PorphyriesMaster genetique.2019
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Université Cheikh Anta Diop FMPO, Laboratoire de Biochimie Pharmaceutique Année Universitaire 2018 - 2019 Unité d’Enseignement: Mécanismes de survenue des maladies génétiques et approches thérapeutiques Les porphyries Master I/ Semestre 2 Plan I) Introduction II) Eléments de biosynthèse de l’hème III) Classification IV) Description clinique V.1Porphyries érythropoiëtiques V.2 Porphyries érythropoëtiques VI Diagnostic Biologique Conclusion I) Introduction Définition : grpes affections dues à des anomalies enzymatiques de la voie de la synthèse de l’héme. Ksées/accumulation et excrétion des porphyrines et de leurs précurseurs (acide δ-aminolévulinique et porphobilinogène). Le déficit enzymatique est incomplet, Manifestation que lorsque les besoins hépatiques en hème sont augmentés. On distingue les porphyries acquises et les porphyries héréditaires. I) Introduction Porphyries héréditaires : déficit d’une des enzymes de la synthèse de l’ hème, mutations d’un gène, transmission très souvent autosomique dominante. La porphyrie aigüe intermittente = plus fréquente des porphyries héréditaires. Porphyries acquises : la porphyrie cutanée sporadique (ou tardive) : la plus fréquente des porphyries et est acquise dans 80% des cas. Les formes acquises souvent associées à une atteinte hépatique. II) Eléments de biosynthèse de l’hème 7 réactions: 8 enzymes (1): ALA-synthase; (2): PBG-synthase (ALA déhydratase);(3) : PBG-déaminase; (4): Uroporphyrinogène III synthase; (5): Uroporphyrinogène décarboxylase; (6):Coproporphyrinogène oxydase; (7):Protoporphyrinogène oxydase; (8):Ferrochélatase Mécanisme principal de régulation — Régulation hépatique de la biosynthèse de l’hème : rôle central du produit final l’hème. CO : monoxyde de carbone ; Cyt : cytochrome ; ALAS ; acide δ aminolévulate synthase. III Classification Les porphyries sont classées en deux groupes, hépatiques et érythropoïétiques selon le tissu ds lequel prédomine l’erreur métabolique. Les porphyrie hépatiques : Porphyries hépatiques aigües : - Porphyrie aigüe intermittente - Coproporphyrie héréditaire - Porphyrie variegata - Porphyrie de Doss (10 cas recensés dans le monde) Porphyrie cutanée : - Type familiale - Sporadique (forme la plus fréquente des porphyries) Les porphyries érythropoïétiques : Maladie de Günther (porphyrie érythropoïétique congénitale) Protoporphyrie érythropoïétique III Classification Hépatiques: Déficience en ALA déhydratase ADP (Porphyrie de DOSS) Porphyrie aiguë intermittente AIP (PBG désaminase) Coproporphyrie héréditaire HC (coproporphrinogène oxydase) Porphyrie variegata VP (Protoporphyrinogène oxydase) Porphyrie cutanée tardive PCT (uroporphilinogène III décarboxylase) Erythropoïetiques: Porphyrie érythropoïetique congénitale CEP (Uroporphyrinogène III synthase Protoporphyrie héréditaire EPP (ferrochélatase) III Classification La synthèse de l’hème de l’hémoglobine a lieu principalement dans la moelle osseuse et le foie. Au niveau cellulaire interviennent 8 enzymes différents. L’ALA-synthétase subit un rétrocontrôle négatif de l’hème. La déficience en l’une de ces enzymes va entrainer un déficit en hème et donc un manque de rétro-freinage de l’ALA. Synthétase et l’accumulation en amont de précurseurs, de métabolites et de sous-produits toxiques échappés de la voie de biosynthèse de l’hème, ayant subi une oxydation irréversible entraimant la formation de pigments fluorescents (urines rouges) Description Clinique Les porphyries hépatiques aiguës La porphyrie hépatique aiguë se rencontre principalement chez les femmes (80%), les crises surviennent entre 20 et 40 ans, rarement avant la puberté. Trois grands syndromes caractérisent les crises neuro- viscérales : o Douleurs abdominales accompagnées de nausées et de vomissements o Troubles neurologiques (neuropathie végétative, périphérique (Guillain- Barré), SNC) o Troubles psychiques (anxiété, hallucinations, épilepsie, agitation) Description Clinique Couleur Porto des urines après exposition à la lumière (10 à 30 min) crises aiguës très souvent déclenchées facteurs exogènes ou environnementaux. Manifestations neurologiques d’évolution imprévisible: gravité de la crise aigüe de porphyrie et peuvent être fatales. Vomissements peuvent être importants et entrainer une hyponatrémie. La porphyrie aiguë intermittente = plus fréquente des porphyries héréditaires, c’est la forme la plus sévère des porphyries hépatiques pouvant entrainer la mort du patient. La coproporphyrie héréditaire et la Porphyrie variegata peuvent en plus présenter des troubles cutanés proches de ceux observés dans la porphyrie cutanée Induction des crises par les médicaments Déficit enzymatique héréditaire Induction du cytochrome P450 Déplétion du pool hémique régulateur Activité accrue de l’ALA-S hépatique Augmentation des taux sériques et urinaires d’ALA et PBG Accumulation de précurseurs et de porphyrines www.drugs-porphyria.org Crise aigue: Les symptômes Neurovégétatifs: Douleurs abdominales 95% Vômissements 72% Constipation 70% Examen et imagerie abdominale: banal Sudation Tachycardie 60% Hypertension • Atteinte du SNC: Symptômes psychiatriques: 20 à 30 % Anxiété, dépression, désorientation, confusion, hallucinations, épilepsie • Neuropathie motrice: De gravité variable: faiblesse musculaire 68% Physiopathologie COOH COOH COOH CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 C=O CH2 CH-NH2 CH2 NH2 COOH NH2 ALA GABA Ac. glutamique Traitement D’abord ne pas nuire! De nombreux médicaments sont inducteurs et peuvent aggraver la situation! Mais ne jamais surseoir à un traitement Lorsque les fonctions vitales du patient sont menacées! Non spécifiques Arrêt de toute médication ou comportement suspect Traitement des infections intercurrentes Phénothiazines , lorazépam Péthidine ou morphine B-bloquants Bien surveiller la fonction respiratoire Supplémentation nutritionnelle Comme pour tout patient en situation de stress… 300 à 400 g de glucose Le glucose diminuerait l’activité et la transcription de l’ALA synthase Adapter apports sodés!! Jadis traitement de première ligne A l’heure actuelle le traitement exclusif par glucose relève de la mauvaise pratique! Traitement spécifique • Dérivé de RBC humains • 3 à 4 mg/kg/j pdt 4j • 100 ml sérum physiologique • 30 minutes En crise: traitement de 4 jours hemine (heme-arginate) Ou prophylactiquement : 1 jour chez les patient(e)s avec crises récurrentes Description Clinique Les porphyries cutanées Expression clinique d’un déficit en uroporphyrinogène décarboxylase hépatique qui peut être héréditaire ou acquis. Manifestation/signes cutanés prédominants sur les régions exposées au soleil (mains, face), Pas de crise douloureuse abdominale, ni de manifestations neurologiques ou psychiatriques. La fragilité cutanée est un signe constant. Des vésicules ou des bulles plus ou moins douloureuses apparaissent et puis vont cicatriser lentement en laissant souvent une hyper ou une hypo-pigmentation. Description Clinique o Les porphyries cutanées La porphyrie cutanée sporadique tardive : présente un déficit enzymatique limité au foie. C’est la forme la plus fréquente des porphyries. Elle est acquise dans 80% des cas. Les formes acquises sont souvent associées à une atteinte hépatique (alcoolisme, hépatite C et B, hémosidérose, …). Elle se manifeste entre 30 et 50 ans et est généralement associée à un facteur déclenchant à toxicité médicaments dans 90 % des cas, al- cool, stress, jeûne. On note une hyperpilosité mammaire. hépatique : Description Clinique Les porphyries cutanées La porphyrie cutanée familiale le déficit est présent dans toutes les cellules. Ce déficit de l’activité enzymatique est de 50%. Il existe des cas homozygotes de porphyrie cutanée familiale : la porphyrie hépato-érythropoïétique, les sujets présentent un déficit de 90 – 95 % de l’activité enzymatique. Cliniquement, elle associe dès l’enfance des lésions de photosensibilité cutanée mutilantes et une anémie hémolytique d’intensité variable Physiopathologie uroporphyrinogène Sous produits de l’oxydation CYP1A2 uroporphyrine fer Inactivation de l’UROD PCT Facteurs de risque • Surcharge en hépatique en fer • Surconsommation éthylique • Infection à HCV: • association dans 8 à 20% des cas ( jusqu’à 60/80%) • Infection à HIV • Œstrogènes et grossesse • Tabagisme • Hexachlorobenzène • IRC PCT et HCV • Prevalence globale 50% • Variabilité géographique • Phyiopathologie: • Decompartimentalisation du fer cellulaire • Diminution du glutathion diminution de la réduction des uroporphyrines oxydées inhibition de l’UROD • hépatosidérose Métabolisme du fer et PCT • Surcharge hépatique en fer progressive • Association avec mutation de HFE • C282Y: 42% dont 15% homozygotes • H63D: 31% dont 8% homozygotes Symptômes de la PCT • Syndrome d’hyperfragilité cutanée, • subaigue ou chronique • caractérisé par l’apparition de bulles ou érosions après traumatismes minimes, sur des zones photoexposées. Photosensibilité variable : modérée à sévère . Symptômes de la PCT Traitement • Éviction de la cause • Phlébotomies: • Initialement pour booster l’érythropoïèse • Actuellement pour dépléter les stocks de fer. • Stop quand la ferritine atteint valeur normales inférieures et quand le taux de porphyrines plasmatiques diminue • Hb 10g/dl Traitements • Chloroquine: • si phlébotomie contrindiquée ou pas de surcharge • Déstockage hépatique des porphyrines par complexation • Très bon traitement adjuvant • Chélateurs: • quand la phlébotomie est contre indiquée • Thalidomide: • augmentation stocks CYP 450 Les porphyries érythropoietiques La maladie de Günter Maladie autosomique récessive. C’est une forme grave et rare de porphyrie apparaissant dès l’enfance (avant 2 ans) et caractérisée par des signes cutanés sévères souvent mutilants associés à des poussées hémolytiques graves. Photosensibilisation : éruptions bulleuses avec citatrices et mutilations au visage et aux mains Splénomégalie et érythrodontie. Pronostic réservé. Les porphyries érythropoietiques La protoporphyrie érythropoïétique La transmission génétique est autosomique dominante. Elle apparait également chez l’enfant et se présente sous la forme d’un syndrome de photosensibilisation douloureux non bulleux. Dans de très rares cas (< 2%), elle peut se compliquer d’une atteinte hépatique sévère sinon le pronostic est assez favorable. Eviter l’exposition au soleil. EPP: Symptômes cutanés • Photosensibilité douloureuse • Immédiate • Bulles 10% cas • Cicatrices Diagnostic Porphyries hépatiques aiguës (P. aiguë intermittente, coproporphyrie, P. Variegata) Augmentation franche dans les urines de l’acide deltaaminolévulinique (ALA) (5 à 20 fois), du porphobilino- gène (PBG) (50 à 100 fois) et des porphyrines lors des crises. Augmentation plus modérée en dehors des crises. VI) Diagnostic Porphyries cutanées L’acide delta-aminolévulinique (ALA) et le porphobilinogène (PBG) sont normaux Augmentation de l’urophorphyrine dans les urines (10 à 100 fois) Augmentation de la coproporphyrine (3 à 10 fois) Diagnostic différentiel Intoxication au plomb L’acide delta-aminolévulinique (ALA) est augmenté ainsi que les protoporphyrines érythrocytaires et la coproporphyrine, le phorphobilinogène reste normal. Diagnostic Protoporphyrine Porphyrie aiguë intermittente Porphyries cutanées ALA PBG +++ Pdt les accès +++ Pdt les accès ++ en rémission ++ en rémissio n Uroporphyrine ++ dans les urines ++ pdt les accès NL en dehors Maladie de Günter Protoporphyrie érythropoïétique Erythrocytaire Divers Urines foncent à la lumière Hypercholésterolémie, hausse du fer, hausse glucose ++ dans les urines + dans les selles pdt accès +++ dans les urines NL NL + en dehors ++ dans les urines Coproporphyrie héréditaire Coproporphyrine ++ Pdt les accès ++ Pdt les accès NL NL NL NL Hausse dans les selles pdt les accès Hausse dans les urines et dans les hématies ++ dans les selles Coproporphyrine III élevé dans les selles Hausse dans les urines et dans les selles Hausse dans les Tests hépatiques souvent hématies et dans les perturbés selles Diagnostic Diagnostic Diagnostic des différents types de porphyries Type de porphyrie PORPHYRIES AIGUES PORPHYRIES AIGUES / CUTANEES Porphyrie aigüe Intermittente [176000] crises aigües PBG, ALA, Uro III inutile / 618 – 620 Méthode de détection des porteurs présymptomatiques Activité de l’enzyme / Analyse ADN (*) séquençage du gène PBDG faible activité de la PBDG dans les globules rouges (formes classiques) ou dans les cellules lymphoblastoides (formes variantes) Copro PBG, II, ratio crises aigües et/ou ALA, des Coproporphyrie héréditaire peau fragile et Copro isomères [121300] cloques III III/I >2 / 618 – 620 PBG, crises aigües et/ou ALA, PP IX > peau fragile et Copro Copro cloques III III / 624 – 627 / 618 – 620 / 618 – 620 ND Séquençage du gène UROD faible ativité de l’UROD dans les GR Sensations de brûlures après une Proto IX exposition au soleil Normal Proto IX libres 630 – 634 Séquençage du gène FECH, incluant la détection de l’allèle faible IVS3- 48 C faible activité de la FECH dans les lymphocytes Sensations de brûlures après une Proto-Zn exposition au soleil Normal Proto IX et libres 630 – 634 Séquençage du gène ALAS2 Porphyrie Variegata [176200] Porphyrie cutanée sporadique [176090] Porphyrie cutanée familiale [176100] Diagnostic biochimique chez les patients symptomatiques Pic de fluorescence Globules dans le Principaux signes rouges plasma (en cliniques Urines Selles (GR) nm) Peau fragile et cloques PORPHYRIES CUTANEE PORPHYRIE A PHOTOSENSIBILITE DOULOUREUSE Protoporphyrie érythropoïétique [177000] Protopoprhyrie érythropoïétique dominante liée à l’X [300752] PORPHYRIES RECESSIVES RARES Porphyrie ALA déshydratase [125270] Porphyrie erythropoïétique congénitale (maladie de Günther) [606938] (*) Porphyrie hépatoérythropoïétique [176100] Peau fragile et cloques Neuropathies aigües et chroniques Photosensiblité sévère ± hémolyse Photosenbilité sévère ± hémolyse Uro I/III, Isocopro, Hepta Hepta Uro I/III, Isocopro, Hepta Hepta ALA, Copro III Inutile ± Proto-Zn Uro I, Copro Uro I, I Copro I Copro I Uro III, Isocopro, Hepta Hepta ± Proto-Zn / 615 – 618 618 – 620 Séquençage du gène CPOX faible activité de la CPOX dans les lymphocytes Pic de fluorescence dans le plasma uniquement chez l’adulte séquençage du gène PPOX faible activité de la PPOX dans les lymphocytes Séquençage du gène ALAD faible activité de l’ALAD dans les GR Séquençage des gènes UROS et GATA 1 (**) faible activité de l’UROS dans les GR Séquençage du gène UROD faible activité de l’UROD dans les GR CEP: Symptômes cutanés • Bulles • Friabilité • Croûtes • • • • Lichénification Cicatrices rétractiles Amputations Défiguration • Erythrodontie Bulles Friabilité Croûtes Lichénification Cicatrices rétractiles Amputations Défiguration Erythrodontie
