Pharmacodynamie Etude de l’interaction médicamentmédicament-cible 25 novembre 2015 Réginald RIWER Pharmacien Centre Hospitalier Carcassonne PLAN 1. Introduction - Définition INTRODUCTION L’effet d’un médicament est lié à l’interaction du médicament avec son site d’action, d’action qui est généralement un récepteur mais qui peut aussi être une enzyme, une protéine de transport, un canal ionique …. L’interaction entre le médicament et son site d’action implique une reconnaissance mutuelle des 2 protagonistes, le médicament doit avoir une certaine affinité pour son site d’action. INTRODUCTION L’interaction du médicament avec son site d’action va entraîner, via des mécanismes de signalisation intracellulaire, intracellulaire un effet pharmacologique quantifiable au niveau de la cellule, d’un organe isolé (ex : contraction d’artère isolée, …) ou de l’organisme entier (ex : augmentation de la pression artérielle). Cet effet pharmacologique est suivi d’un effet thérapeutique. INTRODUCTION Nous allons étudier : affinité d’une substance pour son site - l’affinité d’action (analyse de la liaison ligand/récepteur) - l’étude étude qualitative et quantitative de l’effet pharmacologique (étude fonctionnelle, courbe dose/réponse) - l’étude de la sélectivité de la molécule médicament Cible (récepteur) Affinité reconnaissance mutuelle des 2 partenaires Sélectivité Couplage avec des effecteurs Transduction intracellulaire Réponse biologique ⇒ effet Activité Aucun médicament n’est 100% spécifique d’une cible biologique Augmentation de la dose Liaison à d’autres cibles de l’organisme Apparition d’autres effets effets secondaires, voire toxiques Grandes étapes du mécanisme d’action des médicaments Médiateur endogène cible Exemples : Mécanisme de signalisation cellulaire Activation / inhibition de voies enzymatiques, modulation canaux ioniques, … cellule Réponse cellulaire Modification du fonctionnement d’un organe Modification d’une fonction de l’organisme ex : contraction cellules musculaires lisses, ou sécrétion, ou métabolisme, … Grandes étapes du mécanisme d’action des médicaments Médiateur endogène (ex : noradrénaline) cible Mécanisme de signalisation cellulaire Activation / inhibition de voies enzymatiques, modulation canaux ioniques, … cellule Réponse cellulaire Modification du fonctionnement d’un organe Modification d’une fonction de l’organisme Contraction cellules musculaires lisses Réactivité et diamètre artères Résistances périphériques pression artérielle Grandes étapes du mécanisme d’action des médicaments cible (Médiateur endogène, ex : noradrénaline) Ex : Médicament antagoniste de la cible (antagoniste alpha) Mécanisme de signalisation cellulaire Activation / inhibition de voies enzymatiques, modulation canaux ioniques, … cellule Réponse cellulaire Modification du fonctionnement d’un organe Modification d’une fonction de l’organisme Pas de contraction cellules musculaires lisses Réactivité et diamètre artères Résistances périphériques pression artérielle Prazosine (Minipress®, Alpress®) = anti-hypertenseur Ex : Médicament agoniste de la cible Récepteur β2 adrénergique et asthme ♦ Asthme : Maladie inflammatoire chronique des voies respiratoires Exposition à divers stimuli ou facteurs déclenchants ⇒ obstructions des voies aériennes supérieures et bronchoconstriction (↓ diamètre des bronches) dilatation par innervation noradrénergique ♦ Récepteur β2 adrénergique (RCPG) cible d’un médicament antiasthmatique = salbutamol (Ventoline®) Agoniste β2 ♦ Mécanisme d’action du salbutamol Salbutamol (aérosol) Activation des Récepteurs β2 bronchiques Bronche durant la crise d’asthme relaxation des muscles lisses des voies respiratoires dilatation bronchique Traitement de la crise d’asthme Bronche après traitement DEFINITION AGONISTE C’est un médicament qui, après sa liaison à un récepteur spécifique, provoque un effet comparable à celui du médiateur naturel (on parle aussi d’effet mimétique). ANTAGONISTE C’est un médicament qui se lie à un récepteur spécifique sans provoquer d’effet mais qui peut ainsi bloquer l’action du médiateur endogène en s’opposant à la liaison du médiateur à son récepteur. ANTAGONISTE AGONISTE Seconds messagers Cascade enzymatique Absence de signal intracellulaire - phosphorylations - déphosphorylations Réponse cellulaire - contraction - sécrétion - croissance et division - ….. Absence de réponse cellulaire PLAN 1. Introduction - Définition 2. Données théoriques de la liaison au récepteur Données théoriques de la liaison au récepteur *Ehrlich et Langley, il y a un siècle constataient déjà l'existence d’une relation entre la dose administrée et l'effet obtenu. En 1905 ils ont introduit le concept de « substance réceptive » *Clark développa l'hypothèse selon laquelle l'interaction médicament-récepteur est une réaction réversible gouvernée par la loi d'action de masse (défini l’équilibre d’un système réactionnel). Données théoriques de la liaison au récepteur // Loi d’action de masse Données théoriques de la liaison au récepteur Méthode de saturation Objectif : déterminer la capacité de fixation : « l’affinité » On ajoute à une préparation de membrane, une quantité croissante de ligand radioactif (L*). ⇒ Permet de déterminer Kd : la [L] permettant d’occuper 50% des Récepteurs L* récepteurs * * * * ** * * * * Incubation radioligand L* en présence d’une population de récepteurs (conditions précises de temps, pH, T°C) ⇒ formation complexe L*R L*R * ** ** * * ** Séparation Centrifugation ou filtration ⇒ séparation ligand libre L* et complexe L*R * ** Mélange scintillant Mesure Radioactivité retenue sur le filtre ⇒ quantification complexe L*R Données théoriques de la liaison au récepteur Méthode de déplacement (L* radioactif non disponible) Objectif : déterminer la capacité de fixation : « l’affinité » On utilise le déplacement d’un ligand connu marqué et ajouté au préalable sur une préparation de membrane contenant le récepteur à étudier. ⇒ Permet de déterminer Ki: la [I] permettant d’inhiber 50% de la liaison du ligand * ♦ ♦ ♦♦ * ** [R] fixe : Radioligand [L*] fixe * * [I] croissantes : ♦ * * * 100 % Liaison spécifique du radioligand [L*R] ♦♦♦ ♦ ♦♦ 50 % CI50 - log [I] * ♦ * ♦ * *♦ ♦ ** ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦♦ ♦ * Données théoriques de la liaison au récepteur La liaison du ligand au récepteur est une liaison spécifique qui déclenche un effet biologique ou au contraire bloque cet effet. Cette liaison est saturable alors qu’une liaison avec un site non spécifique tel qu’une liaison à l’albumine plasmatique ne déclenche pas d’effet biologique et n’est pas saturable. Comparaison de la liaison spécifique d’un ligand à 3 récepteurs R1, R2, R3 en fonction de la concentration du ligand Rapport : KD R3 KD R1 Rapport : KD R2 KD R1 = 1000 > 100 ⇒ Ligand sélectif de R1 par rapport à R3 =3 < 10 ⇒ Ligand non sélectif de R1 par rapport à R2 Liaison médicament-récepteur Liaison réversible État d’équilibre Données théoriques de la liaison au récepteur Théorie de l'occupation des récepteurs Données théoriques de la liaison au récepteur La théorie de l’occupation des récepteurs, théorie du début du XX°siècle, se base sur l’analogie entre les courbes concentrationréponse et les courbes concentration de médicament-occupation des récepteurs. Selon cette théorie, basée sur la loi d’action de masse, l’effet pharmacologique serait proportionnel au pourcentage de récepteurs occupés et l’effet maximal serait obtenu pour 100 % de récepteurs occupés. Données théoriques de la liaison au récepteur Relation concentration - effet Données théoriques de la liaison au récepteur Selon cette théorie plus la capacité de fixation, appelée affinité, de M sur R est élevée plus l’équilibre est déplacé vers la droite et l’effet pharmacologique qui en résulte est important. Cette théorie néglige les mécanismes cellulaires d’amplification et le caractère multifactoriel de la réponse. Si M active le récepteur c’est un agoniste. Si M n’active pas le récepteur c’est un antagoniste Données théoriques de la liaison au récepteur En fait l’expérience a montré que cette théorie n’est pas exacte puisque l’effet maximal peut être obtenu sans que tous les récepteurs disponibles ne soient occupés. En général, l’occupation d’une faible proportion de récepteurs suffit pour obtenir l’effet maximum. Les récepteurs non impliqués dans l’effet pharmacologique sont dits récepteurs de réserve. Données théoriques de la liaison au récepteur La recherche de la relation dose-réponse d’une molécule est indispensable pour obtenir une information quantitative sur l’importance de l’effet pharmacologique et pour comparer entre elles différentes molécules. L’effet pharmacologique est mesuré pour des doses croissantes de la substance à étudier, cet effet pharmacologique peut être mesuré sur des modèles in vivo (chez l’Homme ou chez l’animal) ou bien sur des organes isolés (modèles ex vivo, par exemple mesure de la réponse contractile sur des artères isolées). Données théoriques de la liaison au récepteur La représentation graphique de l’effet en fonction du logarithme de la concentration est une courbe appelée sigmoïde. La partie médiane de la sigmoïde peut être assimilée à une droite dont la pente est l'une des caractéristiques de l'activité de la molécule. Le bas de la droite représente la dose seuil : dose à partir de laquelle un effet apparaît. Le haut de la droite est la dose à partir de laquelle l’effet maximal est atteint. Données théoriques de la liaison au récepteur Relation concentration - effet Données théoriques de la liaison au récepteur Le plateau représente l'effet maximum : Emax, pouvant être obtenu. La concentration entraînant 50 % de l'effet maximum définie la concentration efficace 50 : CE 50. Cette CE50 caractérise la puissance de la molécule La relation concentration - effet d’un agoniste est définie par la puissance, la pente et le Emax. Données théoriques de la liaison au récepteur Relation concentration - effet Données théoriques de la liaison au récepteur La pente de la droite est une caractéristique de l’activité de la molécule : plus la pente est forte (raide), plus une faible augmentation de dose entraîne une forte augmentation de l’effet ce qui confère une plus ou moins bonne maniabilité du médicament. Données théoriques de la liaison au récepteur Données théoriques de la liaison au récepteur Pour des doses supérieures à la dose qui provoquent l’effet maximal : le plateau de l’effet est atteint : l’augmentation de la dose n’entraîne pas d’augmentation de l’effet pharmacologique. Toute augmentation de dose au-delà de E max est inutile. Une augmentation de dose expose à la survenue ou à l’aggravation d’effets indésirables Données théoriques de la liaison au récepteur La courbe dose-effet est utilisée pour décrire un effet pharmacologique. En pharmacologie clinique, elle peut également servir à établir la relation entre posologie et effet thérapeutique ou entre posologie et effets indésirables (s’ils sont dose-dépendants). PLAN 1. Introduction - Définition 2. Données théoriques de la liaison au récepteur 3. Approche expérimentale fonctionnelle : courbe dose-réponse 3.1. Pour un agoniste - agoniste entier, agoniste partiel - notion de puissance et d’efficacité Courbe dose-réponse Pour un agoniste La réponse maximale obtenue pour un effet pharmacologique varie d’un agoniste à un autre, la réponse maximale tient compte d’un facteur α propre à chaque agoniste : c’est l’activité intrinsèque de l’agoniste. Un agoniste entier ou pur (α=1) peut produire l’effet maximal alors qu’un agoniste partiel (0<α<1) ne peut pas produire l’effet maximal enregistré par les agonistes entiers de ce même récepteur. Courbe dose-réponse Pour un agoniste Courbe dose-réponse Pour un agoniste La courbe dose réponse d’un agoniste permet de définir : -L’efficacité : l’effet maximal = Emax : c’est la hauteur du plateau. L’effet maximal dépend de l’activité intrinsèque de l’agoniste. - La DE50 (dose efficace 50) : dose d’agoniste qui permet d’obtenir 50% de son effet maximum. La DE50 caractérise la puissance de l’agoniste. Plus la DE50 d’un agoniste est faible, plus l’agoniste est puissant. Courbe dose-réponse Pour un agoniste Distinction des notions de puissance et d’efficacité La comparaison des courbes dose-effet obtenues pour plusieurs agonistes d’un même récepteur permet de les classer en comparant leur puissance et leur efficacité. Sur la figure ci-après, A est plus puissant que B et C. La notion de puissance s’appuie sur celle de l’affinité : plus l’affinité d’un agoniste pour un récepteur est grande plus sa puissance est élevée. A, B et C sont capables de produire l’effet maximal, ils ont la même efficacité et ce sont des agonistes entiers. Courbe dose-réponse Pour un agoniste Courbe dose-réponse Pour un agoniste Un agoniste entier peut induire une réponse maximum par une occupation d’un nombre limité de récepteurs, les récepteurs qui ne sont pas nécessaires et que l’on peut détruire sans perdre l’effet maximum sont appelés récepteurs de réserve. Un agoniste partiel peut induire une réponse proportionnelle au nombre de récepteurs occupés mais même en occupant tous les récepteurs il ne peut atteindre l’effet maximum atteignable par un agoniste complet. Pour un effet comparable un agoniste partiel doit occuper plus de récepteurs qu’un agoniste entier. Courbe dose-réponse Pour un agoniste Courbe dose-réponse Pour un agoniste Intérêt d’un agoniste partiel Courbe dose-réponse Pour un agoniste ATTENTION L’efficacité et la puissance sont deux notions indépendantes l’une de l’autre. Une molécule plus puissante peut avoir un effet thérapeutique moins grand. Exemple des diurétiques Tubule rénal Diurétiques de l’anse, exemple furosemide (Lasilix) Diurétiques thiazidiques exemple hydrochlorothiazide (Esidrex Esidrex)) Diurétiques épargneurs de potassium exemple spironolactone (Aldactone Aldactone)) Courbe dose-réponse Pour un agoniste L’activité natriurétique de ces deux diurétiques est exprimée en valeur absolue (mmol/kg/5h), l’excrétion urinaire du Na+ provoquée par le furosémide est nettement plus élevée que celle induite par le thiazidique. Le furosémide est plus efficace que le cyclothiazide. Courbe dose-réponse Pour un agoniste La réponse est exprimée en pourcentage de l’effet maximum respectif de chacune des substances, on observe que le furosémide a une DE50 de 60 mg/kg ; par contre, le cyclothiazide a une DE50 de 0,05 mg/kg. Le cyclothiazide est plus puissant que le furosémide. PLAN 1. Introduction - Définition 2. Données théoriques de la liaison au récepteur 3. Approche expérimentale fonctionnelle : courbe dose-réponse 3.1. Pour un agoniste - agoniste entier, agoniste partiel - notion de puissance et d’efficacité 3.2. Pour un antagoniste - compétitif - non compétitif - à activité intrinsèque Courbe dose-réponse Pour un antagoniste Deux types d’antagonistes sont décrits : les antagonistes compétitifs, l’antagoniste se lie sur le même site que le médiateur endogène les antagonistes non compétitifs, l’antagoniste se lie à un autre site du récepteur. L’antagoniste n’ayant pas d’effet propre, pour évaluer l’effet d’un antagoniste il faut réaliser des courbes dose-réponse de l’agoniste avec des concentrations croissantes d’antagoniste. Courbe dose-réponse Pour un antagoniste Antagonistes compétitifs Lorsque l’antagoniste se lie au niveau du récepteur sur le même site que l’agoniste, il y a compétition entre l’agoniste et l’antagoniste vis à vis du même site d’action. En présence de l’antagoniste, il est nécessaire d’augmenter la dose d’agoniste pour obtenir la même réponse qu’en son absence : les courbes dose-réponse sont déplacées (vers la droite) vers des concentrations d’agoniste plus élevées. L’effet maximal est toujours obtenu mais avec une concentration d’agoniste plus élevée : l’antagonisme est dit surmontable ou réversible. En absence d’antagoniste : A+R AR Effet E En présence d’antagoniste : A ++ B ++ R AR + BR Effet ↓ : E A’ > A A’ ++ B ++ R A’R + + BR Effet E Courbe dose-réponse Pour un antagoniste Courbe dose-réponse Pour un antagoniste Le paramètre qui permet de quantifier l’effet d’un antagoniste compétitif est le pA2, logarithme négatif de la concentration de l’antagoniste qui nécessite le doublement de la concentration de l’agoniste pour maintenir le même effet. Plus le pA2 est élevé plus l’antagoniste est puissant. Calcul du rapport des concentrations équi-actives (ou rapport des doses équi-actives = « dose-ratio ») et représentation graphique de Schild ♦ pA2 = - log de [antagoniste] (molaire) qui oblige à doubler la concentration d’agoniste pour obtenir le même effet qu’en absence d’antagoniste rapport de concentrations de l’agoniste occupant la même fraction de récepteurs et donnant le même effet en absence et en présence d’une concentration d’antagoniste = A’/A = rapport des concentrations équi-actives lorsque log ((A’/A) – 1) = 0 ⇒ A’/A = 2 ♦ Intersection de la droite de Schild avec axe des abscisses ⇒ pA2 ♦ Plus le pA2 est ↑, plus l’affinité de l’antagoniste pour le récepteur ↑ Représentation graphique de Schild Courbe dose-réponse Pour un antagoniste EX : Antidote Naloxone : antidote des morphiniques Antagoniste pur et spécifique des morphinomimétiques sans effet agoniste. Lorsque la naloxone est injectée à des sujets ayant reçu des morphinomimétiques, la naloxone antagonise leurs effets (dépression respiratoire, myosis, analgésie). Son action dépend de la dose, de la puissance du morphinomimétique à antagoniser et de l'intervalle séparant les injections des deux produits. Par contre, lorsqu'elle est administrée seule, elle est dépourvue de propriétés pharmacologiques propres. Courbe dose-réponse Pour un antagoniste Antagonistes non compétitifs L’antagoniste se lie au niveau du récepteur sur un site distinct du site de liaison de l’agoniste (site allostérique) et entraîne des modifications conformationnelles du récepteur avec diminution de l’affinité du récepteur pour son agoniste. L’association de l’antagoniste au récepteur est pratiquement irréversible. Dans ce cas on observe une diminution de l’efficacité de l’agoniste : l’antagonisme est insurmontable. Courbe dose-réponse Pour un antagoniste Antagonistes non compétitifs Les courbes dose-réponse sont déplacées (vers la droite) vers des concentrations d’agoniste plus élevées et l’effet maximal n’est pas toujours obtenu même avec une concentration d’agoniste plus élevée. Courbe dose-réponse Pour un antagoniste Courbe dose-réponse Pour un antagoniste antagonisme non compétitif avec récepteurs de réserve Courbe dose-réponse Pour un antagoniste Notion d’agoniste inverse (ou dit antagoniste négatif) Un agoniste inverse se lie au récepteur : il s’oppose aux effets de l’agoniste et en plus provoque une réponse cellulaire propre du récepteur. Ce concept est un concept récent vérifié pour certains ligands des récepteurs GABA-A et pour certains récepteurs couplés aux protéines G. L’agoniste inverse stabilise le récepteur dans une conformation différente de sa conformation constitutive. L’agoniste inverse s’oppose aux effets de l’agoniste et induit une réponse propre du récepteur. Courbe dose-réponse Pour un antagoniste Notion d’agoniste inverse (ou dit antagoniste négatif) Par exemple, les β-carbolines sont des agonistes inverses du site de liaison des benzodiazépines (BZD) des récepteurs GABA-A : elles se lient au site de liaison des benzodiazépines et diminuent l’ouverture du canal chlore induite par le GABA. Les β-carbolines sont anxiogènes, convulsivantes, augmentent le tonus musculaire, elles n’ont pas d’intérêt thérapeutique. ♦ Les différents sites du récepteur Gaba-A du gaba Site réceptoriel Site modulateur allostérique benzodiazépines GABA Courbe dose-réponse Pour un antagoniste Interaction agoniste complet - agoniste partiel En présence d’un agoniste complet , un agoniste partiel se comporte comme un antagoniste compétitif, la courbe concentration-réponse est déplacée vers la droite. Courbe dose-réponse Pour un antagoniste Interaction agoniste complet – agoniste partiel Courbe dose-réponse Pour un antagoniste Lorsque le médiateur endogène est absent ou présent en quantité très faible au niveau du récepteur, l’agoniste partiel va se lier au récepteur et exercer son effet d’agoniste partiel. Lorsque le médiateur endogène (agoniste entier) est en concentration plus élevée, l’agoniste partiel va être en compétition avec lui. Si l’agoniste partiel a une affinité suffisante pour déplacer le médiateur endogène, l’agoniste partiel va agir en tant qu’antagoniste. Courbe dose-réponse Pour un antagoniste EX : Morphine agoniste pur et buprénorphine (Subutex) agoniste partiel µ et antagoniste kappa (dit agoniste/antagoniste). Récepteur µ responsable de l’analgésie (à forte dose de la dépression respiratoire et de l’euphorie) Récepteur kappa responsable d’analgésie, d’hallucinations de délires … La buprénorphine est un analgésique utilisée seule mais en présence de morphine se comporte comme antagoniste (syndrome de sevrage) PLAN 1. Introduction - Définition 2. Données théoriques de la liaison au récepteur 3. Approche expérimentale fonctionnelle : courbe dose-réponse 3.1. Pour un agoniste - agoniste entier, agoniste partiel - notion de puissance et d’efficacité 3.2. Pour un antagoniste - compétitif - non compétitif - à activité intrinsèque 4. Sélectivité Spécificité - Sélectivité Pour qu’un médicament ait une utilité thérapeutique, il faut que son action soit ciblée et limitée à un mécanisme biologique précis : on parle d’effet spécifique. Souvent une molécule n’a pas de spécificité absolue pour un mécanisme biologique : son activité peut s’étendre à différents récepteurs mais avec des affinités plus élevées pour un récepteur donné que pour les autres. On parlera de molécule sélective pour tel ou tel récepteur. On parle de sélectivité de liaison ou de sélectivité d’effet. Liaison médicament-récepteur Liaison spécifique : Liaison au récepteur avec une forte affinité Induit l’effet biologique Liaison saturable Liaison non spécifique : Liaison sur d’autres sites que le récepteur avec une faible affinité (ex : albumine) Pas d’effet biologique Liaison non saturable Sélectivité Spécificité : Béta bloquant : antagoniste des récepteurs β Ex : Propanolol Sélectivité : capacité à interagir avec 1 seul type de récepteur Ex : Propanolol : spécifique des Rβ mais non sélectif (action sur β1 et β2) Ex : Acébutolol : sélectif des R β1 (cardiaque) PLAN 1. Introduction - Définition 2. Données théoriques de la liaison au récepteur 3. Approche expérimentale fonctionnelle : courbe dose-réponse 3.1. Pour un agoniste - agoniste entier, agoniste partiel - notion de puissance et d’efficacité 3.2. Pour un antagoniste - compétitif - non compétitif - à activité intrinsèque 4. Sélectivité 5. Associations de principes actifs Association de plusieurs principes actifs L’effet thérapeutique de l’association peut être différent de la somme des effets des principes actifs pris séparément (EA + EB) Les principes actifs peuvent aboutir au même effet avec des mécanismes d'action identiques ou différents. L’association est : - additive lorsque l'effet résultant (ΣE) est égal à la somme des effets des principes actifs pris séparément Σ E = EA + EB L’intérêt d’une telle association est de diminuer les doses respectives de A et de B afin de réduire leurs effets indésirables. -additive partielle lorsque: Σ E < EA + EB - antagoniste lorsque: Σ E < EA ou EB -- Potentialisatrice ou synergique lorsque: Σ E > EA + EB Une telle association est recherchée car elle permet de diminuer de manière significative les posologies et de s’éloigner largement des doses ayant des effets indésirables. Synergie SYNERGIE Ex : Diurétiques et IEC => Baisse ++ de la PA IEC Diurétiques PLAN 1. Introduction - Définition 2. Données théoriques de la liaison au récepteur 3. Approche expérimentale fonctionnelle : courbe dose-réponse 3.1. Pour un agoniste - agoniste entier, agoniste partiel - notion de puissance et d’efficacité 3.2. Pour un antagoniste - compétitif - non compétitif - à activité intrinsèque 4. Sélectivité 5. Associations de principes actifs 6. Interactions médicamenteuses Interactions médicamenteuses L’interaction entre deux médicaments se définit par son mécanisme mais surtout par ses conséquences pharmacologiques. Les interactions médicamenteuses sont des modifications de la pharmacodynamie et/ou de la pharmacocinétique d’un médicament résultant de la prise concomitante d’un traitement médicamenteux, d’un aliment ou de consommation d’alcool ou de tabac. Interactions médicamenteuses C’est le phénomène qui survient lorsque plusieurs substances étant administrées ensemble, l’activité ou la toxicité de l’une d’elles est modifiée par l’association. Ceci suppose que l’interaction soit suffisamment intense pour modifier de façon significative l’intensité de l’effet attendu. Il existe beaucoup plus d’interactions médicamenteuses que ne l’indique la fréquence des modifications pharmacologiques observées. Interactions médicamenteuses Association médicamenteuse n’est pas synonyme d’interaction médicamenteuse. Peu d’associations médicamenteuses ont des conséquences cliniques importantes défavorables pour le malade. Les médicaments à risque sont en pratique ceux dont la marge thérapeutique est étroite, tels que : les antivitamines K, les digitaliques, les antiarythmiques, les sulfamides hypoglycémiants, le lithium, les immunosuppresseurs en particulier la ciclosporine, les contraceptifs oraux, la théophylline. Interactions médicamenteuses : Mécanismes Interactions chimiques Interactions médicamenteuses : Mécanismes Interactions physiologiques (pharmacodynamie) Les deux substances A et B agissent sur des fonctions physiologiques différentes dont les effets s'ajoutent ou se contrarient. Ex :l'adrénaline (A) provoque une hypertension ; celle-ci est limitée par un réflexe vagal qui entraîne une bradycardie ; l'atropine (B) bloque le nerf vague accroissement de l'hypertension et potentialisation de l'adrénaline. Interactions médicamenteuses : Mécanismes Interactions physiologiques (pharmacodynamie) Les deux substances A et B agissent sur une fonction physiologique identique. Ex : antivitamines K et antiagrégants plaquettaires : augmentation du risque hémorragique Interactions médicamenteuses : Mécanismes Interactions sur des mêmes récepteurs ou des voies de signalisation communes Les deux substances A et B agissent sur les mêmes récepteurs : agoniste complet ou partiel, antagoniste… Interactions médicamenteuses: Les interactions utiles Les interactions peuvent être bénéfiques et utilisées pour l’additivité et la synergie des effets pharmacologiques pour améliorer l’efficacité thérapeutique. Par ex. association de sulfaméthoxazole et de triméthoprime permettant d’obtenir un effet antibiotique bactéricide Agissent sur la synthèse bactérienne de l’acide folique Interactions médicamenteuses: Les interactions utiles Autres exemples où l’intérêt de l’association concerne : • le rapport bénéfice/risque : l’association de deux médicaments ayant la même indication thérapeutique mais des effets indésirables différents et dose-dépendants permet en réduisant la posologie de chacun de conserver la même efficacité thérapeutique tout en diminuant le risque d’effets indésirables. Par ex. association à doses fixes et faibles de deux antihypertenseurs Interactions médicamenteuses: Les interactions utiles • le coût : le traitement à la ciclosporine est très onéreux. En y associant un inhibiteur du métabolisme hépatique de la ciclosporine comme par exemple le diltiazem, on peut diminuer la dose quotidienne. D’autre part, dans cet exemple, l’addition d’un antagoniste du calcium permet de contrecarrer un des effets indésirables de cet immunosuppresseur, son effet hypertenseur. Interactions médicamenteuses: Les interactions utiles • la sécurité : le Diarsed®, qui était utilisé dans le traitement symptomatique des diarrhées comporte un dérivé morphinique, le diphénoxylate. Pour éviter l’utilisation de ce médicament par les toxicomanes, de l’atropine a été ajoutée dans la présentation de ce médicament mais à une dose suffisamment faible (0,025 mg par comprimé) pour n’avoir aucun effet aux posologies normales. Par contre, en cas d’absorption massive de plusieurs comprimés, l’effet de l’atropine apparaît. Interactions médicamenteuses: Les interactions indésirables Elles peuvent être liées à : -des actions simultanées sur des mêmes récepteurs ou des voies de signalisation intracellulaires communes : ○ ex. antivomitif antagoniste dopaminergique et antiparkinsonien agonistes dopaminergiques : antagonisme pharmacologique au niveau des récepteurs dopaminergiques ; Interactions médicamenteuses: Les interactions indésirables - des effets sur une même fonction physiologique ou des fonctions compensatrices : ○ analgésiques morphiniques et dépresseurs du système nerveux central (barbituriques, antidépresseurs sédatifs, neuroleptiques, benzodiazépines…) : effet dépresseur central majoré. Interactions médicamenteuses: Les interactions indésirables - des modifications de l’équilibre ionique : ○ médicaments hypokaliémiants (diurétiques hypokaliémiants, laxatifs stimulants…) + digoxine : toxicité de la digoxine majorée par l’hypokaliémie ; ○ médicaments hypokaliémiants + tous les médicaments donnant des torsades de pointes car l’hypokaliémie est un facteur favorisant la survenue de torsades de pointe. Interactions médicamenteuses: Les interactions indésirables - Blocage d’une enzyme L’association de certains médicaments avec l’alcool ou avec des médicaments contenant de l’alcool peut provoquer une réaction antabuse antabuse. L'effet antabuse se caractérise par différents symtomes : flush, bouffée vasomotrice, céphalée, nausée, vomissement …. Physiologiquement, l'éthanol est transformé en acétaldéhyde puis en acide acétique. La substance provoquant l'effet antabuse agit sur le foie pour empêcher la conversion en acide acétique par l‘acetaldéhyde déshydrogénase. Il y a alors une accumulation d‘acétaldéhyde, toxique pour l'organisme. Ex : sulfamides hypoglycémiants (glibenclamide Daonil) Médicament utilisé dans le sevrage alcoolique : disulfirame (Espéral). Interactions médicamenteuses: Les interactions individuelles Les facteurs individuels de variations sont nombreux et par conséquent les interactions médicamenteuses n’apparaissent pas toujours et pas forcément sous la même forme clinique. Parmi ces facteurs, on peut citer : • l’âge : le nourrisson et la personne âgée sont des terrains où le risque d’interactions médicamenteuses est plus important ; • l’affection : exemple l’aggravation d’un glaucome lors d’une interaction médicamenteuse ne peut apparaître que si le glaucome est présent Interactions médicamenteuses: Classification L’ANSM, avec la commission de Pharmacovigilance, édite chaque année un guide des interactions médicamenteuses. Le dictionnaire Vidal reprend cette information dans le cahier “interactions médicamenteuses ”. Dans ce cahier, seules les interactions ayant une signification clinique (soit en donnant des effets indésirables, soit en modifiant de manière importante l’activité thérapeutique) sont regroupées par famille thérapeutique. Les conséquences cliniques prévisibles et le mécanisme de l’interaction sont précisés. Les interactions sont classées selon la gravité et la fréquence. Interactions médicamenteuses: Classification 1. Contre-indication : il s’agit d’une contre-indication absolue ; Par exemple : cisapride + macrolides => Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. 2. Association déconseillée : il s’agit d’une contreindication relative. L’association doit être de préférence évitée, sauf en cas de mise en oeuvre de mesures adaptées dans des situations particulières ; Par exemple : ciclosporine +diurétique épargneur de potassium => Hyperkaliémie potentiellement létale, surtout lors d'une insuffisance rénale (addition des effets hyperkaliémiants) Interactions médicamenteuses: Classification 3. Précautions d’emploi : il s’agit du cas le plus général : l’association est possible en respectant les recommandations brièvement décrites. 4. A prendre en compte : ce libellé est destiné à attirer l’attention sur le risque de l’interaction. Aucune conduite à suivre, générale et systématique, ne pouvant être préconisée, il revient au praticien de se déterminer sur l’opportunité de prescrire (par exemple : substances dont les effets anticholinergiques s’ajoutent) et/ou sur les conditions de prescription dans les domaines très spécialisés (par exemple : associations avec les cytostatiques ou la ciclosporine). Interactions médicamenteuses: Classification Important : en cas d’observation d’une interaction inattendue, il est nécessaire d’en informer le correspondant local du Centre Régional de Pharmacovigilance.
