PorphyriesMaster genetique.2019

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Université Cheikh Anta Diop
FMPO, Laboratoire de Biochimie Pharmaceutique
Année Universitaire 2018 - 2019
Unité d’Enseignement:
Mécanismes de survenue des maladies génétiques et
approches thérapeutiques
Les porphyries
Master I/ Semestre 2
Plan
I) Introduction
II) Eléments de biosynthèse de l’hème
III) Classification
IV) Description clinique
V.1Porphyries érythropoiëtiques
V.2 Porphyries érythropoëtiques
VI Diagnostic Biologique
Conclusion
I) Introduction
 Définition : grpes affections dues à des anomalies
enzymatiques de la voie de la synthèse de l’héme.
 Ksées/accumulation et excrétion des porphyrines et de
leurs précurseurs (acide δ-aminolévulinique et
porphobilinogène).
 Le déficit enzymatique est incomplet, Manifestation que
lorsque les besoins hépatiques en hème sont augmentés.
 On distingue les porphyries acquises et les porphyries
héréditaires.
I) Introduction
 Porphyries héréditaires : déficit d’une des enzymes de
la synthèse de l’ hème,
mutations d’un gène, transmission très souvent
autosomique dominante.
La porphyrie aigüe intermittente = plus fréquente
des porphyries héréditaires.
 Porphyries acquises :
la porphyrie cutanée sporadique (ou tardive) : la
plus fréquente des porphyries et est acquise dans 80%
des cas.
Les formes acquises souvent associées à une atteinte
hépatique.
II) Eléments de biosynthèse de l’hème
7 réactions: 8 enzymes
(1): ALA-synthase; (2): PBG-synthase (ALA déhydratase);(3) : PBG-déaminase; (4): Uroporphyrinogène III synthase;
(5): Uroporphyrinogène décarboxylase; (6):Coproporphyrinogène oxydase; (7):Protoporphyrinogène oxydase;
(8):Ferrochélatase
Mécanisme principal de régulation
— Régulation hépatique de la biosynthèse de l’hème : rôle central du
produit final l’hème.
CO : monoxyde de carbone ; Cyt : cytochrome ; ALAS ; acide δ aminolévulate synthase.
III Classification
Les porphyries sont classées en deux groupes, hépatiques
et érythropoïétiques selon le tissu ds lequel prédomine l’erreur métabolique.
 Les porphyrie hépatiques :
 Porphyries hépatiques aigües :
 - Porphyrie aigüe intermittente
 - Coproporphyrie héréditaire
 - Porphyrie variegata
 - Porphyrie de Doss (10 cas recensés dans le monde)
 Porphyrie cutanée :
 - Type familiale
 - Sporadique (forme la plus fréquente des porphyries)
 Les porphyries érythropoïétiques :
 Maladie de Günther (porphyrie érythropoïétique congénitale)
 Protoporphyrie érythropoïétique
III Classification
Hépatiques:
Déficience en ALA déhydratase
ADP (Porphyrie de DOSS)
Porphyrie aiguë intermittente
AIP (PBG désaminase)
Coproporphyrie héréditaire
HC (coproporphrinogène oxydase)
Porphyrie variegata
VP (Protoporphyrinogène oxydase)
Porphyrie cutanée tardive
PCT (uroporphilinogène
III décarboxylase)
Erythropoïetiques:
Porphyrie érythropoïetique congénitale
CEP (Uroporphyrinogène III synthase
Protoporphyrie héréditaire
EPP (ferrochélatase)
III Classification
La synthèse de l’hème de l’hémoglobine a lieu principalement dans la moelle osseuse et le foie. Au niveau cellulaire
interviennent 8 enzymes différents. L’ALA-synthétase subit un rétrocontrôle négatif de l’hème.
La déficience en l’une de ces enzymes va entrainer un déficit en hème et donc un manque de rétro-freinage de l’ALA.
Synthétase et l’accumulation en amont de précurseurs, de métabolites et de sous-produits toxiques échappés de la voie
de biosynthèse de l’hème, ayant subi une oxydation irréversible entraimant la formation de pigments fluorescents (urines
rouges)
Description Clinique

Les porphyries hépatiques aiguës
La porphyrie hépatique aiguë se rencontre principalement chez les femmes
(80%),
les crises surviennent entre 20 et 40 ans, rarement avant la puberté.
Trois grands syndromes caractérisent les crises neuro- viscérales :
o
Douleurs abdominales accompagnées de nausées et de vomissements
o
Troubles neurologiques (neuropathie végétative, périphérique (Guillain-
Barré), SNC)
o
Troubles psychiques (anxiété, hallucinations, épilepsie, agitation)
Description Clinique
Couleur Porto des urines après exposition à la lumière (10 à 30 min)
crises aiguës très souvent déclenchées facteurs exogènes ou
environnementaux.
Manifestations neurologiques d’évolution imprévisible: gravité de la crise
aigüe de porphyrie et peuvent être fatales.
Vomissements peuvent être importants et entrainer une hyponatrémie.
La porphyrie aiguë intermittente = plus fréquente des porphyries
héréditaires, c’est la forme la plus sévère des porphyries hépatiques
pouvant entrainer la mort du patient.
La coproporphyrie héréditaire et la Porphyrie variegata peuvent en plus
présenter des troubles cutanés proches de ceux observés dans la
porphyrie cutanée
Induction des crises par les médicaments
Déficit enzymatique héréditaire
Induction du cytochrome P450
Déplétion du pool hémique régulateur
Activité accrue de l’ALA-S hépatique
Augmentation des taux sériques et urinaires d’ALA et PBG
Accumulation de précurseurs et de porphyrines
www.drugs-porphyria.org
Crise aigue: Les symptômes
Neurovégétatifs:
Douleurs abdominales
95%
Vômissements
72%
Constipation
70%
Examen et imagerie abdominale: banal
Sudation
Tachycardie
60%
Hypertension
• Atteinte du SNC:
 Symptômes psychiatriques:
20 à 30 %
 Anxiété, dépression, désorientation, confusion, hallucinations, épilepsie
• Neuropathie motrice:
 De gravité variable: faiblesse musculaire 68%
Physiopathologie
COOH
COOH
COOH
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
C=O
CH2
CH-NH2
CH2
NH2
COOH
NH2
ALA
GABA
Ac. glutamique
Traitement
D’abord ne pas nuire!
De nombreux médicaments sont inducteurs et peuvent
aggraver la situation!
Mais ne jamais surseoir à un traitement
Lorsque les fonctions vitales du patient sont menacées!
Non spécifiques
Arrêt de toute médication ou comportement suspect
Traitement des infections intercurrentes
Phénothiazines , lorazépam
Péthidine ou morphine
B-bloquants
Bien surveiller la fonction respiratoire
Supplémentation nutritionnelle
Comme pour tout patient en situation de stress…
300 à 400 g de glucose
Le glucose diminuerait l’activité et la transcription de l’ALA synthase
Adapter apports sodés!!
Jadis traitement de première ligne
A l’heure actuelle le traitement exclusif par glucose relève de la
mauvaise pratique!
Traitement spécifique
• Dérivé de RBC humains
• 3 à 4 mg/kg/j pdt 4j
• 100 ml sérum physiologique
• 30 minutes
En crise: traitement de 4 jours
hemine (heme-arginate)
Ou prophylactiquement : 1 jour chez
les patient(e)s avec crises
récurrentes
Description Clinique

Les porphyries cutanées
 Expression clinique d’un déficit en uroporphyrinogène
décarboxylase hépatique qui peut être héréditaire ou acquis.
 Manifestation/signes cutanés prédominants sur les régions
exposées au soleil (mains, face),
 Pas de crise douloureuse abdominale, ni de manifestations
neurologiques ou psychiatriques. La fragilité cutanée est un signe
constant.
 Des vésicules ou des bulles plus ou moins douloureuses
apparaissent et puis vont cicatriser lentement en laissant souvent
une hyper ou une hypo-pigmentation.
Description Clinique

o
Les porphyries cutanées
La porphyrie cutanée sporadique tardive :
 présente un déficit enzymatique limité au foie.
 C’est la forme la plus fréquente des porphyries.
 Elle est acquise dans 80% des cas. Les formes acquises sont
souvent associées à une atteinte hépatique (alcoolisme, hépatite C
et B, hémosidérose, …).
 Elle se manifeste entre 30 et 50 ans et est généralement
associée
à
un
facteur
déclenchant
à
toxicité
médicaments dans 90 % des cas, al- cool, stress, jeûne.
 On note une hyperpilosité mammaire.
hépatique
:
Description Clinique

Les porphyries cutanées
La porphyrie cutanée familiale
 le déficit est présent dans toutes les cellules.
 Ce déficit de l’activité enzymatique est de 50%.
 Il existe des cas homozygotes de porphyrie cutanée familiale :
la porphyrie hépato-érythropoïétique, les sujets présentent un
déficit de 90 – 95 % de l’activité enzymatique.
 Cliniquement, elle associe dès l’enfance des lésions de
photosensibilité cutanée mutilantes et une anémie hémolytique
d’intensité variable
Physiopathologie
uroporphyrinogène
Sous produits
de l’oxydation
CYP1A2
uroporphyrine
fer
Inactivation de l’UROD
PCT
Facteurs de risque
• Surcharge en hépatique en fer
• Surconsommation éthylique
• Infection à HCV:
• association dans 8 à 20% des cas ( jusqu’à 60/80%)
• Infection à HIV
• Œstrogènes et grossesse
• Tabagisme
• Hexachlorobenzène
• IRC
PCT et HCV
• Prevalence globale 50%
• Variabilité géographique
• Phyiopathologie:
• Decompartimentalisation du fer cellulaire
• Diminution du glutathion diminution de la réduction des
uroporphyrines oxydées  inhibition de l’UROD
• hépatosidérose
Métabolisme du fer et PCT
• Surcharge hépatique en fer progressive
• Association avec mutation de HFE
• C282Y: 42% dont 15% homozygotes
• H63D: 31% dont 8% homozygotes
Symptômes de la PCT
• Syndrome d’hyperfragilité cutanée,
• subaigue ou chronique
• caractérisé par l’apparition de bulles ou érosions après traumatismes
minimes, sur des zones photoexposées. Photosensibilité variable : modérée
à sévère .
Symptômes de la PCT
Traitement
• Éviction de la cause
• Phlébotomies:
• Initialement pour booster l’érythropoïèse
• Actuellement pour dépléter les stocks de fer.
• Stop quand la ferritine atteint valeur normales
inférieures et quand le taux de porphyrines
plasmatiques diminue
• Hb 10g/dl
Traitements
• Chloroquine:
• si phlébotomie contrindiquée ou pas de surcharge
• Déstockage hépatique des porphyrines par complexation
• Très bon traitement adjuvant
• Chélateurs:
• quand la phlébotomie est contre indiquée
• Thalidomide:
• augmentation stocks CYP 450

Les porphyries érythropoietiques
La maladie de Günter

Maladie autosomique récessive.

C’est une forme grave et rare de porphyrie apparaissant dès
l’enfance (avant 2 ans) et caractérisée par des signes cutanés
sévères souvent mutilants associés à des poussées hémolytiques
graves.
 Photosensibilisation : éruptions bulleuses avec citatrices et
mutilations au visage et aux mains
 Splénomégalie et érythrodontie. Pronostic réservé.

Les porphyries érythropoietiques
La protoporphyrie érythropoïétique
 La transmission génétique est autosomique dominante.
 Elle apparait également chez l’enfant et se présente sous
la forme d’un syndrome de photosensibilisation douloureux
non bulleux.
 Dans de très rares cas (< 2%),
 elle peut se compliquer d’une atteinte hépatique sévère
sinon le pronostic est assez favorable.
 Eviter l’exposition au soleil.
EPP: Symptômes cutanés
• Photosensibilité douloureuse
• Immédiate
• Bulles 10% cas
• Cicatrices
Diagnostic

Porphyries hépatiques aiguës
 (P. aiguë intermittente, coproporphyrie, P. Variegata)
 Augmentation franche dans les urines de l’acide deltaaminolévulinique (ALA) (5 à 20 fois), du porphobilino- gène
(PBG) (50 à 100 fois) et des porphyrines lors des crises.
 Augmentation plus modérée en dehors des crises.

VI) Diagnostic

Porphyries cutanées
 L’acide delta-aminolévulinique (ALA) et le porphobilinogène (PBG)
sont normaux
 Augmentation de l’urophorphyrine dans les urines (10 à 100 fois)
 Augmentation de la coproporphyrine (3 à 10 fois)
 Diagnostic différentiel Intoxication au plomb
 L’acide delta-aminolévulinique (ALA) est augmenté ainsi
que les protoporphyrines érythrocytaires et la coproporphyrine, le
phorphobilinogène reste normal.
Diagnostic
Protoporphyrine
Porphyrie
aiguë
intermittente
Porphyries
cutanées
ALA
PBG
+++ Pdt les
accès
+++ Pdt les
accès
++ en
rémission
++ en
rémissio
n
Uroporphyrine
++ dans les
urines
++ pdt les
accès NL
en dehors
Maladie de
Günter
Protoporphyrie
érythropoïétique
Erythrocytaire
Divers
Urines foncent à la
lumière
Hypercholésterolémie, hausse
du fer, hausse
glucose
++ dans les urines
+ dans les selles pdt
accès
+++ dans les urines
NL
NL
+ en dehors
++ dans les
urines
Coproporphyrie
héréditaire
Coproporphyrine
++ Pdt les accès ++ Pdt les
accès
NL
NL
NL
NL
Hausse dans
les selles
pdt les
accès
Hausse dans les
urines et dans les
hématies
++ dans les selles
Coproporphyrine III
élevé dans les
selles
Hausse dans les
urines et dans les
selles
Hausse dans les
Tests hépatiques souvent
hématies et dans les
perturbés
selles
Diagnostic
Diagnostic
Diagnostic des différents types de porphyries
Type de porphyrie
PORPHYRIES AIGUES
PORPHYRIES AIGUES /
CUTANEES
Porphyrie aigüe
Intermittente
[176000]
crises aigües
PBG,
ALA,
Uro III inutile
/
618 – 620
Méthode de détection des
porteurs présymptomatiques
Activité de l’enzyme / Analyse
ADN (*)
séquençage du gène PBDG
faible activité de la PBDG dans
les globules rouges (formes
classiques) ou dans les cellules
lymphoblastoides (formes
variantes)
Copro
PBG, II, ratio
crises aigües et/ou ALA,
des
Coproporphyrie héréditaire peau fragile et
Copro isomères
[121300]
cloques
III
III/I >2
/
618 – 620
PBG,
crises aigües et/ou ALA, PP IX >
peau fragile et
Copro Copro
cloques
III
III
/
624 – 627
/
618 – 620
/
618 – 620
ND
Séquençage du gène UROD
faible ativité de l’UROD dans
les GR
Sensations de
brûlures après une
Proto IX
exposition au soleil Normal Proto IX
libres
630 – 634
Séquençage du gène FECH,
incluant la détection de l’allèle
faible IVS3- 48 C
faible activité de la FECH dans
les lymphocytes
Sensations de
brûlures après une
Proto-Zn
exposition au soleil Normal Proto IX et libres
630 – 634
Séquençage du gène ALAS2
Porphyrie Variegata
[176200]
Porphyrie cutanée sporadique
[176090]
Porphyrie cutanée familiale
[176100]
Diagnostic biochimique chez les patients
symptomatiques
Pic de
fluorescence
Globules
dans le
Principaux signes
rouges
plasma (en
cliniques
Urines Selles
(GR)
nm)
Peau fragile et
cloques
PORPHYRIES
CUTANEE
PORPHYRIE A
PHOTOSENSIBILITE
DOULOUREUSE
Protoporphyrie
érythropoïétique
[177000]
Protopoprhyrie
érythropoïétique dominante
liée à l’X
[300752]
PORPHYRIES
RECESSIVES RARES
Porphyrie ALA
déshydratase
[125270]
Porphyrie erythropoïétique
congénitale (maladie de
Günther)
[606938] (*)
Porphyrie
hépatoérythropoïétique
[176100]
Peau fragile et
cloques
Neuropathies
aigües et
chroniques
Photosensiblité
sévère
± hémolyse
Photosenbilité
sévère
± hémolyse
Uro
I/III, Isocopro,
Hepta Hepta
Uro
I/III, Isocopro,
Hepta Hepta
ALA,
Copro
III
Inutile ± Proto-Zn
Uro I,
Copro
Uro I,
I
Copro I Copro I
Uro
III, Isocopro,
Hepta Hepta ± Proto-Zn
/
615 – 618
618 – 620
Séquençage du gène CPOX
faible activité de la CPOX dans
les lymphocytes
Pic de fluorescence dans le
plasma uniquement chez
l’adulte
séquençage du gène PPOX
faible activité de la PPOX dans
les lymphocytes
Séquençage du gène ALAD
faible activité de l’ALAD dans
les GR
Séquençage des gènes UROS et
GATA 1 (**)
faible activité de l’UROS dans
les GR
Séquençage du gène UROD
faible activité de l’UROD dans
les GR
CEP: Symptômes cutanés
• Bulles
• Friabilité
• Croûtes
•
•
•
•
Lichénification
Cicatrices rétractiles
Amputations
Défiguration
• Erythrodontie
Bulles
Friabilité
Croûtes
Lichénification
Cicatrices rétractiles
Amputations
Défiguration
Erythrodontie
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