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Pharmacodynamie
Etude de l’interaction médicamentmédicament-cible
25 novembre 2015
Réginald RIWER
Pharmacien
Centre Hospitalier Carcassonne
PLAN
1. Introduction - Définition
INTRODUCTION
L’effet d’un médicament est lié à l’interaction
du médicament avec son site d’action,
d’action qui
est généralement un récepteur mais qui
peut aussi être une enzyme, une protéine de
transport, un canal ionique ….
L’interaction entre le médicament et son site
d’action implique une reconnaissance
mutuelle des 2 protagonistes, le
médicament doit avoir une certaine affinité
pour son site d’action.
INTRODUCTION
L’interaction du médicament avec son site
d’action va entraîner, via des mécanismes
de signalisation intracellulaire,
intracellulaire un effet
pharmacologique quantifiable au niveau de
la cellule, d’un organe isolé (ex : contraction
d’artère isolée, …) ou de l’organisme entier
(ex : augmentation de la pression artérielle).
Cet effet pharmacologique est suivi d’un
effet thérapeutique.
INTRODUCTION
Nous allons étudier :
affinité d’une substance pour son site
- l’affinité
d’action (analyse de la liaison
ligand/récepteur)
- l’étude
étude qualitative et quantitative de l’effet
pharmacologique (étude fonctionnelle,
courbe dose/réponse)
- l’étude de la sélectivité de la molécule
médicament
Cible (récepteur)
Affinité
reconnaissance mutuelle des 2 partenaires
Sélectivité
Couplage avec des effecteurs
Transduction intracellulaire
Réponse biologique ⇒ effet Activité
Aucun médicament n’est 100% spécifique d’une cible biologique
Augmentation de la dose
Liaison à d’autres cibles de l’organisme
Apparition d’autres effets
effets secondaires, voire toxiques
Grandes étapes du mécanisme d’action des médicaments
Médiateur endogène
cible
Exemples :
Mécanisme de
signalisation cellulaire
Activation / inhibition de voies
enzymatiques, modulation canaux
ioniques, …
cellule
Réponse cellulaire
Modification du fonctionnement d’un organe
Modification d’une fonction de
l’organisme
ex : contraction cellules
musculaires lisses, ou sécrétion,
ou métabolisme, …
Grandes étapes du mécanisme d’action des médicaments
Médiateur endogène (ex : noradrénaline)
cible
Mécanisme de
signalisation cellulaire
Activation / inhibition de voies
enzymatiques, modulation canaux
ioniques, …
cellule
Réponse cellulaire
Modification du fonctionnement d’un organe
Modification d’une fonction de
l’organisme
Contraction cellules musculaires
lisses
Réactivité et
diamètre artères
Résistances périphériques
pression artérielle
Grandes étapes du mécanisme d’action des médicaments
cible
(Médiateur endogène, ex : noradrénaline)
Ex : Médicament antagoniste de la cible (antagoniste alpha)
Mécanisme de
signalisation cellulaire
Activation / inhibition de voies
enzymatiques, modulation canaux
ioniques, …
cellule
Réponse cellulaire
Modification du fonctionnement d’un organe
Modification d’une fonction de l’organisme
Pas de contraction cellules
musculaires lisses
Réactivité et
diamètre artères
Résistances périphériques
pression artérielle
Prazosine (Minipress®, Alpress®) = anti-hypertenseur
Ex : Médicament agoniste de la cible
Récepteur β2 adrénergique et asthme
♦ Asthme :
Maladie inflammatoire chronique des voies respiratoires
Exposition à divers stimuli ou facteurs déclenchants
⇒ obstructions des voies aériennes supérieures
et bronchoconstriction (↓ diamètre des bronches)
dilatation par innervation noradrénergique
♦ Récepteur β2 adrénergique (RCPG)
cible d’un médicament antiasthmatique = salbutamol (Ventoline®)
Agoniste β2
♦ Mécanisme d’action du salbutamol
Salbutamol (aérosol)
Activation des Récepteurs β2 bronchiques
Bronche durant la crise d’asthme
relaxation des muscles lisses des voies respiratoires
dilatation bronchique
Traitement de la crise d’asthme
Bronche après traitement
DEFINITION
AGONISTE
C’est un médicament qui, après sa liaison à un
récepteur spécifique, provoque un effet
comparable à celui du médiateur naturel (on parle
aussi d’effet mimétique).
ANTAGONISTE
C’est un médicament qui se lie à un récepteur
spécifique sans provoquer d’effet mais qui peut
ainsi bloquer l’action du médiateur endogène en
s’opposant à la liaison du médiateur à son
récepteur.
ANTAGONISTE
AGONISTE
Seconds messagers
Cascade enzymatique
Absence de signal
intracellulaire
- phosphorylations
- déphosphorylations
Réponse cellulaire
- contraction
- sécrétion
- croissance et division
- …..
Absence de réponse
cellulaire
PLAN
1. Introduction - Définition
2. Données théoriques de la liaison au récepteur
Données théoriques de la liaison au
récepteur
*Ehrlich et Langley, il y a un siècle constataient
déjà l'existence d’une relation entre la dose
administrée et l'effet obtenu. En 1905 ils ont
introduit le concept de « substance réceptive »
*Clark développa l'hypothèse selon laquelle
l'interaction médicament-récepteur est une
réaction réversible gouvernée par la loi d'action de
masse (défini l’équilibre d’un système réactionnel).
Données théoriques de la liaison au
récepteur
// Loi d’action de masse
Données théoriques de la liaison au
récepteur
Méthode de saturation
Objectif : déterminer la capacité de fixation : « l’affinité »
On ajoute à une préparation de membrane, une quantité croissante de
ligand radioactif (L*).
⇒ Permet de déterminer Kd : la [L] permettant d’occuper 50% des Récepteurs
L*
récepteurs
* * *
* **
* *
* *
Incubation
radioligand L* en présence
d’une population de
récepteurs
(conditions précises de
temps, pH, T°C)
⇒ formation complexe L*R
L*R
* **
** *
* **
Séparation
Centrifugation ou
filtration
⇒ séparation ligand
libre L* et complexe L*R
* **
Mélange
scintillant
Mesure
Radioactivité retenue
sur le filtre
⇒ quantification
complexe L*R
Données théoriques de la liaison au
récepteur
Méthode de déplacement (L* radioactif non disponible)
Objectif : déterminer la capacité de fixation : « l’affinité »
On utilise le déplacement d’un ligand connu marqué et ajouté au
préalable sur une préparation de membrane contenant le récepteur à
étudier.
⇒ Permet de déterminer Ki: la [I] permettant d’inhiber 50% de la liaison du
ligand *
♦ ♦
♦♦
* **
[R] fixe :
Radioligand [L*] fixe
*
*
[I] croissantes : ♦
*
*
*
100 %
Liaison spécifique du
radioligand [L*R]
♦♦♦
♦
♦♦
50 %
CI50
- log [I]
*
♦
*
♦
* *♦
♦
**
♦
♦ ♦
♦
♦
♦ ♦ ♦♦
♦
*
Données théoriques de la liaison au
récepteur
La liaison du ligand au récepteur est une
liaison spécifique qui déclenche un effet
biologique ou au contraire bloque cet effet.
Cette liaison est saturable alors qu’une
liaison avec un site non spécifique tel qu’une
liaison à l’albumine plasmatique ne
déclenche pas d’effet biologique et n’est pas
saturable.
Comparaison de la liaison spécifique d’un ligand à 3 récepteurs
R1, R2, R3 en fonction de la concentration du ligand
Rapport :
KD R3
KD R1
Rapport :
KD R2
KD R1
= 1000 > 100 ⇒ Ligand sélectif de R1 par rapport à R3
=3
< 10 ⇒ Ligand non sélectif de R1 par rapport à R2
Liaison médicament-récepteur
Liaison réversible
État d’équilibre
Données théoriques de la liaison au
récepteur
Théorie de l'occupation des récepteurs
Données théoriques de la liaison au
récepteur
La théorie de l’occupation des récepteurs,
théorie du début du XX°siècle, se base sur
l’analogie entre les courbes concentrationréponse et les courbes concentration de
médicament-occupation des récepteurs.
Selon cette théorie, basée sur la loi
d’action de masse, l’effet pharmacologique
serait proportionnel au pourcentage de
récepteurs occupés et l’effet maximal serait
obtenu pour 100 % de récepteurs occupés.
Données théoriques de la liaison au
récepteur
Relation concentration - effet
Données théoriques de la liaison au
récepteur
Selon cette théorie plus la capacité de
fixation, appelée affinité, de M sur R est
élevée plus l’équilibre est déplacé vers la
droite et l’effet pharmacologique qui en
résulte est important. Cette théorie néglige
les mécanismes cellulaires d’amplification et
le caractère multifactoriel de la réponse.
Si M active le récepteur c’est un agoniste.
Si M n’active pas le récepteur c’est un
antagoniste
Données théoriques de la liaison au
récepteur
En fait l’expérience a montré que cette
théorie n’est pas exacte puisque l’effet
maximal peut être obtenu sans que tous
les récepteurs disponibles ne soient
occupés.
En général, l’occupation d’une faible
proportion de récepteurs suffit pour
obtenir l’effet maximum. Les récepteurs
non impliqués dans l’effet
pharmacologique sont dits récepteurs de
réserve.
Données théoriques de la liaison au
récepteur
La recherche de la relation dose-réponse
d’une molécule est indispensable pour obtenir
une information quantitative sur l’importance de
l’effet pharmacologique et pour comparer entre
elles différentes molécules.
L’effet pharmacologique est mesuré pour des
doses croissantes de la substance à étudier, cet
effet pharmacologique peut être mesuré sur des
modèles in vivo (chez l’Homme ou chez
l’animal) ou bien sur des organes isolés
(modèles ex vivo, par exemple mesure de la
réponse contractile sur des artères isolées).
Données théoriques de la liaison au
récepteur
La représentation graphique de l’effet en fonction
du logarithme de la concentration est une courbe
appelée sigmoïde.
La partie médiane de la sigmoïde peut être
assimilée à une droite dont la pente est l'une des
caractéristiques de l'activité de la molécule.
Le bas de la droite représente la dose seuil : dose
à partir de laquelle un effet apparaît.
Le haut de la droite est la dose à partir de laquelle
l’effet maximal est atteint.
Données théoriques de la liaison au
récepteur
Relation concentration - effet
Données théoriques de la liaison au
récepteur
Le plateau représente l'effet maximum :
Emax, pouvant être obtenu.
La concentration entraînant 50 % de l'effet
maximum définie la concentration efficace
50 : CE 50. Cette CE50 caractérise la
puissance de la molécule
La relation concentration - effet d’un
agoniste est définie par la puissance, la
pente et le Emax.
Données théoriques de la liaison au
récepteur
Relation concentration - effet
Données théoriques de la liaison au
récepteur
La pente de la droite est une caractéristique
de l’activité de la molécule : plus la pente est
forte (raide), plus une faible augmentation de
dose entraîne une forte augmentation de l’effet
ce qui confère une plus ou moins bonne
maniabilité du médicament.
Données théoriques de la liaison au
récepteur
Données théoriques de la liaison au
récepteur
Pour des doses supérieures à la dose qui
provoquent l’effet maximal : le plateau de l’effet
est atteint : l’augmentation de la dose
n’entraîne pas d’augmentation de l’effet
pharmacologique. Toute augmentation de dose
au-delà de E max est inutile. Une augmentation
de dose expose à la survenue ou à
l’aggravation d’effets indésirables
Données théoriques de la liaison au
récepteur
La courbe dose-effet est utilisée pour décrire un
effet pharmacologique. En pharmacologie clinique,
elle peut également servir à établir la relation entre
posologie et effet thérapeutique ou entre posologie
et effets indésirables (s’ils sont dose-dépendants).
PLAN
1. Introduction - Définition
2. Données théoriques de la liaison au récepteur
3. Approche expérimentale fonctionnelle : courbe
dose-réponse
3.1. Pour un agoniste
- agoniste entier, agoniste partiel
- notion de puissance et d’efficacité
Courbe dose-réponse
Pour un agoniste
La réponse maximale obtenue pour un effet
pharmacologique varie d’un agoniste à un autre,
la réponse maximale tient compte d’un facteur
α propre à chaque agoniste : c’est l’activité
intrinsèque de l’agoniste.
Un agoniste entier ou pur (α=1) peut produire
l’effet maximal alors qu’un agoniste partiel
(0<α<1) ne peut pas produire l’effet maximal
enregistré par les agonistes entiers de ce même
récepteur.
Courbe dose-réponse
Pour un agoniste
Courbe dose-réponse
Pour un agoniste
La courbe dose réponse d’un agoniste permet de
définir :
-L’efficacité : l’effet maximal = Emax : c’est la
hauteur du plateau. L’effet maximal dépend de
l’activité intrinsèque de l’agoniste.
- La DE50 (dose efficace 50) : dose d’agoniste qui
permet d’obtenir 50% de son effet maximum.
La DE50 caractérise la puissance de l’agoniste.
Plus la DE50 d’un agoniste est faible, plus
l’agoniste est puissant.
Courbe dose-réponse
Pour un agoniste
Distinction des notions de puissance et d’efficacité
La comparaison des courbes dose-effet obtenues pour
plusieurs agonistes d’un même récepteur permet de les
classer en comparant leur puissance et leur efficacité.
Sur la figure ci-après, A est plus puissant que B et C. La
notion de puissance s’appuie sur celle de l’affinité : plus
l’affinité d’un agoniste pour un récepteur est grande plus sa
puissance est élevée.
A, B et C sont capables de produire l’effet maximal, ils ont
la même efficacité et ce sont des agonistes entiers.
Courbe dose-réponse
Pour un agoniste
Courbe dose-réponse
Pour un agoniste
Un agoniste entier peut induire une réponse maximum par
une occupation d’un nombre limité de récepteurs, les
récepteurs qui ne sont pas nécessaires et que l’on peut
détruire sans perdre l’effet maximum sont appelés
récepteurs de réserve.
Un agoniste partiel peut induire une réponse
proportionnelle au nombre de récepteurs occupés mais
même en occupant tous les récepteurs il ne peut atteindre
l’effet maximum atteignable par un agoniste complet. Pour
un effet comparable un agoniste partiel doit occuper plus
de récepteurs qu’un agoniste entier.
Courbe dose-réponse
Pour un agoniste
Courbe dose-réponse
Pour un agoniste
Intérêt d’un agoniste partiel
Courbe dose-réponse
Pour un agoniste
ATTENTION
L’efficacité et la puissance sont deux notions
indépendantes l’une de l’autre.
Une molécule plus puissante peut avoir un
effet thérapeutique moins grand.
Exemple des diurétiques
Tubule rénal
Diurétiques de l’anse, exemple furosemide (Lasilix)
Diurétiques thiazidiques
exemple hydrochlorothiazide (Esidrex
Esidrex))
Diurétiques épargneurs de potassium
exemple spironolactone (Aldactone
Aldactone))
Courbe dose-réponse
Pour un agoniste
L’activité natriurétique de ces deux diurétiques est
exprimée en valeur absolue (mmol/kg/5h), l’excrétion urinaire du
Na+ provoquée par le furosémide est nettement plus élevée que
celle induite par le thiazidique. Le furosémide est plus efficace que
le cyclothiazide.
Courbe dose-réponse
Pour un agoniste
La réponse est exprimée en pourcentage de l’effet maximum
respectif de chacune des substances, on observe que le furosémide
a une DE50 de 60 mg/kg ; par contre, le cyclothiazide a une DE50
de 0,05 mg/kg. Le cyclothiazide est plus puissant que le furosémide.
PLAN
1. Introduction - Définition
2. Données théoriques de la liaison au récepteur
3. Approche expérimentale fonctionnelle : courbe
dose-réponse
3.1. Pour un agoniste
- agoniste entier, agoniste partiel
- notion de puissance et d’efficacité
3.2. Pour un antagoniste
- compétitif
- non compétitif
- à activité intrinsèque
Courbe dose-réponse
Pour un antagoniste
Deux types d’antagonistes sont décrits :
les antagonistes compétitifs, l’antagoniste se lie
sur le même site que le médiateur endogène
les antagonistes non compétitifs, l’antagoniste se
lie à un autre site du récepteur.
L’antagoniste n’ayant pas d’effet propre, pour évaluer
l’effet d’un antagoniste il faut réaliser des courbes
dose-réponse de l’agoniste avec des concentrations
croissantes d’antagoniste.
Courbe dose-réponse
Pour un antagoniste
Antagonistes compétitifs
Lorsque l’antagoniste se lie au niveau du récepteur sur le
même site que l’agoniste, il y a compétition entre l’agoniste
et l’antagoniste vis à vis du même site d’action.
En présence de l’antagoniste, il est nécessaire
d’augmenter la dose d’agoniste pour obtenir la même
réponse qu’en son absence : les courbes dose-réponse
sont déplacées (vers la droite) vers des concentrations
d’agoniste plus élevées.
L’effet maximal est toujours obtenu mais avec une
concentration d’agoniste plus élevée : l’antagonisme est dit
surmontable ou réversible.
En absence d’antagoniste :
A+R
AR
Effet E
En présence d’antagoniste :
A ++ B ++ R
AR + BR
Effet ↓ : E
A’ > A
A’ ++ B ++ R
A’R + + BR
Effet E
Courbe dose-réponse
Pour un antagoniste
Courbe dose-réponse
Pour un antagoniste
Le paramètre qui permet de quantifier
l’effet d’un antagoniste compétitif est le
pA2, logarithme négatif de la concentration
de l’antagoniste qui nécessite le doublement
de la concentration de l’agoniste pour
maintenir le même effet.
Plus le pA2 est élevé plus l’antagoniste
est puissant.
Calcul du rapport des concentrations équi-actives (ou rapport des doses
équi-actives = « dose-ratio ») et représentation graphique de Schild
♦ pA2 = - log de [antagoniste] (molaire) qui oblige à doubler la concentration
d’agoniste pour obtenir le même effet qu’en absence d’antagoniste
rapport de concentrations de l’agoniste occupant la même fraction
de récepteurs et donnant le même effet en absence et en présence d’une
concentration d’antagoniste
= A’/A = rapport des concentrations équi-actives
lorsque log ((A’/A) – 1) = 0 ⇒ A’/A = 2
♦ Intersection de la droite de Schild avec axe des abscisses ⇒ pA2
♦ Plus le pA2 est ↑, plus l’affinité de l’antagoniste pour le récepteur ↑
Représentation graphique de Schild
Courbe dose-réponse
Pour un antagoniste
EX : Antidote
Naloxone : antidote des morphiniques
Antagoniste pur et spécifique des morphinomimétiques
sans effet agoniste.
Lorsque la naloxone est injectée à des sujets ayant reçu
des morphinomimétiques, la naloxone antagonise leurs
effets (dépression respiratoire, myosis, analgésie). Son
action dépend de la dose, de la puissance du
morphinomimétique à antagoniser et de l'intervalle
séparant les injections des deux produits.
Par contre, lorsqu'elle est administrée seule, elle est
dépourvue de propriétés pharmacologiques propres.
Courbe dose-réponse
Pour un antagoniste
Antagonistes non compétitifs
L’antagoniste se lie au niveau du récepteur
sur un site distinct du site de liaison de
l’agoniste (site allostérique) et entraîne des
modifications conformationnelles du
récepteur avec diminution de l’affinité du
récepteur pour son agoniste.
L’association de l’antagoniste au récepteur
est pratiquement irréversible. Dans ce cas
on observe une diminution de l’efficacité de
l’agoniste : l’antagonisme est insurmontable.
Courbe dose-réponse
Pour un antagoniste
Antagonistes non compétitifs
Les courbes dose-réponse sont déplacées
(vers la droite) vers des concentrations
d’agoniste plus élevées et l’effet maximal
n’est pas toujours obtenu même avec une
concentration d’agoniste plus élevée.
Courbe dose-réponse
Pour un antagoniste
Courbe dose-réponse
Pour un antagoniste
antagonisme non compétitif avec récepteurs de réserve
Courbe dose-réponse
Pour un antagoniste
Notion d’agoniste inverse (ou dit antagoniste
négatif)
Un agoniste inverse se lie au récepteur : il s’oppose aux
effets de l’agoniste et en plus provoque une réponse
cellulaire propre du récepteur.
Ce concept est un concept récent vérifié pour certains
ligands des récepteurs GABA-A et pour certains récepteurs
couplés aux protéines G.
L’agoniste inverse stabilise le récepteur dans une
conformation différente de sa conformation constitutive.
L’agoniste inverse s’oppose aux effets de l’agoniste et
induit une réponse propre du récepteur.
Courbe dose-réponse
Pour un antagoniste
Notion d’agoniste inverse (ou dit
antagoniste négatif)
Par exemple, les β-carbolines sont des agonistes
inverses du site de liaison des benzodiazépines
(BZD) des récepteurs GABA-A : elles se lient au
site de liaison des benzodiazépines et diminuent
l’ouverture du canal chlore induite par le GABA.
Les β-carbolines sont anxiogènes, convulsivantes,
augmentent le tonus musculaire, elles n’ont pas
d’intérêt thérapeutique.
♦ Les différents sites du récepteur Gaba-A du gaba
Site réceptoriel
Site modulateur allostérique
benzodiazépines
GABA
Courbe dose-réponse
Pour un antagoniste
Interaction agoniste complet - agoniste
partiel
En présence d’un agoniste complet , un
agoniste partiel se comporte comme un
antagoniste compétitif, la courbe
concentration-réponse est déplacée vers la
droite.
Courbe dose-réponse
Pour un antagoniste
Interaction agoniste complet – agoniste partiel
Courbe dose-réponse
Pour un antagoniste
Lorsque le médiateur endogène est absent ou
présent en quantité très faible au niveau du
récepteur, l’agoniste partiel va se lier au récepteur
et exercer son effet d’agoniste partiel.
Lorsque le médiateur endogène (agoniste entier)
est en concentration plus élevée, l’agoniste partiel
va être en compétition avec lui. Si l’agoniste partiel
a une affinité suffisante pour déplacer le médiateur
endogène, l’agoniste partiel va agir en tant
qu’antagoniste.
Courbe dose-réponse
Pour un antagoniste
EX : Morphine agoniste pur et buprénorphine
(Subutex) agoniste partiel µ et antagoniste kappa
(dit agoniste/antagoniste).
Récepteur µ responsable de l’analgésie (à forte
dose de la dépression respiratoire et de l’euphorie)
Récepteur kappa responsable d’analgésie,
d’hallucinations de délires …
La buprénorphine est un analgésique utilisée
seule mais en présence de morphine se comporte
comme antagoniste (syndrome de sevrage)
PLAN
1. Introduction - Définition
2. Données théoriques de la liaison au récepteur
3. Approche expérimentale fonctionnelle : courbe
dose-réponse
3.1. Pour un agoniste
- agoniste entier, agoniste partiel
- notion de puissance et d’efficacité
3.2. Pour un antagoniste
- compétitif
- non compétitif
- à activité intrinsèque
4. Sélectivité
Spécificité - Sélectivité
Pour qu’un médicament ait une utilité
thérapeutique, il faut que son action soit ciblée et
limitée à un mécanisme biologique précis : on
parle d’effet spécifique.
Souvent une molécule n’a pas de spécificité
absolue pour un mécanisme biologique : son
activité peut s’étendre à différents récepteurs mais
avec des affinités plus élevées pour un récepteur
donné que pour les autres. On parlera de molécule
sélective pour tel ou tel récepteur.
On parle de sélectivité de liaison ou de sélectivité
d’effet.
Liaison médicament-récepteur
Liaison spécifique :
Liaison au récepteur avec une
forte affinité
Induit l’effet biologique
Liaison saturable
Liaison non spécifique :
Liaison sur d’autres sites que le
récepteur avec une faible affinité
(ex : albumine)
Pas d’effet biologique
Liaison non saturable
Sélectivité
Spécificité :
Béta bloquant : antagoniste des récepteurs β
Ex : Propanolol
Sélectivité : capacité à interagir avec 1 seul type
de récepteur
Ex : Propanolol : spécifique des Rβ mais non
sélectif (action sur β1 et β2)
Ex : Acébutolol : sélectif des R β1 (cardiaque)
PLAN
1. Introduction - Définition
2. Données théoriques de la liaison au récepteur
3. Approche expérimentale fonctionnelle : courbe
dose-réponse
3.1. Pour un agoniste
- agoniste entier, agoniste partiel
- notion de puissance et d’efficacité
3.2. Pour un antagoniste
- compétitif
- non compétitif
- à activité intrinsèque
4. Sélectivité
5. Associations de principes actifs
Association de plusieurs principes actifs
L’effet thérapeutique de l’association peut être différent de la somme des effets
des principes actifs pris séparément (EA + EB)
Les principes actifs peuvent aboutir au même effet avec des mécanismes
d'action identiques ou différents.
L’association est :
- additive lorsque l'effet résultant (ΣE) est égal à la somme des effets des
principes actifs pris séparément
Σ E = EA + EB
L’intérêt d’une telle association est de diminuer les doses respectives de A et
de B afin de réduire leurs effets indésirables.
-additive partielle lorsque: Σ E < EA + EB
- antagoniste lorsque: Σ E < EA ou EB
-- Potentialisatrice ou synergique lorsque: Σ E > EA + EB
Une telle association est recherchée car elle permet de diminuer de manière
significative les posologies et de s’éloigner largement des doses ayant des
effets indésirables.
Synergie
SYNERGIE
Ex :
Diurétiques et
IEC
=> Baisse ++
de la PA
IEC
Diurétiques
PLAN
1. Introduction - Définition
2. Données théoriques de la liaison au récepteur
3. Approche expérimentale fonctionnelle : courbe
dose-réponse
3.1. Pour un agoniste
- agoniste entier, agoniste partiel
- notion de puissance et d’efficacité
3.2. Pour un antagoniste
- compétitif
- non compétitif
- à activité intrinsèque
4. Sélectivité
5. Associations de principes actifs
6. Interactions médicamenteuses
Interactions médicamenteuses
L’interaction entre deux médicaments se définit
par son mécanisme mais surtout par ses
conséquences pharmacologiques.
Les interactions médicamenteuses sont des
modifications de la pharmacodynamie et/ou de la
pharmacocinétique d’un médicament résultant de
la prise concomitante d’un traitement
médicamenteux, d’un aliment ou de consommation
d’alcool ou de tabac.
Interactions médicamenteuses
C’est le phénomène qui survient lorsque plusieurs
substances étant administrées ensemble, l’activité
ou la toxicité de l’une d’elles est modifiée par
l’association.
Ceci suppose que l’interaction soit suffisamment
intense pour modifier de façon significative
l’intensité de l’effet attendu. Il existe beaucoup plus
d’interactions médicamenteuses que ne l’indique
la fréquence des modifications pharmacologiques
observées.
Interactions médicamenteuses
Association médicamenteuse n’est pas synonyme
d’interaction médicamenteuse.
Peu d’associations médicamenteuses ont des
conséquences cliniques importantes défavorables pour le
malade.
Les médicaments à risque sont en pratique ceux dont la
marge thérapeutique est étroite, tels que : les antivitamines
K, les digitaliques, les antiarythmiques, les sulfamides
hypoglycémiants, le lithium, les immunosuppresseurs en
particulier la ciclosporine, les contraceptifs oraux, la
théophylline.
Interactions médicamenteuses :
Mécanismes
Interactions chimiques
Interactions médicamenteuses :
Mécanismes
Interactions physiologiques (pharmacodynamie)
Les deux substances A et B agissent sur des fonctions physiologiques
différentes dont les effets s'ajoutent ou se contrarient.
Ex :l'adrénaline (A) provoque une hypertension ; celle-ci est limitée par un
réflexe vagal qui entraîne une bradycardie ; l'atropine (B) bloque le nerf vague
accroissement de l'hypertension et potentialisation de l'adrénaline.
Interactions médicamenteuses :
Mécanismes
Interactions physiologiques (pharmacodynamie)
Les deux substances A et B agissent sur une fonction physiologique
identique.
Ex : antivitamines K et antiagrégants plaquettaires : augmentation du risque
hémorragique
Interactions médicamenteuses :
Mécanismes
Interactions sur des mêmes récepteurs ou des voies de
signalisation communes
Les deux substances A et B agissent sur les mêmes récepteurs : agoniste
complet ou partiel, antagoniste…
Interactions médicamenteuses:
Les interactions utiles
Les interactions peuvent être bénéfiques
et utilisées pour l’additivité et la synergie
des effets pharmacologiques pour
améliorer l’efficacité thérapeutique.
Par ex. association de sulfaméthoxazole et
de triméthoprime permettant d’obtenir un
effet antibiotique bactéricide
Agissent sur la synthèse
bactérienne de l’acide folique
Interactions médicamenteuses:
Les interactions utiles
Autres exemples où l’intérêt de l’association
concerne :
• le rapport bénéfice/risque :
l’association de deux médicaments ayant la même
indication thérapeutique mais des effets
indésirables différents et dose-dépendants permet
en réduisant la posologie de chacun de conserver
la même efficacité thérapeutique tout en diminuant
le risque d’effets indésirables.
Par ex. association à doses fixes et faibles de
deux antihypertenseurs
Interactions médicamenteuses:
Les interactions utiles
• le coût : le traitement à la ciclosporine est
très onéreux. En y associant un inhibiteur du
métabolisme hépatique de la ciclosporine
comme par exemple le diltiazem, on peut
diminuer la dose quotidienne. D’autre part,
dans cet exemple, l’addition d’un
antagoniste du calcium permet de
contrecarrer un des effets indésirables de
cet immunosuppresseur, son effet
hypertenseur.
Interactions médicamenteuses:
Les interactions utiles
• la sécurité : le Diarsed®, qui était utilisé dans le
traitement symptomatique des diarrhées
comporte un dérivé morphinique, le
diphénoxylate. Pour éviter l’utilisation de ce
médicament par les toxicomanes, de l’atropine a
été ajoutée dans la présentation de ce
médicament mais à une dose suffisamment
faible (0,025 mg par comprimé) pour n’avoir
aucun effet aux posologies normales. Par contre,
en cas d’absorption massive de plusieurs
comprimés, l’effet de l’atropine apparaît.
Interactions médicamenteuses:
Les interactions indésirables
Elles peuvent être liées à :
-des actions simultanées sur des mêmes récepteurs ou
des voies de signalisation intracellulaires communes :
○ ex. antivomitif antagoniste dopaminergique et
antiparkinsonien agonistes dopaminergiques :
antagonisme pharmacologique au niveau des récepteurs
dopaminergiques ;
Interactions médicamenteuses:
Les interactions indésirables
- des effets sur une même fonction
physiologique ou des fonctions
compensatrices :
○ analgésiques morphiniques et
dépresseurs du système nerveux central
(barbituriques, antidépresseurs sédatifs,
neuroleptiques, benzodiazépines…) : effet
dépresseur central
majoré.
Interactions médicamenteuses:
Les interactions indésirables
- des modifications de l’équilibre ionique :
○ médicaments hypokaliémiants
(diurétiques hypokaliémiants, laxatifs
stimulants…) + digoxine : toxicité de la
digoxine majorée par l’hypokaliémie ;
○ médicaments hypokaliémiants + tous les
médicaments donnant des torsades de
pointes car l’hypokaliémie est un facteur
favorisant la survenue de torsades de
pointe.
Interactions médicamenteuses:
Les interactions indésirables
- Blocage d’une enzyme
L’association de certains médicaments avec l’alcool ou
avec des médicaments contenant de l’alcool peut
provoquer une réaction antabuse
antabuse. L'effet antabuse se
caractérise par différents symtomes : flush, bouffée
vasomotrice, céphalée, nausée, vomissement ….
Physiologiquement, l'éthanol est transformé en
acétaldéhyde puis en acide acétique. La substance
provoquant l'effet antabuse agit sur le foie pour empêcher
la conversion en acide acétique par l‘acetaldéhyde
déshydrogénase. Il y a alors une accumulation
d‘acétaldéhyde, toxique pour l'organisme.
Ex : sulfamides hypoglycémiants (glibenclamide Daonil)
Médicament utilisé dans le sevrage alcoolique :
disulfirame (Espéral).
Interactions médicamenteuses:
Les interactions individuelles
Les facteurs individuels de variations sont nombreux et
par conséquent les interactions médicamenteuses
n’apparaissent pas toujours et pas forcément sous la
même forme clinique. Parmi ces facteurs, on peut citer :
• l’âge : le nourrisson et la personne âgée sont des
terrains où le risque d’interactions médicamenteuses est
plus important ;
• l’affection : exemple l’aggravation d’un glaucome lors
d’une interaction médicamenteuse ne peut apparaître
que si le glaucome est présent
Interactions médicamenteuses:
Classification
L’ANSM, avec la commission de Pharmacovigilance,
édite chaque année un guide des interactions
médicamenteuses. Le dictionnaire Vidal reprend cette
information dans le cahier “interactions
médicamenteuses ”.
Dans ce cahier, seules les interactions ayant une
signification clinique (soit en donnant des effets
indésirables, soit en modifiant de manière importante
l’activité thérapeutique) sont regroupées par famille
thérapeutique. Les conséquences cliniques prévisibles et
le mécanisme de l’interaction sont précisés. Les
interactions sont classées selon la gravité et la
fréquence.
Interactions médicamenteuses:
Classification
1. Contre-indication : il s’agit d’une contre-indication
absolue ;
Par exemple : cisapride + macrolides => Risque majoré
de troubles du rythme ventriculaire, notamment de
torsades de pointes.
2. Association déconseillée : il s’agit d’une contreindication relative. L’association doit être de préférence
évitée, sauf en cas de mise en oeuvre de mesures
adaptées dans des situations particulières ;
Par exemple : ciclosporine +diurétique épargneur de
potassium => Hyperkaliémie potentiellement létale,
surtout lors d'une insuffisance rénale (addition des effets
hyperkaliémiants)
Interactions médicamenteuses:
Classification
3. Précautions d’emploi : il s’agit du cas le plus général
: l’association est possible en respectant les
recommandations brièvement décrites.
4. A prendre en compte : ce libellé est destiné à attirer
l’attention sur le risque de l’interaction. Aucune conduite
à suivre, générale et systématique, ne pouvant être
préconisée, il revient au praticien de se déterminer sur
l’opportunité de prescrire (par exemple : substances dont
les effets anticholinergiques s’ajoutent) et/ou sur les
conditions de prescription dans les domaines très
spécialisés (par exemple : associations avec les
cytostatiques ou la ciclosporine).
Interactions médicamenteuses:
Classification
Important : en cas d’observation d’une
interaction inattendue, il est nécessaire
d’en informer le correspondant local du
Centre Régional de Pharmacovigilance.
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