saturés comportant un seul
hétéroatome
4
I.1.4. Monocyles comportant plusieurs hétéroatomes
5
I.1.5. Systèmes bicyclique : hétérocycle accolé à un cycle benzénique
6
I.1.6. Composés formés de plusieurs hétérocycles accolés
9
I.1.7. Hétérocycles identiques liés entre eux
9
I.2. Nomenclature de remplacement
9
II. MÉTHODE DE PREPARATION DES HETEROCYCLES
10
II.1. Synthèse des hétérocycles à 3 chaînons
10
II.1.1. Synthèse des oxiranes
10
II.1.1.a. Action des peroxides sur les oléfines
10
II.1.1.b. Cyclodéshydrohalogénation des β-halogénoalcools
11
II.1.1.b.1. Préparation des halohydrines
11
II.1.1.b.2. Préparation des oxiranes
11
II.1.1.c. Action du diazomethane sur les haldéhydes
11
II.1.2. Synthèse des aziridines
12
II.1.2.a. Synthèse de Gabriel
12
II.1.3. Synthèse des thiiranes
13
II.1.3.a. Cyclisation des thiols β-substitués
13
II.1.3.b. Action de la thiourée sur les oxiranes
13
II.1.3.c. Action du sulfocyanure de potassium
14
II.1.3.d. Action du sulfure de triphényl phosphine
14
II.2. Exemples de molécules biologiquement actives contenant un hétérocycle à
3 chaînons
15
II.3. Synthèse des hétérocycles à 4 chaînons
15
i
II.3.1. Synthèse des oxétanes et oxétna-2-ones
16
II.3.1.a. Cyclisation des alcohols substitutes en position γ par un groupement
partant
16
II.3.1.b. Synthèse de Paterno-Büchi
16
II.3.1.c. Synthèse des β-lactones
17
II.3.2. Synthèse des azétidines et azétidin-2-ones
17
II.3.2.a. Synthèse des azétidines à partir des γ-halogénoamines
17
II.3.2.b. Cycloaddition des γ-amino alcohols
18
II.3.2.c. Synthèse des β-lactames
18
II.3.3. Synthèse es thiétanes
18
II.3.3.a. A partir des sels de monothiouronium
18
II.3.3.b. A partir des γ-halogénothiols par action des bases
19
II.4. Exemples de molécules biologiquement actives contenant un hétérocycle à
4 chaînons
19
II.5. Synthèse des hétérocycles à 5 chaînons
20
II.5.1. Les meilleures synthèses des furanes
20
II.5.2. Les meilleures synthèses des pyrroles
22
II.5.3. Les meilleures synthèses des thiofènes
25
II.6. Synthèse des hétérocycles à 6 chaînons
26
II.6.1. Synthèse des pyridines
26
II.6.2. Synthèse des pyryliums
29
II.6.3. Synthèse des 2-pyrones
30
II.6.4. Synthèse des 4-pyrones
30
II.7. Synthèse d’indoles, benzofuranes et benzothiofènes
31
II.7.1. Synthèse des indoles
31
II.7.2. Synthèse des benzofuranes et benzothiofènes
31
II.8. Synthèse des quinoleïnes et quinolones
32
III. APPLICATION DES HÉTÉROCYCLES
33
III.1. En médecine
33
III.2. Plastiques et polymères
34
III.3. Fongicicdes et herbicides
34
III.4.Colorants et pigments
35
III.5. Insecticides
35
ii
IV. LES DIFFERENTS TYPES DE REACTIONS RENCONTRÉS DANS LA
SYNTHÈSE DES HÉTÉROCYCLES
35
V. LES STRATEGIES DE DÉCONNEXION
36
V.1. Les réactions de condensations
36
V.2. Les cycloadditions 1,3-dipolaires
38
V.3. Insertion des nitrènes
39
REFERENCES
41
iii
a chimie des hétérocycles est l’une des branches les plus complexes en chimie
organique. Elle est à la fois intéressante pour ces implications théoriques, la
diversité dans ces méthodes de synthèse ainsi que pour l’intérêt industriel des
composés hétérocycliques. Les hétérocycles constituent plus que la moitié des composés
organiques connus ce qui les rend d’une très grande importance vis-à-vis leur activité
biologique et leur application dans divers domaines. Les fractions hétérocycliques sont
omniprésentes dans une classe importante de composés naturels tels que les vitamines, les
aminoacides, les hormones, les alcaloïdes et les antibiotiques. Elles sont aussi largement
répandus dans les produits pharmaceutiques, les herbicides, les colorants.
L
D’après la littérature, les hétérocycles sont classés en aliphatique et aromatique. Les
hétérocycles aliphatiques sont les composés cycliques analogues aux amines, éthers,
thioéthers, amides, etc… Leurs propriétés sont particulièrement influencées par la présence de
tension de cycle. Généralement, ces composés consistent en les petits cycles à 3- et 4membres ainsi qu’aux 5- à 7- membres. Par contre, les hétérocycles aromatiques sont ceux
ayant un hétéroatome présent dans le cycle et présentant des propriétés similaires à celle du
benzène. De plus, ces composés respectent la règle générale de Hückel.
Un hétérocycle est un cycle contenant au moins un atome hors l’atome de carbone. « hétéro »
veut dire différent : soufre, oxygène, azote sont les atomes les plus rencontrés dans un
hétérocycle. Les hétérocycles peuvent être aromatiques ou non aromatiques. Les hétérocycles
aromatiques sont le plus souvent appelés hétéroaryles.
Dans le cas ou l’hétérocycle est composé d’un seul type d’atome, les composés
correspondants sont dits cycle minérale ou inorganique. Au contraire si le composé cyclique
est formé que des atomes de carbones, il est dis carbocycle. De manière générale si le
composé cyclique est entièrement composé du même type d’atomes (carbone ou
hétéroatome), il s’agit alors d’un composé isocyclique.
Les hétérocycles qui contiennent un ou des atomes de carbones liés à un ou plusieurs autres
éléments comme l’oxygène, le soufre, l’azote…(hétéroéléments ou hétéroatomes) sont
appéles composés organiques.
Exemples
1
I. NOMENCLATURE
En chimie hétérocyclique, chaque système cyclique a un nom qui le différencie des autres.
Pour cela, des règles bien précises doivent être respectées pour qu’on puisse trouver la
structure d’un composé hétérocyclique à partir de son nom. L’utilité se résume dans la
rédaction de publications de recherche et de dépôt de brevets à caractère international.
La nomenclature des hétérocycles est régie par les conventions internationales définies par la
commission de l’IUPAC « International Union of Pure and Applied Chemistry ».
Deux principaux types de règles IUPAC sont utilisées: celles de Hantzch-Widman et celles
dites de remplacement
I.1. Les règles de nomenclature de Hantzsch-Widman
Les règles de nomenclature selon Hantzsch-Widman s'appliquent aux hétérocycles dont le
nombre d'atomes du cycle est compris entre trois et dix. Pour les hétérocycles dont le nombre
d'atomes cycliques est supérieur à 10, plus rares, une autre nomenclature a été proposée.
I.1.1. Règles concernant la dénomination des hétérocycles: préfixes et suffixes.
Préfixe
1. A chaque hétéroatome est attribué un préfixe.
2. Le classement (l’ordre) des hétéroatomes est régi par une convention pour la dénomination
d'un hétérocycle.
Le tableau I.1 indique les préfixes et leur ordre relatif (préséances des atomes O > S > Se >
N…, soit de haut en bas dans une colonne du tableau périodique, puis de droite à gauche).
Exemple
- Un hétérocycle comportant 1 seul hétéroatome tel que l’oxygène, on lui attribue le préfixe :
oxa.
- Un hétérocycle comportant 2 hétéroatomes tel que l’oxygène et l’azote, on lui attribue le
préfixe oxa suivi par aza; par contre pour que le nom soit lu plus facilement, on écrira non pas
«oxaaza» mais oxaza, avec élision du «a» terminal du préfixe devant une voyelle.
Suffixe : Le suffixe se traduit par le nombre de chaînons constituant le cycle qu’il soit
saturé ou insaturé (voir le tableau I.2); comportant un (des) atome(s) d’azote particulièrement
pour les hétérocycles à 3, 4 et 5 chaînons.
2
Exemple : pour un hétérocycle à 3 chaînons insaturé comportant un hétéroatome # N, le
suffixe attribué sera irène, par contre pour le meme hétérocycle avec la présence d’un atome
d’azote, le suffixe sera alors irine.
Tableau I.1. Préfixes correspondant à certains hétéroatomes, par ordre décroissant de préséance.
Hétéroatome
Préfixe
oxygène (O)
soufre (S)
sélénium (Se)
azote (N)
phosphore (P)
arsenic (As)
antimoine (Sb)
oxa
thia
séléna
aza
phospha
arsa
stiba
Hétéroatome
bismuth (Bi)
silicium (Si)
germanium (Ge)
étain (Sn)
plomb (Pb)
bore (B)
mercure (Hg)
Préfixe
bisma
sila
germa
stanna
plomba
Bora
mercura
Tableau I.2. Suffixes par grandeur de cycle et degrés de saturation.
Nombre de chaînons
Cycle insaturé
du cycle
7
irène, irine (avec 1 N)
ète
ole
ine
ine
inine
épine
8
ocine
9
onine
10
écine
3
4
5
6 (série A)
6 (série B)
6 (série C)
Série A
O, S, Se, Te, Bi, Hg
Série B
N, Si, Ge, Sn, Pb
Série C
B, F, Cl, Br, I, P, As, Sb
Cycle saturé
Non azoté
irane
étane
olane
N≥1
iridine
étidine
olidine
ane
inane
inane
épane
ocane
onane
écane
NOTE
Le suffixe attribué à un hétérocycle à 6 chaînons, dépend de l’hétéroatome ,s’il appartient à
une des séries A, B ou C. Pour un cycle à 6 chaînons totalement insaturé, l’hétéroatome
détermine à quelle série (A, B ou C). Le suffixe approprié sera donc: ine ou inine.
Si le cycle comporte plusieurs hétéroatomes, le suffixe dépend de celui qui a le rang le
plus faible dans l’ordre des préséances des hétéroatomes.
Dans certains cas, les dénominations triviales sont préférées à celles des règles énoncées
précédemment.
Exemple
3
À ces règles de base, il faut ajouter celles qui sont spécifiques à différents types d'hétérocycles
présentés ci-après :
I.1.2. Monocycles comportant un seul hétéroatome complètement insaturés
Ce sont les hétérocycles comportant un maximum de doubles liaisons conjuguées ; leur
dénomination suit les règles normales de nomenclature des hétérocycles ; le suffixe sera tiré
de la colonne des hétérocycles insaturés du tableau I.2.
I.1.3. Monocycles comportant un seul hétéroatome partiellement ou totalement saturés.
Pour les monocycles totalement saturés, s'il n'existe pas de dénomination triviale, les
suffixes du tableau I.2 sont utilisés.
Les monocycles partiellement saturés sont nommés en utilisant le suffixe de la colonne
du cycle insaturé du tableau I.2, incluant en plus les préfixes dihydro, tétrahydro... précédés
des chiffres indiquant la ou les positions des saturations. Les préfixes dihydro, tétrahydro,…
précèdent immédiatement le nom de l’hétérocycle ; le nom sera alors comme suit
Position de saturation-…hydro nom de l’hétérocycle
NOTE
Pour nommer un composé hétérocyclique comportant un seul hétéroatome, il faut que :
La numérotation débute toujours à partir de l’hétéroatome. La rotation autour du cycle est
ensuite fonction des positions des substituants. Le sens de rotation est alors celui qui fournit la
somme la plus faible des chiffres des positions des substituants.
Exemples :
4
Si l’hétérocycle comporte des radicaux te que alkyl, nitro,…le nom sera comme suit
Indice du radical-nom de l’alkyl- nom de l’hétérocycle
Et le radical aura l’indice le plus faible.
Exemple
I.1.4. Monocycles comportant plusieurs hétéroatomes.
Monocycles comportant des hétéroatomes de même nature
Règle de nomenclature :
- Les indices signalant les positions des hétéroatomes sont placés au début du nom en
respectant toujours la règle de la plus faible somme des indices.
- le nombre d’hétéroatomes sera désigné par les préfixes di-, tri-, tétra…
Exemple :
- Si le monocycle contient des substituants, il faut préciser leurs positions :
- On écrira alors l’indice du substituant au tout début du nom suivi d’un tiret puis son nom
(celui du substituant).
Exemple :
Les monocycles comportant plusieurs hétéroatomes de nature différente
5
Règle de nomenclature :
- L’hétéroatome portant n°1 est celui qui a la préséance supérieur selon le tableau I.2.
- Le suffixe revient à l’hétéroatome ayant le plus faible rang.
Exemples :
Il arrive qu’un monocycle ait des isomères qui ont pour différence la position d’un hydrogène
dans le cycle, celle-ci est indiquée par un «H» en italique précédé de la position de l'atome
auquel il est lié.
Exemples :
I.1.5. Système bicyclique : hétérocycle accolé à un cycle benzénique.
Dans la plupart des cas, ces composés possèdent des noms triviaux (quinoléine, isoquinoléine,
indole...
Exemples :
Nomenclature d’un bicycle ou l’hétérocycle n’a pas de nom trivial
Pour nommer un composé bicyclique ou l’hétérocycle n’a pas de nom trivial:
Règle de nomenclature :
- On numérote tout le composé en entier, en commençant par l’hétérocycle accolé au cycle
benzénique el l’atome adjacent à celui tête de pont portera le n°1, et on poursuit la
numérotation de tous les atomes de l’hétérocycle et ensuite du cycle benzénique, en sautant
les atomes de jonctions s’ils sont des atomes de carbones
Exemples :
6
- Le numéro de l’atome de jonction est celui de l’atome qui le précède suivi de la lettre « a ».
- Il faut identifier la liaison (ou l’endroit) à laquelle le cycle benzénique est attaché à
l’hétérocycle, pour cela :
On attribue les lettres a, b, c… aux liaisons de l’hétérocycle en partant de l’hétéroatome.
Donc, l’endroit ou hétérocycle est lié au cycle benzénique est attribué par la lettre « d ».
Remarque : S’il existe plusieurs hétéroatomes, on commencera par celui qui a la préséance
supérieure.
- Pour nommer le composé bicyclique, on le décompose en deux cycles : un cycle benzénique
et un hétérocycle. Le nom de l'hétérocycle est alors précédé du préfixe «benzo» (avec élision
du «o» devant une voyelle) suivi d'une lettre entre crochet qui désigne la liaison commune
aux deux cycles définie à partir de l'hétérocycle
- L’hétérocycle sera nommé suivant les règles de dénominations déjà connues (qui sont
décrites pour les monocycles comportant soit un seul hétéroatome ou plusieurs.
- Le nom devient donc :
benzo[lettre] nom de l’hétérocycle.
- Si le composé bicyclique comporte plusieurs hétéroatomes le nom s’écrira alors comme
suit :
benzo[lettre][positions des hétéroatomes]nom de l’hétérocycle.
7
Remarque : la numérotation du bicycle sert à positionner les substituants présents sur le
composé bicyclique.
Exemple :
Le non du bicycle sera alors :
NOTE
Cette numérotation du composé bicyclique sert aussi à déterminer la position des « H » sur
l’hétérocycle.
Exemple
Nomenclature d’un bicycle ou l’hétérocycle a une dénomination triviale
Dans ce cas, le préfixe « benz(o) » précede le nom trivial de l’hétérocycle ; l’identification de
la liaison commune entre le cycle benzénique et l’hétérocycle sera en suivant les mêmes
instructions citées ci-dessus.
Exemple
8
I.1.6. Composés formés de plusieurs hétérocycles accolés.
De nombreuses règles sont nécessaires pour nommer de tels composés. D’une manière
générale, il faut d’abord identifier l’hétérocycle qui sera pris comme structure de base, ainsi,
le nom sera précédé par le préfixe désignant l’hétérocycle secondaire. La majorités des
préfixes rencontrés sont regroupés dans le tableau I.3.
Tableau I.3. Préfixes correspondant à certains hétérocycles.
Hétéroatome
Préfixe
Pyrrole
Furane
Thiofène
Imidazole
Pyridine
Quinoléine
Isoquinoléine
Pyrrolo
Furo
Thiéno
Imidazo
Pyridu
Quino
Isoquino
I.1.7. Hétérocycles identiques (de même nature) liés entre eux.
Pour nommer de tels composés, on suit les mêmes critères de nomenclature pour un
hétérocycle.
- On numérote le premier hétérocycle par des chiffres normaux.
- On numérote le deuxième hétérocycle par des chiffres primés.
- On numérote le troisième hétérocycle par des chiffres doublement primés.
- ……
- ……
- …….
- Le nombre d’hétérocycles liés sera indiqué par bi, tri, quater, …
- Tout au début du nom, on indique les positions des liaisons entre deux hétérocycles liés
entre eux.
- Exemples :
I.2. Nomenclature de remplacement ou nomenclature «a».
Dans cette nomenclature, l’hétérocycle est converti en un cycle carboné, en d’autre terme, on
remplace tout les hétéroatomes présents dans le cycle par des atomes de carbone, ensuite on
nomme le carbocycle correspondant. Devant le nom, on ajoute les préfixes, correspondants
9
aux différents hétéroatomes présents selon leurs préséances indiquées dans le tableau I.1,
séparés par des tirets.
Exemple :
D’après le tableau I.1. : Se
séléna
Ensuite on numérote l’hétérocycle pour identifier la position des doubles liaisons
Le nom sera donc : séléna-cyclopent-2,4-diène.
II. METHODES DE PREPARATION DES HETEROCYCLES
II.1. Synthèse des hétérocycles à 3 chaînons
II.1.1. Synthèse des oxiranes
II.1.1.a. Action des peroxydes sur les oléfines
L’action d’un peroxyde sur un alcène conduit à la formation d’un oxirane. Cette réaction est
appelée réaction de Prileschajew. L’acide m- chloroperbenzoïque est le peroxyde le plus
utilisé (m-CPBA).
NOTE
En général, le peroxyde est préparé à partir de l’acide correspondant en présence du peroxyde
d’hydrogène.
10
Le solvant utilisé dans ce type de réaction est soit : CH2Cl2, CHCl3 ou le benzène. La réaction
est stéréospécifique en d’autre terme les Z et E alcènes conduisent respectivement aux Cis et
Trans époxyde.
II.1.1.b. Cyclodéshydrohalogénation des β- halogénoalcools (halohydrines)
II.1.1.b.1. Préparation des halohydrines
Les halohydrines sont préparés à partir des oléfines par action des acides hypochloreux ou
hypobromeux ou bien par réduction des cétones α-halogénées.
NOTE
La méthode générale de préparation des chloroalcools à partir d’oléfine consiste en l’action de
l’acide hypochloreux HOCl. Ce dernier est préparé in-situ à partir du N-chloroamide ou tertbutyl hypochlorite.
Les bromoalcools sont obtenus à partir d’oléfines et le N-bromosuccinimide ou le Nbromoacétamide.
Par contre les iodoalcools, sont préparés via l’iode en présence d’oxydants tel que : l’acide
iodique IO2(OH), l’oxygène et nitrite NO2-.
II.1.1.b.2. Préparation des oxiranes
La déprotonation de la fonction alcool par l’action d’une base forte sur une halohydrine
conduit à la formation de sa base conjuguée, laquelle, par une réaction de substitution
nucléophile intramoléculaire de l’atome d’halogène, conduit à la cyclisation en oxirane, à
condition que les deux groupements réactifs (O- et X) aient une conformation antiperiplanaire.
IMPORTANT
On ne peut pas préparer les oxiranes à partir des 1,2-diols directement mais par contre, on
peut les avoir à partir de leurs acétals ou cétals correspondant.
Exemple :
II.1.1.c. Action du diazométhane sur les aldéhydes
Cette réaction permet l’obtention des oxiranes monosubstitués.
Les méthylcétones sont des produits secondaires qui peuvent se former via un mécanisme de
transposition d’ion hydrure et qui sont souvent difficiles à séparer.
11
II.1.2. Synthèse des aziridines
II.1.2.a. Synthèse de Gabriel
La cyclisation des composés chlorés peut se faire avec la potasse ou la soude.
Le cycle aziridinium étant très réactif, on a retour au produit acyclique, d’où on rajoute 1 éq.
de KOH ou NaOH pour solvater les Cl- libérés ce qui implique une impossibilité de réattaquer
le cycle aziridinium.
On peut avoir les aziridines à partir des β-hydroxylamines en changeant les réactifs selon le
schéma suivant :
Réactif de Mitsunobu = triphényl phosphine (Pph3) / diethyl azodicarboxylate (DEAD).
Mécanisme d’obtention d’aziridine via le réactif de Mitsunobu :
12
HA= acide carboxylique, thioacide, phénol, thiol, imide, sulfonamide…
NOTE
D’une façon générale, la réaction de Mitsunobu est utilisée pour inverser la configuration
absolue du carbone fonctionnel de l’alcool.
II.1.3. Synthèse des thiiranes (épisulfures)
II.1.3.a. Cyclisation des thiols β-substitués
Les β-hydroxythiols soumis à l’action du phosgène COCl2 se cyclisent en 1,3-oxathiolan-2ones, qui sont transformés par chauffage à 200C° en thiiranes par décarboxylation
intramoléculaire.
Remarque : Les β-halogénothiols se cyclisent facilement en présence de soude en thiiranes
correspondants.
II.1.3.b. Action de la thiourée sur les oxiranes
La thiourée attaque la trans -2,3-diméthyl oxirane pour donner le cis -2,3- diméthyl thiirane et
l’urée. On remarque une inversion de configuration qui est dûe à la rotation de 180°
qu’effectue le carbone portant la fonction alcoolate durant la seconde phase su mécanisme
13
réactionnel pour qu’il puisse attaquer le carbone de la thiourée. C’est une réaction
stéréospécifique.
II.1.3.c. Action du sulfocyanure de potassium(le thiocyanate de potassium)
II.1.3.d. Action du sulfure de triphényl phosphine
Cette méthode consiste en une réaction équimolaire relativement rapide entre un oxirane, le
sulfure de triphényl phosphine et l’acide trifluoroacétique dans le benzène à température
ambiante suivie d’une neutralisation du mélange réactionnel ainsi que l’isolation du thiirane
par chromatographie sur colonne.
NOTE
Au cours de cette réaction, on a affaire à une inversion de WALDEN.
Inversion de WALDEN : cette expression porte le nom du chimiste Allemand Paul WALDEN
(1896).
Cette réaction est très utilisée dans la synthèse du 2-phényl et 2-n-hexyl thiirane ainsi que les
thiiranes de cyclopentène, cyclohexène et cyclooctène avec des rendements entre 35-64%.
14
En suivant le même mécanisme, l’epithiochlorhydrine est obtenue par traitement de
l’epichlorhydrine avec l’acide di-(O-ethyl) dithiophosphorique et triéthylamine.
II.2. Exemples de molécules biologiquement actives
C’est un agent anti-bacterien ou anti-microbien qui inhibe la multiplication et le
développement des bacteries.
Le mitomycine C a une action en cancérologie.
L’aziridine 2,3 dicarboxylique a une activité antibactérienne.
II.3. Synthèse des hétérocycles à 4 chainons
15
II.3.1. Synthèse des oxétanes et oxétan-2-ones
II.3.1.a. Cyclisation des alcools substitués en position γ par un groupement partant
En présence d’une base, les γ-alcools sont cyclisés en oxétanes
Les rendements obtenus sont faibles, pour les améliorer, les γ-alcools sont estérifiés en
présence du chlorure d’acide.
On peut aussi les obtenir à partir des 1,3-propanediols
II.3.1.b. Synthèse de Paterno- Büchi
C’est une cycloaddition photochimique [2+2] de composés carbonylés sur des oléfines, des
ethers, d’enols, d’acrylonitrile,…sous l’action du rayonnement UV.
Les electrons 𝜋 de la double liaison du groupe carbonyle passent dans un état éxcité( état
singulet et triplet résultant d’une transition n→ 𝜋 ∗) et interragissent avec les orbitales 𝜋 des
16
electrons de la double liaison éthylénique. Il s’ensuit la formation de deux biradicaux.le plus
stable conduit à l’oxétane prépondérant (A).
NOTE
Cas des alcènes substitués :
Si l’alcène contient des substituants à effet mésomères attracteurs, l’addition est
stéréospécifique.
Exemple :
Au contraire, avec les alcènes 1,2-disubstitués par des groupes inducteurs donneurs, la
réaction est non stéréospécifique.
Exemple :
II.3.1.c. Synthèse des β-lactones
En présence de chlorure de benzenesulfonyde et de pyridine, l’acide 4hydroxybutanoique ou ses dérivés alkylés sont déshydratés en oxétan-2-ones
Elles peuvent aussi etre préparés par cycloaddition [2+2] de composés carbonylés avec
des cétènes en présence d’acide de Lewis.
II.3.2. Synthèse des azétidines et azétidin-2-one (β-lactames)
II.3.2.a. Synthèse des azétidines à partir des γ-halogénoamines
Cette réaction donne de faible rendement. Pour les améliorer, il faut transformer le groupe
amino en groupe p-toluène sulfonamido par action du chlorure de tosyle.
17
II.3.2.b.Cycloaddition des γ-amino alcools
Le réactif de Mitsunobu, dejà utilisé dans la synthèse des aziridine, permet l’obtention des
azétidines à partir des γ-amino alcools.
II.3.2.c. Synthèse des β-lactames
Les β-aminoacides sont faiblement deshydratés par le chlorure de mésyle en présence de
bicarbonate de sodium.
Les imines s’additionnent par chauffage aux cétènes en formant les azétidin-2-ones.
NOTE
Le cétène peut etre préparé in situ en faisant réagir la triethylamine sur un chlorure d’acide
possédant un H en α de la fonction.
Les N-chlorosulfonylazétidin-2-ones sont préparées par addition de l’isocyanate de
chlorosulfonyle sur les oléfines ou sur des allènes. Le retrait du groupe chlorosulfonyle est
effectué par l’action du thiophénol en présence de pyridine.
II.3.3. Synthèse des thiétanes
II.3.3.a. A partir des sels de monothiouronium
18
II.3.3.b. A partir des γ-halogénothiols par action des bases
Les thiétanes sont obtenus par action de baes sur les γ- halogénothiols. Toute fois les
rendements sont meilleurs si le thiol est transformé en thioacétate par le chlorure d’acétyle.
II.4. Exemples de molécules biologiquement actives contenant un hétérocycle à 4
chaînons
Ce sont deux structure ayant un effet anticancéreux, on les appel antinéoplasiques
La pénicilline est un antibiotique β-lactamine
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II.5. Synthèse des hétérocycles à 5 chaînons
Ces composés peuvent être aromatiques ou non et peuvent également posséder plus qu’un
hétéroatome.
Synthèse commune des furanes, pyrroles et thiofènes à partir de 1,4-dicétones
II.5.1. Les meilleures synthèses des furanes
Synthèse de Pall-Knorr
Cette méthode consiste en la cyclisation des 1,4-dicétones en présence d’un acide utilisé
comme catalyseur tel que : acide sulfurique, pentoxyde de phosphore, chlorure de zinc.
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Synthèse de Feist-Benary
A partir des sucres
Le furfural est obtenu par déshydratation des pentoses. Ce dernier subit une décarboxylation
en présence du CaCO3 à 625C° afin d’engendrer le furane.
Cyclisation des cétones alléniques
Réaction des oxazoles
C’est une réaction de Diels-Alder qui s’effectue entre les dérivés d’acétylènes et les 1,3oxazoles. L’acétylène dicarboxylate de méthyle réagit avec un diène cyclique, le 1,3-oxazole,
pour former un adduit instable qui élimine une molécule d’acétonitrile, et se forme en furane
disbstitué en position 3 et 4 par des fonctions esters méthyliques.
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A partir des composés carbonylés γ-hydroxy-α,β-insaturés
Les composés carbonylés γ-hydroxy-α, β-insaturés, traités par un acide minéral ou un acide de
Lewis, conduisent à des dérivés du furane.
Le cis-but-2-ène est utilisé pour l’obtention du furane non substitué qui, par oxydation par
l’anhydride chromique, fournit un aldéhyde γ-hydroxy-α,β-insaturé qui se cyclise
immédiatement, avec élimination d’une molécule d’eau.
D’autres réactions permettent l’accès à des composés carbonylés γ-hydroxy-α, β-insaturés
intermédiaires ou leurs acétals ont été utilisées pour obtenir des furanes.
Sous l’action du bromure d’éthylmagnésium, le diéthoxyméthylacétylène est d’abord
transformé en organomagnésien. Celui-ci réagit avec le pentanal pour conduire à un
alcoolpropargylique, qui est réduit partiellement en alcool allylique par hydrogénation en
présence d’un catalyseur, le palladium de Lindlar (palladium désactivé-CaCO3-PbO). Sous
l’action de l’acide sulfurique dilué, la fonction acétal subit une attaque intramoléculaire de la
fonction alcool pour former un dérivé du 2,5-dihyrofurane. Une molécule d’éthanol est
ensuite éliminée avant l’aromatisation de l’hétérocycle.
II.5.2. Les meilleures synthèses des pyrroles
Synthèse de Hantzsch
Cette synthèse consiste à condenser une α-halogénocétone avec un ester β-cétonique en
présence d’ammoniac ou d’amines primaires.
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Synthèse de Paal-Knorr
C’est une réaction entre un composé 1,4-dicarbonylé avec l’ammoniac ou une amine primaire.
Une addition nucléophile successive inter- et intramoléculaire de l’azote de
l’ammoniac/amine sur les deux groupes carbonyles, suivie par une perte d’une molécule d’eau
et en fin de réaction la tautomérie engendre le pyrrole.
Synthèse de Knorr
Cette synthèse consiste en une réaction entre une α-aminocétone ou un α-aminoester et un
composé 1,3-dicarbonylé (1,3-dicétone ou 1,3-céto-ester) possédant un méthylène activé.
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Le Na2S2O4 est un réducteur sélectif de l’oxime en amine.
Remarque
L’aminoester ou l’aminocétone est conservé(e) sous forme de sel, en raison de sa facile
condensation avec une autre molécule lorsqu’elle est sous forme de base libre, ce qui conduit
à des dihydropyrazines.
Synthèse de Van-Leusen
Dans la synthèse du « pyrrole de Van-Leusen », on fait réagir un isocyanure (Isocyanure de
(p-toluenesulfonyl)methyle : TolSO2CH2NC = TosMIC) sur une cétone α,β-insaturée ou un
ester α,β-insaturé. Le mécanisme débute par une addition de Michael suivi par une addition
nucléophile intramoléculaire et se terminant par le retrait du groupe p-toluenesulfinate pour
aboutir au tautomère du pyrrole.
A partir des composés 1,3-dicarbonylés et de glycinates
La réaction débute par la formation d’une imine entre le glycinate et le composé 1,3dicarbonylé. La présence d’une base, comme la triéthylamine, conduit à la formation d’un
carbanion qui attaque la seconde fonction carbonylée suivie par une cyclisation. L’élimination
d’une molécule d’eau et une prototropie fournissent le pyrrole.
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II.5.3. Les meilleures synthèses des thiofènes
A partir des 1,3-diynes
Les dérivés thiophéniques se forment à haute température à partir des 1,3-diynes en présence
du sulfure d’hydrogène.
Synthèse de Hinsberg
La synthèse de Hinesberg est décrite par la condensation originale des dialkyl thiodiglycolate
et les α-dicétones sous des conditions basiques engendrant ainsi, le thiophène -3,4disubstitué-2,5- dicarboxylate d’alkyle. Ce dernier peut etre hydrolysé dans un mileu acide
aqueux pour aboutir au thiophène -3,4-disubstitué-2,5- dicarboxylique correspondant.
Réaction de Gewald
La réaction de Gewald implique la condensation des aldehydes, des cétones ou des composés
1,3-dicarbonylés et les nitriles activés tel que le malonitrile ou l’ester cyanoacétique et le
soufre élémentaire S8 en présence d’une amine pour aboutir au 2-aminothiophène.
R1 , R2 =H, alkyle, aryle, hétéroaryle, CO2R.
X= CN, CO2R, COPh, CONH2.
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II.6. Synthèse des hétérocycles à 6 chaînons
II.6.1. Synthèse des pyridines
Synthèse de Hantzsch
Le mode de déconnexion pour un hétérocycle pyridinique est le suivant
Cette réaction ne conduit pas directement à la pyridine mais à son précurseur
dihydropyridine ; celle-ci par une étape d’oxydation (HNO3, Ce(IV) ou quinone) donne la
pyridine souhaitée.
Synthèse de Guareschi-Thorpe (A partir des composés1,3-dicarbonylés)
La réaction générale est comme suit :
Un des exemples de cette réaction est la synthèse de la vitamine B6, pyridoxine.
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Synthèse de Chichibabin (tschitschibabin)
Elle a été décrite pour la première fois en 1905. Cette réaction a été réalisée en passant des
vapeurs d’aldéhyde aliphatique et d’ammoniac sur l’alumine à température comprise entre
300 et 400C° afin d’obtenir la pyridine trisubstituée correspondante.
Synthèse de Bohlmann-Rahtz
En 1957, Bohlmann et Rahtz ont reporté la préparation des pyridines 2,3,6-trisubstituées. Le
mécanisme réactionnel est basé sur une addition de Michael d’une cétone acétylinique et une
énamine produisant ainsi une γ-aminocétone (pouvant etre isolée). Cette dernière est chauffée
par la suite à une température supérieur à 120C° pour faciliter la cyclodéshydratation
permettant ainsi d’obtenir la pyridine.
Récemment cette synthèse a retenue beaucoup d’attention. Baldwin a pu synthétiser des αaminoacides substitués par des hétérocycles en utilisant cette méthode. L’alcynyl cétone
s’additionne au 3-aminocrotoyl ester pour donner le produit de Michael. La thermolyse
conduit à la pyridyl-β-alanine.
D’une façon générale la synthèse de Baldwin suit le protocole d’une réaction entre un
composé 1,3-dicarbonylé et une énamine.
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NOTE
Si R6 = OR ; le produit obtenu est une 2-pyridone.
Si on remplace le -COR6 par -CN ; le produit obtenu sera une α-amino pyridine.
A partir des composés 1,5-dicarbonylés
Les composés insaturés 1,5-dicarbonylés réagissent avec l’ammoniac pour donner
directement la pyridine
Par contre, les composés saturés 1,5-dicarbonylés ne conduisent pas directement à la pyridine
aromatique, bien que ce soit facile de deshydrogéner la 3,4-dihydropyridine.
A partir des furanes
La réaction de la 2-furfurylamine avec le formaldéhyde conduit à la 5-hydroxyméthyl-2furfurylamine. En présence d’acide dilué, l’hétérocycle est d’abord ouvert pour former un
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composé acyclique qui se cyclise ensuite en 5-hydroxy-2-méthylpyridine, par élimination
d’une molécule d’eau. Cette réaction peut être effectuée avec des aldéhydes aromatiques.
Synthèse de Boger
Cette synthèse implique la réaction des triazines avec des alcènes activés via une
cycloaddition de Diels-Alder.
Une autre synthèse de la pyridine consiste à faire réagir une cétone et le formaldéhyde, la
réaction s’effectue comme suit :
II.6.2. Synthèse des pyrylium
A partir des composés 1,5-dicarbonylés
Ces composés sont obtenus par cyclisation des composés 1,5-dicarbonylés suivie d’une
oxydation. Les composés 1,5-dicarbonylés peuvent etre préparés in situ comme dans la
synthèse de Hantzsch, soit à partir d’un aldéhyde et deux molécules de cétones, soit à partir
d’un aldéhyde et d’une cétone α,β-insaturée.
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Par acylation d’alcène
Les alcènes peuvent être diacylés en présence de HCl ou d’anhydride, engendrant ainsi un
composé 1,5-dicarbonylé qui se cyclise après avec perte d’une molécule d’eau.
A partir des composés 1,3-dicarbonylés
La condensation d’une cétone sur un composé 1,3-dicarbonylé avec catalyse acide suivie
d’une déshydratation in situ conduit au sel pyrylium.
II.6.3. Synthèse des 2-pyrones
A partir d’un céto (aldehydo) acide
La méthode générale classique de préparation des 2-pyrones se base sur la condensation
cyclique d’une 1,3-céto (aldehydo) acide avec un composé carbonylé.
II.6.4. Synthèse des 4-pyrones
La méthode générale se résume en une cyclisation des composés1,3,5-tricarbonylés via une
catalyse acide.
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II.7. Synthèse d’indoles, benzofurane et benzothiofène
II.7.1. Synthèse des indoles
Une des synthèses d’indole est la synthèse indolique de Fischer : qui est une réaction
découverte en 1883. C’est l’une des méthodes les plus fréquemment employées pour la
préparation du noyau indolique.
Une autre variante est celle de Reissert :
II.7.2. Synthèse des benzofuranes et benzothiofène
L’aldéhyde salicylique est le principal précurseur dans la production des benzofuranes ainsi
que pour les benzothiofènes.
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II.8. Synthèse des quinoléines et des quinolones
Approche suivant la synthèse de Gould-Jacob
Approche suivant la synthèse de combes
Approche suivant la synthèse de Friedländer
Synthèse de la chloroquine
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Synthèse de la norfloxacine
III. APPLICATION DES HETEROCYCLES
III.1. En médecine
La nimodypine est une dihydropyridine utilisé comme agent hypertensif. Elle est produite
via une condensation d’un aldol et une énamine.
Remarque : l’aldol est obtenu en faisant réagir un aldéhyde et un composé 1,3-dicarbonylé.
Comme antibacterien, on retrouve la plus simple molécule appelée isoniazide ( Rimifon),
ainsi que ciprofloxacin (Cipro), le trimethoprim, penicilline G et la cephalosporine C.
En tant qu’agents anticancéreux, on retrouve le méthotrexate, l’azathioprine, le sunitinibe
et lapatinibe.
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III.2. Plastique et polymères
La mélamine se condense avec le formaldéhyde pour donner du plastique possédant une
grande résistance thermique.
La fibre polybenzimidazolique forme l’un des textiles les plus résistant aux feu (mp 760C°,
allant jusqu’à 540C°).
II.3. Fongicides et herbicides
Les triazoles tel que cyproconazole et le davicil sont connu comme étant des fongicides
efficaces pour les plantes. D’autres sont utilisés comme régulateurs dans la croissance des
plantes tel que paclobutrazol.
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Le paraquat, pyridate, l’hydrazide maleique et l’atrazine sont utilisés comme herbicides.
III.4. Colorants et pigments
Un pigment peut être n’importe quel matériau coloré mais particulièrement une substance
synthétique et insoluble. Par contre, un colorant est soluble et présente une certaine affinité à
un substrat. Plusieurs colorants sont utilisés comme colorants spécifique pour les tissus
biologiques en microscopie tel que le bleu de méthylène.
II.5. Insecticides
La majorité des insecticides à usage domestique sont des composés non hétérocycliques
(pyréthrinoides). Une très grande large gamme, incluant les composés hétércycliques sont
utilisés dans l’agriculture, on retrouve : la nicotine, l’imidactopride et le thiamethoxame.
IV. LES DIFFERENTS TYPES DE REACTIONS RENCONTRES DANS LA
SYNTHESE DES HETEROCYLES
Le processus le plus fréquemment utilisé est l’addition d’un nucléophile sur un composé
carbonylé (ou encore un carbone plus réactif d’un carbonyle O-protoné). La réaction mène à
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la formation d’une nouvelle liaison C-C, alors le nucléophile est le carbone en position β d’un
énol ou un anion énolate ou encore une énamine.
Processus de formation d’une nouvelle liaison C-C
Quand le processus mène à la formation d’une liaison C-Hétéroatome, alors le nucléophile est
un hétéroatome soit sous la forme d’un anion (-X-) ou bien neutre (-XH).
Processus de formation d’une nouvelle liaison C-Hétéroatome
Dans tout les cas, la perte d’une molécule d’eau conduit à la formation d’une double liaison,
soit C=C ou bien C=X, en d’autre terme l’obtention d’un composé carbonylé α,β-insaturé
(produit d’une condensation aldolique), une énamine ou une imine.
Production d’alcène, imine, énamine ou énol/thioénol éther
Ces deux processus de base, couvre la majorité des étapes impliquées dans la synthèse des
composés hétérocycliques.
V. LES STRATEGIES DE DECONNEXION
V.1. Les réactions de condensations
Pour utiliser ce type de réactions, on applique les deux modes de déconnexions ci-dessous.
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Stratégie a)
Hétérocycles à 5 chaînons
Stratégie a)
Hétérocycles à 6 chaînons
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Stratégie b)
Hétérocycles à 5 chaînons
Stratégie b)
Hétérocycles à 6 chaînons
V.2. Les cycloadditions 1,3-dipolaires
Les 1,3-dipôles contiennent toujours un hétéroatome comme atome centrale hybridé soit
« sp » ou « sp2 ». Parmi d’autres exemples, les réactions de cycloadditions ont été prouvées en
utilisant les azides N N+-N--R , les oxydes de nitriles R-C N+-O- , les ylures de nitriles RC N+- C-R2 où l’azote, l’atome centrale, est hybridé « sp » et avec les nitrones R2C=N+(R)O-, les ylures de carbonyles R2C=O+-C-R2 et les ylures d’azométhines R2C=N+(R)-C-R2, où
l’atome centrale, est hybridé « sp2 ».
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Combinaisons générales pour produire les hétérocycles à 5 chainons via les cycloadditions 1,3dipolaires
Ce type de réactions est utilisés pour synthétiser uniquement les hétérocycles à 5 chainons.
Comme exemple : on fait réagir une énamine (le dipolarophile) avec un azide (1,3-dipole), par
élimination de l’amine on aboutie au 1,2,3-triazole suivant
Plusieurs substances mésoioniques peuvent réagir entant que 1,3-dipôles selon les deux
exemples suivants
V.3. Insertion de nitrènes
L’insertion de nitrènes dans une liaison C-H a été conçu l’étape clé dans différentes synthèses
de composés hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons. Le processus d’insertion peut s’écrire
comme suit
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Régénération des nitrènes
Réactions générales des nitrènes
La synthèse d’indole (le nitrène est régénéré à partir d’un azide : synthèse de HemetsbergKnittel) et du carbazole (le nitrène est régénéré par désoxygénation d’un groupe nitro) illustre
la puissance de la méthode.
40
REFERENCES
A., Hassner. Chemistry of heterocyclic compounds-Small ring heterocycles-Part 1. Volume
42. Ed. John Wiley and Sons.1983.
A., Hassner. Chemistry of heterocyclic compounds-Small ring heterocycles-Part 2. Volume
42. Ed. John Wiley and Sons.1983.
A., Hassner. Chemistry of heterocyclic compounds-Small ring heterocycles-Part 3. Volume
42. Ed. John Wiley and Sons.1983.
D., Obrecht. Helv. Chim. Acta. 72, 447, 1989.
G., Li; P. M., Warner; D. J., Jebaratnam. J. Org. Chem. 61, 778, 1996.
J. A. Joule ; K., Mills. Heterocyclic chemistry. Fifth edition. Ed. Willey.2010.
J. A. Joule ; K., Mills. Heterocyclic chemistry at a glance. Second edition. Ed. Willey.2013.
J., Hutton ; B., Potts. Southern, P. F. Synth. Commun. 9, 789, 1979.
J. L., Jie. Name reactions in heterocyclic chemistry. Ed. Willey Interscience. 2005.
R., Milcent. Chimie organique hétérocyclique- structures fondamentales, chimie et biochimie
des principaux composés naturels. EDP Sciences. 2003.
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