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roneo diabeto p2 version finale

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UE8 Nutriton/Métabolisme
Pr Riveline
Vendredi 14 décembre de 13h30 à 15h30
Ronéotypeur : Laurène POIRIER
Ronéoficheur : Nolwenn Armitage
Diabéto Cours n°3 – Sémiologie du diabète de type 2 et
MODY
Le professeur n’a pas souhaité relire la ronéo. Il a précisé que rien de ce qu’il a dit à l’oral et
qui n’est pas écrit sur les diapos pouvait tomber. De même, il a indiqué qu’il ne ferait pas
tomber de questions sur le diabète de type I car ce n’est pas l’objectif de son cours. Il a
indiqué sur chacune de ses diapos la probabilité pour qu’elles tombent aux partiels : celles de
niveau 1 sont les plus importantes et non négligeables, celles de niveau 2 ne tomberaient que
s’il « est en colère au moment où il rédigera ses questions » et celle de culture générale ne
tomberaient pas. Sur la ronéo, ce qui est de niveau 1 sera encadré, ce qui est de niveau 2 sera
encadré en pointillés et pour ce qui est la partie sur la culture générale, elle ne sera pas
encadrée. Tout ce qui sera en italique représentera les précisions qu’il a dites à l’oral pour
mieux comprendre le cours. Les objectifs de cours à bien maîtriser sont :
-définition du diabète
- diabète : taille du problème
- différentes étiologies, connaitre la liste
- savoir différencier type 1 et type 2
- diabète MODY : comprendre le MODY 2
-savoir identifier les présentations atypiques pour savoir quand rechercher des formes rares
Le professeur a donné son adresse email pour répondre à vos questions si besoin :
jeanpierre.riveline@aphp.fr
Ronéo 12 – UE8 – Diabéto cours 3
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Sommaire
I.
Introduction
A) Définition
B) Epidémiologie
C) Complications chroniques du diabète
D) Les symptômes d’hyperglycémie
II.
Classification
A) Diabète de type I
B) Diabète de type II
C) Les autres
III.
Le diabète de type I
A) Définition
B) Stades de développement du diabète de type I
C) Conseils génétiques de dépistage
D) Facteurs environnementaux
E) Marqueurs de l’auto-immunité : auto-anticorps
F) Mécanisme
G) Epidémiologie du diabète de type I
H) Traitement
IV.
Le diabète de MODY
A) Généralités
B) MODY 2
C) Diabètes mitochondriaux
V.
Le diabète de type II
A) Mécanisme
B) Facteurs de risque
C) Traitements
VI.
Synthèse : les éléments clefs du diagnostic
A) Chez l’enfant
B) Chez l’adulte
C) Pourquoi typer les diabètes ?
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I.
Introduction
Cas clinique : Mme R., 35 ans, ne se plaint d’aucun symptôme particulier, découvre, grâce à la
médecine du travail, qu’elle a une hyperglycémie à 2,56 g/L.
La norme de la glycémie à jeun étant <1g/L.
Quel est le diagnostic ?
Une hyperglycémie n’est pas suffisante pour dire que la patiente a un diabète et donc pour dire de
quel type de diabète elle est atteinte.
Les différents types de diabètes sont les diabètes de type I, les diabètes de type II, les MODY et les
diabètes mitochondriaux.
A) Définition
« Diabète » vient du grec et signifie « passer à travers ». En effet, « dia » signifie « à travers » et
« bète » signifie : « aller, passer ».
Les Egyptiens, d’après les textes hindous, se sont rendu compte que ce qui passait à travers était l’eau.
En fait, ils observaient que les gens buvaient et urinaient donc l’eau passait à travers le corps. Chez les
diabétiques, ces 2 effets étaient accentués. En terme médical, le fait de boire abondamment et souvent
désigne la polydipsie tandis que le fait d’uriner beaucoup désigne la polyurie. Ainsi, ils se sont rendu
compte que les diabétiques avaient un syndrome polyuro-polydipsique.
Les Egyptiens goutaient l’urine : il y avait 2 possibilités : soit elle n’avait pas de goût et donc ils ont
appelé cela le diabète insipide ou soit l’urine était sucrée et donc ils ont appelé ça le diabète sucré.
Le diabète insipide correspond à une diminution de l’effet de l’hormone anti-diurétique (ADH).
L’ADH est l’hormone qui sert à concentrer l’urine, à retenir l’urine dans le tube collecteur.
Dans le diabète insipide, l’ADH est ainsi déficiente soit dans sa sécrétion (synthétisée par
l’hypothalamus). En effet, il y a des cytokines dans la post-hypophyse et c’est la post-hypophyse qui
secrète l’ADH. Il peut y avoir une anomalie centrale, par exemple une tumeur hypothalamique comme
un craniopharyngiome ou anomalie qui fait suite à une chirurgie de l’hypophyse : il s’agit d’un
diabète insipide neurogène. Soit l’ADH est bien secrétée mais régie au niveau du tube collecteur sur
son récepteur et décide de faire venir des canaux à eau sur la membrane, qu’on appelle des
aquaporines, qui vont permettre un passage de l’eau libre pour concentrer l’urine, mais ne fonctionne
pas au niveau de la périphérie, on appelle ça un diabète insipide néphrogénique, c’est-à-dire qu’elle est
inactive, ce qui donne un syndrome polyuro-polydipsique.
Le diabète sucré (ce dont on parle dans ce cours).
Les français jouent un rôle majeur dans l’histoire de la découverte de la compréhension du diabète,
dont un qui s’appelle Minkovsky qui a, avec Mehring, en 1889, réséqué un pancréas à un chien et a
décrété que ce chien présentait un syndrome polyuro-polydipsique ainsi qu’une hyperglycémie, lui
induisant un diabète, pour ainsi en conclure que le pancréas jouait un rôle important.
En 1921, Banting et Best ont gagné le prix Nobel pour la découverte de l’insuline.
Définition du diabète (le professeur a précisé qu’il y a eu peu d’années où il n’a pas posé cette
question et que tous les mots comptent) :
Le diabète se définit comme une glycémie à jeun, à 2 reprises, supérieure ou égale à 1,26 g/L
(126 mg/dL) ou 7 mmol/L.
Avant 1997, le seuil était défini à 1.40g/L. 1997 est la date où on s’est rendu compte que dès 1.26 g/L,
il y avait un risque de complications bien qu’on ne remarque rien, qu’on se sente très bien.
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Il existe de multiples complications du diabète mais il y en a une qui a permis cette définition, c’est la
rétinopathie.
Le diabète correspond à une hyperglycémie chronique.
Statut
Normal
Diabète
Anomalie de la glycorégulation
Glycémie à jeun
< 110mg/dL
≥ 126 mg/dL
≥ 110 et < 126 mg/dL
(hyperglycémie à jeun)
Glycémie 2h HGPO 75 g
< 140mg/dL
≥ 200mg/dL
≥ 140 et < 200 mg/dL
(intolérance au glucose)
Le diabète est affirmé si :
- La glycémie à jeun ≥ 126 md/dL
- En faisant une hyperglycémie provoquée par voie orale (HGPO), méthode standard dans le monde
entier, et en administrant 75 g de glucose, on observe que la glycémie, 2 h après, dépasse 2g/L ou 11.1
mmol/L.
- En trouvant quelqu’un présentant un syndrome polyuro-polydipsique, puis à n’importe quel
moment de la journée, en mesurant sa glycémie « au hasard », on trouve plus de 2g/L.
- Pendant 2 h sous OGTT (Oral Glucose Tolerance Test) : apparition de symptômes cliniques postOGTT + mesure de la glycémie : ≥ 2 g/L (méthode standard, la plus utilisée).
De plus, les tests doivent être répétés lors de journées distinctes et la mesure de la glycémie est
préférable à jeun.
Il peut y avoir aussi un prédiabète : une anomalie de la glycémie qui n’est pas encore le diabète mais
pourtant qui est anormale ; on appelle ça l’hyperglycémie modéré à jeun. En France, elle est à partir
de 1.10 g/L et donc l’intervalle est de 1.10 à 1.26 g/L.
B) Epidémiologie
Le diabète est une maladie épidémique. Une épidémie est une maladie où, dans un bassin de
population donné, la prévalence explose, et dont l’incidence est très forte. La prévalence est le
pourcentage de sujets dans une population donnée qui est atteinte par une maladie. Par exemple,
aujourd’hui, il y a 3,95 % de la population française qui est diabétique. L’incidence correspond au
nombre de nouveaux cas par an : elle définit une évolution. Ainsi, quand la prévalence augmente,
l’incidence est forte. La pandémie est une épidémie qui concerne le monde entier. Ex : VIH.
Il y a une certaine disparité géographique :
quand on regarde en France, les Bretons sont
les moins atteints.
En constante progression. Evolution de plus
de 38 % en 7 ans.
Prévalence particulièrement marquée dans les
régions du Nord et du Nord Est et en OutreMer.
Une hausse importante prévue dans les prochaines décennies :
France
Monde
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Taux de prévalence estimé en
2030 (entre 20 et 79 ans)
11%
7.7%
Nombre de diabétiques estimé
en 2030 (entre 20 et 79 ans)
5 millions 201000
438 millions 700000
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Des patients plus âgés et l’obésité en progression.
.1 patient diabétique sur 4 est âgé de 75 ans ou plus (pourcentage en hausse depuis 2001)
.4 patients diabétiques de type 2 sur 10 sont obèses (IMC ≥ 30 kg/m2)
Evolution de l’indice de masse corporelle
chez les diabétiques de type 2 traités sans insuline entre 2001 et 2007
C) Complications chroniques du diabète
A retenir : 4% de la population française est diabétique (4 millions de personnes), maladie
asymptomatique. Même si certains patients peuvent avoir des symptômes, c’est plutôt minoritaire.
Donc, quand on dit 4 %, il faut aussi penser aux diabétiques qui s’ignorent. On estime qu’il y en
aurait en France entre 7000 et 1 million (les 4% ne les prennent pas en compte).
Le diabète est silencieux et progressif : les gens vont développer des complications chroniques du
diabète.
Les principales complications du diabète sont :
-l’atteinte des petites artères des yeux, et en particulier de la rétine, qui tapisse le fond de l’œil : 1ère
cause de cécité à l’âge adulte.
-l’atteinte des reins avec l’atteinte de l’unité fonctionnelle du rein qu’on appelle le nephron et un
risque d’insuffisance rénale terminale, hémodialyse.
Ces 2 atteintes altèrent considérablement la qualité de vie des gens.
Encore plus dramatique, les maladies cardiovasculaires avec les risques d’AVC et d’infarctus du
myocarde, liés à l’athérome. L’athérome atteint la paroi de l’artère au niveau de l’intima (partie
interne de la paroi de l’artère), favorisé par le diabète, les dyslipidémies, l’HTA et le tabac (les 4
majeurs facteurs de risque cardiovasculaires). L’obésité fait partie de ces facteurs de risque
cardiovasculaires mais on n’est pas sûr qu’elle soit un facteur déclenchant. L’athérome atteint la
plaquette.
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Causes de mortalité aux USA
D) Les symptômes d’hyperglycémie ( > 2,5g/L)
La 1ère manière de diagnostiquer un diabète est par le dépistage.
Signes de l’hyperglycémie chronique (communs à tout diabète déséquilibré : oscillant entre 1 et 2
g/L, il est alors asymptomatique (diabète le plus fréquent)) :
⚫ Polyurie (par diurèse osmotique = perte d’eau libre, tout le glucose filtré par le glomérule (de
l’ordre de 150 g) ne pouvant être réabsorbé par le tubule contourné proximal, entrainant une
glycosurie) : ne se voit que si le diabète est déséquilibré, donc que la glycémie > seuil rénal
d’environ 1,8 g/L
⚫ Polydipsie (pour compenser la polyurie)
⚫ Déshydratation (la polydipsie « court » après la polyurie : on a soif, de manière à réguler
notre glycémie)
⚫ Asthénie
⚫ Faim (polyphagie), et amaigrissement dû à une perte des glucides dans les urines donc à une
déperdition calorique (muscle=substrat de la néoglucogénèse)
⚫ Anomalies cutanées, sécheresse, plaies tardant à cicatriser, infections fongiques (phimosis)
⚫ Vision floue...
L’hyperglycémie entraine la glycosurie, ce qui entraine une polyurie puis une polydipsie.
II.
Classification
Une fois qu’on a un diabète, il faut essayer d’en trouver la cause.
De manière générale, en médecine, il y aura toujours une dichotomie entre diagnostic positif (ici le
diabète) et diagnostic étiologique (ici le type de diabète).
Diabètes qui ne sont ni des type I, ni des type II :
⚫ Maladies génétiques de la fonction β
⚫ Maladies pancréatiques
⚫ Diabète secondaire à une endocrinopathie
⚫ Iatrogènes, medicaments (corticoïdes)
⚫ Infections virales
⚫ Diabète gestationnel (femme qui développe un diabète pendant sa 2ème parie de grossesse dû
à l’insulino-résistance qui se forme, la capacité de la cellule β devient moindre par rapport à
avant. Ce diabète présente des risques pour le fœtus et pour la mère, puis disparaît après la
naissance de l’enfant.
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Exemple de diabète de type I :
Mme R 25 ans, consulte suite à la découverte d’une hyperglycémie à 2,56 g/l à la médecine du
travail…
Elle pèse 65 kg pour 1,72 m, elle a perdu 2 kg sur 6 mois sans faire spécialement de régime, ne prend
pas de traitement, sa pression artérielle est de 125/70 mm Hg. Elle n'a pas d'antécédent personnel.
La patiente étant jeune et mince avec une hyperglycémie, on est en faveur d’un type I. Pour vérifier le
diagnostic, on va chercher à savoir si la patiente présente des corps cétoniques (acétone), signe de
carence absolue de sécrétion d’insuline. On peut aussi demander le dosage des anticorps anti-GAD
(glutamate décarboxylase, anticorps qui est le plus souvent présent), anti-insuline, anti-Zn T8..
Il est intéressant de se demander si ce n’est pas un autre type de diabète en faisant par exemple un
arbre généalogique. Les carrés représentent les hommes, les ronds les filles, la flèche désigne le
propositus (l’individu en face de nous), les couleurs pour les pathologies. On regarde d’abord si la
maladie est liée au sexe. Ici ce n’est pas le cas puisque les carrés et les ronds sont atteints. De plus, la
maladie présentée ici est autosomique dominante puisque toutes les générations sont concernées.
Demander aux patients s’ils sont issus d’un mariage consanguin (pas si rare que ça) : cela révèle des
maladies rares.
A) Diabète de type I (le professeur est passé rapidement sur cette partie) :
Destruction des cellules ß
- type 1a : origine auto-immune (rapide / enfant - lent / adulte / LADA (Latent Autoimmune Diabetes
in Adult)
- type 1b : idiopathique
Théo, 18 ans, sans antécédent, consulte pour un syndrome polyuro-polydipsique et un
amaigrissement de 5 kg depuis 1 mois et demi ainsi que des nausées. Depuis 24 heures, des
vomissements sont apparus. A l’examen clinique : il pèse 65 kg pour 1m77et a un vitiligo. La
glycémie est à 3,25 g/l, la cétonurie est de 3 croix (0,8 g/L).
Quel est le diagnostic le plus probable ?
La physiopathologie est auto-immune. La majorité des diabètes de type I atteint les personnes avant
l’âge de 20 ans (parfois ils peuvent aussi se manifester à l’âge de 99 ans, appelé diabète de type I lent).
On voit souvent, dans ce type de diabète, des marqueurs auto-immuns comme les anticorps antiGAD.
B) Diabète de type II :
⚫ Association variable d’un défaut de l’insulinosécrétion et d’une insulinorésistance. Jadis appelé : “diabète de la maturité ».
Dès l’âge de 35 ans, voire avant. Par exemple, aux USA, il y a une épidémie de l’obésité de
l’adolescent : les consoles de jeux associées aux paquets de chips favorisent le diabète : par leur
sédentarité mais aussi par des facteurs génétiques.
Il s’agit d’une maladie multifactorielle.
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Dans les diabètes de type I et II, il existe une prédisposition génétique, ils sont polygéniques, ce sont
des polymorphismes.
C) Autres types de diabètes :
.
Défauts génétiques de l’insulinosécrétion :
- diabètes MODY = monogéniques : 1 gène= 1 mutation= 1 maladie : transmission autosomique
dominante. C’est ce qu’on appelle les maladies génétiques de la fonction ß. Tous les diabètes
monogéniques concernent des gènes impliqués dans la sécrétion d’insuline et dans la cellule ß. Ce sont
des MODY : Maturity Onset Diabetes Young (diabète de la maturité commençant à un âge jeune). Ils
sont asymptomatiques, ils sont systématiquement dosés et font l’objet d’une enquête familiale. On les
différencie des diabètes de type I par le fait qu’il n’y a pas de cétose et pas d’auto-immunité (pas
d’anti-GAD et pas d’anti-IA-2), et des diabètes de type II par le fait que les patients ne soient pas
particulièrement obèses. De plus, la transmission étant autosomique dominante, toutes les
générations sont concernées et il s’agit d’un diabète atypique : le patient est jeune au moment du
diagnostic, il n’est pas obèse et il peut être traité par comprimés contrairement au type I, n’a donc pas
besoin d’insuline (diabète de la maturité).
On connaît aujourd’hui 10 à 15 mutations qui donnent ce type de diabètes dont 3 qui sont les plus
fréquentes : MODY 2 (découvert par un français en 1990 à Lille), MODY 3 et MODY 5.
- diabète mitochondrial (transmission maternelle, systémique). L’ADN mitochondrial code pour une
50aine de gènes qui codent essentiellement pour des fonctions mitochondriales mais pas que. De plus,
comme l’ovule présente plusieurs mitochondries, il n’est pas sûr que toutes les mitochondries soient
atteintes= hétérogénéité de la pathologie : très sévère si toutes les mitochondries sont atteintes mais si
seulement 50% d’entre elles le sont, c’est moins sévère ; hommes et femmes sont atteints mais les
hommes ne transmettent jamais) maladie multi-organe et neurosensorielle : surdité de perception et
atteinte ophtalmologique spécifique.
.
Défauts génétiques de l ’insulinosensibilité :
- Syndrome d’insulinorésistance de type A
(mutation du récepteur de l'insuline= insulino-résistance extrême, obésité, acanthosis)
- Lepréchaunisme, Syndrome de Rabson Mendenhall
- Diabète lipoatrophique congénital, sporadique
Il existe aussi le syndrome d’insulinorésistance de type B avec des anticorps anti-insuline qui donnent
une insulino-résistance (exceptionnel).
.
Les maladies du pancréas (pancréatopathie) sont également très importantes. En effet, que ce
soient les diabètes de type I, II ou MODY, ils concernent dans tous les cas le pancréas endocrine avec
les îlots de Langerhans (5% du pancréas). Le tissu exocrine n’est pas atteint dans les diabètes mais il
existe des maladies atteignant les 2 types de tissus par atteinte globale du pancréas.
- Pancréatite chronique calcifiante liée à l’alcoolisme chronique. Cette maladie engendre des
diarrhées de malabsorption : on ne digère plus les graisses, on maigrit, on est dénutri parce
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qu’on n’absorbe plus, on a un diabète insulino-pénique avec une diminution de la sécrétion
d’insuline.
- Pancréatite aigüe ou chronique, calcifiante ou non,
- Pancréatite fibro-calculeuse de malnutrition
- Cancer du pancréas exocrine.
- Mucoviscidose qui donne 2 anomalies, pulmonaires (pneumopathies infectieuses avec des
germes anti-résistants dont vont mourir les personnes atteintes) et ont aussi des pancréatites
exocrine et endocrine.
La pancréatectomie totale donne aussi un diabète.
.
Le diabète secondaire à une endocrinopathie,
Syndrome de Cushing : hypersécrétion de cortisol d’origine hypophysaire ou surrénalienne
qui donne du diabète. Parfois on peut avoir une forme de syndrome de Cushing mais sans
masse, sans tumeur : dû à la corticothérapie.
A savoir : le cortisol ne déclenche pas le diabète, il le révèle.
- Acromégalie. Il s’agit d’une tumeur au niveau de l’hypophyse impactant sur la sécrétion de
GH.
- Hémochromatose
- Phéo
- Glucagonomes
-
Les diabètes secondaires à une pancréatopathie ou à une endocrinopathie sont liées à des hormones de
contre-régulation quand il y a une hypoglycémie.
Selon le professeur, en dehors des glucocorticoïdes, les types de diabète suivants ne sont « pas trop
tombables ».
.
Diabète induit par toxique ou médicament :
- glucocorticoïdes
- asparaginase, interféron alpha, pentamidine
- analogues nucléosidiques antirétroviraux et antiprotéases (HIV)
- hydantoïnes, acide nicotinique, clozapine, diazoxide
- thiazidiques, β et α-bloquants (favorise a minima, pas tous le même effet), l'hypokaliémie favorise
diabète
- traitements immunosuppresseurs
.
Diabète secondaire à infection :
- rubéole congénitale
- coxsackie B, CMV
- adénovirus, oreillons
.
Syndromes génétiques :
- Trisomie 21, Syndrome de Klinefelter (XXY : grande taille, implantation base des
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cheveux, insuffisance gonadique périphérique (tous petits testicules), Syndrome de Turner
- Ataxie de Friedreich, Chorée de Huntington
- Syndrome de Wolfram, Laurence-Moon, Prader-Willi
- Porphyrie
- Mucoviscidose
- Hémochromatose
III.
Diabète de type I :
A) Définition
Carence absolue en insuline liée à une destruction des cellules β habituellement par un processus
auto-immun. Le plus souvent, il y a des marqueurs auto-immuns, ce qu’on appelle 1a ou 1b.
B) Stades de développement
Quand on naît, même dans un diabète de type
I, on a 100% de cellules β et on ne sait
toujours pas quoi aujourd’hui, mais quelque
chose va déclencher la maladie auto-immune
et aboutir à la destruction progressive des
cellules β, probablement en 5 ans. Pendant,
cette période des 5 ans, la glycémie est
normale mais pourtant une réaction autoimmune est en train de se faire : on ne sait pas
les dépister et on ne sait pas arrêter la
réaction auto-immune et on ne connaît pas
encore aujourd’hui les évènements
précipitants. En ce moment, un candidat tient
le haut du classement en tant qu’évènement
déclenchant, il s’agit du coxsackie virus.
Susceptibilité génétique
Rémission (ou « lune de miel ») à la
découverte
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Pour que la réaction immunitaire puisse se
faire, il faut que la protéine auto-antigène soit
présentée par les cellules β couplés au HLA de
type II. Human Leukocyte Antigen human MHC
Protéines de la surface cellulaire. Rôle dans la
reconnaissance du soi et du non-soi. Rôle dans
la présentation des antigènes peptidiques aux
lymphocytes T. Le HLA de classe I présente les
loci A, B et C tandis que le HLA de classe II
présente les loci DP, DQ et DR.
C) Conseils génétiques de dépistage
0.2% pop = 180000 français
Tandis que le diabète de type 2 : 4% = 4
millions
MODY : 5% des diabétiques
Avoir une idée du risque croissant avec la
proximité génétique
D) Facteurs environnementaux :
•
•
•
Infectieux
– Rubéole congénitale
– Entérovirus/ autres virus
Hypothèse hygiéniste
Alimentaires
– Protéines de lait de vache
– 2 publications (JAMA) impliquent les céréales
E) Marqueurs de l’auto-immunité : auto-anticorps :
⚫ Anticorps anti-cellules d’îlots (ICA)
− Présents chez + 70 % des diabètes de type I
− VPP = 60-80% chez les apparentés 1er degré d’un D1
− Difficultés de dosage, dépendant de l'opérateur
⚫ Anticorps anti-protéine tyrosine phosphatase IA-2
− Présents chez 55-75% des type I ( < 2,5% témoins)
− + fréquents chez patients jeunes et DR4
− Persistent quelques années après Dg et diminuent
⚫ Anticorps anti-glutamate décarboxylase (GAD)
− Présents chez 50 – 80% D1 (<2% témoins)
− Expression augmente avec l’âge, + fréquente chez
DR3
− Persistent plusieurs années après le diagnostic
− Peuvent être associés à Stiff-Man Syndrome
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⚫
Anticorps anti Zn T8 (transporteur de Zinc, important pour la stabilité de l'insuline
dans les granules)
Intérêt de la combinaison d’anticorps +++ (anti GAD et IA-2)
F) Mécanisme
pancréas par exemple d’un sujet décédé d’un
accident de voiture et on lui met des anticorps
anti-insuline qui vont révéler les cellules β,
éparpillés dans tout le pancréas.
Agression auto-immune des îlots d’origine
cellulaire
- Ilot normal : on prend une coupe de
- Ilot d’un diabétique de type I : les cellules β
ont quasiment disparues (points marrons), des
lymphocytes sont apparus (points bleus) signe
d’une infiltration lymphocytaire, au niveau de
l’îlot, ce qui s’appelle l’insulite. L’infiltration
se fait par les lymphocytes T8 autoréactifs et
détruisent la cellule β. On le traite par de
l’insuline.
Mécanismes de l’auto-immunité :
•
•
•
•
Déséquilibre entre
Lymphocytes T effecteurs et
régulateurs
4 auto antigènes ont été
identifiés
Ces antigènes sont présentés
aux LT via les protéines du
système HLA de classe II par
les CPA
Activation des LT et
destruction des cellules β
G) Epidémiologie
•
Augmentation de l’incidence
•
> 7 nouveaux cas / an / 100 000 habitants
> 4000 nouveaux cas / an en France
En fait : seulement 25 à 50% après 20 ans, la majorité survenant avant 12 ans et l’âge moyen
de survenue : 10-11 ans. Il y a 200 000 patients vs 2 millions pour les diabètes de type II
H) Traitement (ne faisant pas l’objet de questions aux partiels) : pompe insulinique
IV.
Le diabète de type MODY
A) Généralités
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Gluco
kinase
Gène
Maladie
Fréquence
Facteurs de transcription
GCK
HNF1a
HNF4a
IPF-1
PDX-1
HNF1
MODY
2
MODY
3
MODY
1
MODY
4
MODY
5
14 %
69 %
3%
1
3%
famille
Physio
pathologie
Défaut
Glucose
sensing
Neuro
D1
MODY
6
2
familles
Défaut production ATP mitochondrial
Perte progressive des cellules 
Forme de diabète de type II, âge jeune,
souvent des comprimés pendant quelques
années et après quelques années il y a besoin
d’insuline, davantage que dans un diabète de
type II. Surtout lié à altération de la fonction
de la sécrétion d’insuline. Atteinte de la cellule
β. Les gènes impliqués : il existe des mutations
liées à des mutations des enzymes : la
glucokinase et des mutations liées à des
facteurs de transcription.
Début précoce par définition, il n’y a pas toujours d’insulino-dépendance
⚫ Maladie autosomique dominante :
- 3 générations atteintes au moins
- 50 % des membres de la famille atteints
⚫ 2 à 5 % des diabètes de type 2
⚫ Éléments d ’orientation
- âge < 25 ans, sujets minces (pas obligatoire)
- adénome hépatique (MODY 3)
- associations syndromiques :
⚫ Kystes rénaux, malformations du tractus urogénital (reins en fer à
cheval, rein unique, ... ou insuffisance rénale évolutive (MODY 5)
- sensibilité aux sulfamides ++ (MODY 3)
- pas d’insulinorésistance
- 15 à 30 % restent des MODY x (inconnus)
B) MODY 2
MODY 2 lié à la mutation inactivatrice d’une enzyme qui s’appelle la glucokinase. Cette enzyme
va métaboliser le glucose dans le cytoplasme de la cellule β.
De cette manière, dans le MODY 2, le capteur de glucose de l’organisme est altéré, ce qui sécréte de
l’insuline pas 1 g/dL mais plus tard : vers 1.50-1.60-1.70 g/dL. Il y a donc un décalage, qu’on appelle
du set point de régulation : un point de régulation de la glycémie de l’organisme grâce à une mutation
inactivatrice de la glucokinase, découvert par Philippe Froguel qui travaille à Lille, célèbre généticien
du diabète. Assez rare : 14 % des diabétiques et il y a un défaut du sensing de l’organisme.
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Le glucose rentre dans la cellule par le biais de
GLUT 2, transporteur, puis métabolisé par la
glucokinase en glucose-6-phosphate. Ensuite,
Le pyruvate rentre dans la mitochondrie pour
entraîner le cycle de Krebs. De l’ATP est
produit, puis ça va aller inhiber et fermer un
canal potassique, entraîner une dépolarisation,
ouvrir un canal calcique et permettre de
sécréter l’insuline donc le glucose fait sécréter
l’insuline. Il existe aussi des mutations de ce
canal qui déclenchent un diabète néonatal. Le
transporteur s’appelant KIR (Potassium
Voltage Dépendant) peut être muté. De plus, il
est marié à un corécepteur qui s’appelle SUR :
on peut avoir des mutations KIR 6.2 et SUR 1.
Phénotypes cliniques associés aux mutations
de la glucokinase :
• MODY 2 : mutations hétérozygotes
• Diabète néonatal : mutations
homozygotes (ou deux mutations
hétérozygotes en allèles différents)
• Hypoglycémie avec hyperinsulinisme :
mutations activatrices hétérozygotes
Cliniquement, tout au long de leur vie, ces
patients se sentent très bien car font très peu de
complications car il y a juste un petit décalage
du set point de régulation.
2 types de MODY : Facteurs de transcription : MODY 3 : problèmes de développement : l’individu
naît avec une glycémie normale et un stock de cellules β moindre, qui révèle un diabète après
l’adolescence. Enzymes : MODY 2 : stable Parfois, il y a aussi un MODY 2 avec un diabète de type
II.
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MODY 1 très rare, MODY 2 : 15% des diabètes MODY, MODY 3 le plus fréquent des MODY,
transmission autosomique dominante, MODY 4 très rare, concerne une protéine qui s’appelle
IPF1/PDX1 qui est un facteur de transcription qui est à la fois nécessaire pour la vie fœtale mais
également pour la vue adulte, pour maintenir la cellule β, MODY 5, facteur de transcription qui
s’appelle HNF1β, générale : diabète mais aussi autres anomalies : atrophie pancréatique,
malformations gynécologiques, atrésies des canaux déférents.
C) Diabètes mitochondriaux :
Recommandations pour le dépistage :
Devant un patient diabétique avec un tableau de diabète de type 2
(87% des cas) ou de type 1 (13%) les éléments suivants ont
une valeur d’orientation :
• L’absence d’obésité (IMC<30 kg/m2) (sensibilité 100%, spécificité 73.3% )
• La surdité ou la diminution de l’acuité auditive (sensibilité 98.5%, spécificité non
calculée)
• La dystrophie maculaire réticulée (sensibilité 86%, spécificité 100%)
• Un antécédent maternel de diabète (sensibilité 72.5%, spécificité 71.4%)
Mutation habituelle : ARNt Leu3243. Autre forme de diabète mitochondrial : MELAS (Mitochondrial
Encephalomyopathy, Lactic Acidosis, Stroke-like episods)
Dystrophie débutante : lésions débutantes avec
dépôts périmaculaires isolés
Papille : là où va arriver le nerf optique
Vascularisation rétinienne : artérioles
Tâche noire au centre : macula= avasculaire :
sert à voir le jour.
V.
Diabète de type II
A) Mécanisme
Type I : pas de sécrétion d’insuline, type MODY : un peu de sécrétion d’insuline mais tardive
Type II : le plus fréquent : sécrétion d’insuline altérée mais de manière modérée = déficit relatif de
sécrétion d’insuline mais insuffisante par rapport aux besoins et inadéquation de la sensibilité des
tissus insulino-sensibles (foie, muscles, tissu adipeux). Parfois hyperinsulinisme chez les obèses par
rapport à un sujet sain mais ses besoins étant augmentés, sa sécrétion d’insuline n’est pas suffisante
pour normaliser la glycémie.
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B) Facteurs de risque
⚫ Facteurs génétiques :
−
−
⚫ Facteurs environnementaux :
−
−
−
⚫ Facteurs métaboliques :
−
−
Forte influence génétique : atcd de D2 dans la famille
chez > 50 % des patients
Jumeaux homozygotes = concordance à 90 %
Déséquilibre nutritionnel
Activité physique insuffisante
Obésité surtout androïde
Insulinodéficience :
⚫ Réduction de la masse des cellules β
⚫ Disparition du pic précoce
d’insulinosécrétion
⚫ Diminution de l’insulinémie à jeûn
lorsqu’elle est rapportée à la glycémie
⚫ va se dégrader…
Insulinorésistance :
⚫ Baisse d’efficacité de l’insuline
comme facteur d’utilisation du glucose
avec hyperinsulinisme compensatoire
⚫ Reste stable.
⚫ Malgré une sécrétion résiduelle, l’insuline ne peut agir donc :
− Dans le foie : baisse de la captation du glucose et
augmentation de la néoglucogénèse
− Dans le tissu adipeux : baisse de la captation du
glucose et augmentation de la lipolyse
− Dans le muscle strié : baisse de la captation du glucose
et de la glycogénèse
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Les études génétiques ont identifié une multitude (>120) de gènes impliqués, avec pour chaque
variant un petit effet : on cherche les variants qui sont significativement associés au diabète. La plupart
de ces gènes sont impliqués dans la formation du pancréas ou dans la synthèse de l’insuline. Ces
variants génétiques sont surtout des anomalies de la fonction β. Un des gènes impliqués est TCF CTL2
La génétique du diabète de type II concerne la sécrétion d’insuline, l’environnement concerne
davantage la résistance à l’action de l’insuline puisque l’obésité et sédentarité vont impliquer ces 2
anomalies. Prédisposition génétique à une insulino-sécrétion limitée et peu adaptable. Les facteurs
environnementaux sont des facteurs révélateurs ou accélérateurs de la maladie latente.
Révélation typique du diabète de type II :
⚫ Complications dégénératives
mono-, multi-ou polynévrite, coronaropathie, rétinopathie, néphropathie, artériopathie,
pied
⚫ Infections à répétition
⚫ Coma hyperosmolaire (cf cours complications aiguës)
⚫ Éléments d'orientation
- antécédents familiaux du même type,
- survenue après 50 ans,
- début lent et insidieux,
- facteur déclenchant souvent présent,
- surcharge pondérale (androïde) avec inflation du périmètre abdominal,
- hypertension artérielle
- dyslipidémie,
- absence de cétonurie (rares cas de type II avec cétonurie, cétone : surtout côté subsaharien)
C) Traitements
Comment traiter un diabète de type II ?
VI.
En premier lieu par des règles hygiénodiététiques et l’activité physique.
Ensuite on passe à un comprimé et en général
on donne des biguanides (glucophage ou
metformine) qui améliorent la sensibilité à
l’insuline et en 2ème intention on associe ces
comprimés à différentes molécules : souvent
on donne des sulfamides ou des incrétines et
certains patients ont finalement besoin
d’insuline (ce qui arrive souvent).
Synthèse ; les éléments clés du diagnostic
A) Chez l’enfant
Type 1 Type 2 MODY
Mitoch.
Parent
diabétique
0-1
1-2
1
Obésité
+/-
+++
+/-
1
(mère)
+/-
Ethnie
+/-
+++
+/-
+/-
acanthosis
-
++
-
-
Vitiligo
Thyroide
Auto-Ac
Anomalies
SN
++
-
-
-
-
-
-
Rétinite
-
-
-
++
(surdité)
++
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La précarité favorise le diabète de type II. Aux
USA, la proportion de diabétiques de type II
est multipliée par 2 par rapport à la France
(8%) et touche notamment les hispaniques et
les personnes d’origine afro-américaines.
L’acanthosis (insulino-résistance) : anomalie
de la peau, présent dans diabète de type II
Vitiligo : autre anomalie de peau mais autoimmune donc dans diabète de type I
Anomalies neurosensorielles dans diabète
mitochondrial.
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B) Chez l’adulte
Age du diagnostic chez un adulte : avant ou
après 30 ans
IMC élevé dans diabète de type II, bas dans
diabète de type I
Complications possiblement présentes dans
diabète de type II pas dans diabète de type I
ATCD macrosomie fœtale = diabète
gestationnel dans diabète de type II, moins le
cas dans le diabète de type I.
C) Pourquoi typer les diabètes ?
Intérêt de typer les diabètes :
On traite mieux si on connait le mécanisme, il y a des traitements spécifiques, certaines mutations où
on sait qu’on n’aura pas besoin d’insuline mais il faut mettre des comprimés et d’autres où on sait
qu’on aura besoin d’insuline comme le type I ou MODY
Permet de prédire l’évolution de l’insulino-dépendance
Permet surtout de faire du dépistage génétique.
Ne pas se tromper de diabète : quelques pièges selon la présentation clinique :
⚫ Diabète mitochondrial :
-Diabète de type I lent ou LADA
-Kc pancréatique ? : TDM ++ au moindre doute
-Diabète iatrogène, diabète post-transplantation
-Hémochromatose
Diabète gestationnel : diagnostiqué pour la 1ère fois pendant la grossesse et le fait d’avoir cette
hyperglycémie pendant la grossesse, il y a une augmentation de risques de certains points : mort
néonatale, macrosomie, certains traumatismes obstétricaux, détresse respiratoire, hypoglycémie
néonatale.
⚫ C’est un diabète diagnostiqué pour la 1ère fois pendant la grossesse.
⚫ Il expose à un risque accru chez l’enfant :
mort néonatale, macrosomie, trauma obstétrical, détresse respiratoire, hypoglycémie…
⚫ Il expose à un risque accru chez la mère :
diabète permanent, obésité
⚫ Il doit être dépisté :
- dépistage systématique (universel) car 30 à 50% des femmes atteintes n ’ont pas de
facteurs de risque
Quand dépister ?
⚫ Si pas de facteurs de risque :
visite prénatale du 6e mois (24-28 SA)
⚫ Si facteurs de risque :
dès la 1ère visite et si négatif, à 24-28 puis 30-32 SA
⚫ Facteurs de risque :
obésité (IMC > 27) - glycosurie - ATCD de DG – ATCD obstétricaux – ATCD
familiaux
Comment dépister ?
Le dépistage par glycosurie, HbA1c, glycémie à jeun ou au hasard n ’est pas sensible.
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les tests sont inutiles si glycémie à jeun ≥ 1.40 g (7.8 mM)
Test de charge orale en glucose (HGPO)
Soit HGPO 75 g sur 2 heures
Cas clinique pour conclure
Patiente de 42 ans, adressée à son médecin traitant parce qu'une glycosurie. A été mise en évidence
à la médecine du travail. Elle pèse 78 kg pour 1m66, a perdu 3 kg ces derniers mois qu'elle attribue à
des efforts de régime ; elle souvent soif et se lève 3 fois la nuit pour uriner. Elle est inhabituellement
fatiguée depuis 6 mois. Pression artérielle : 146/94 mm Hg, pouls 92. Elle ne prend pas de traitement.
Elle a fait il y a 12 ans une pancréatite aiguë sur calcul biliaire. Elle a 2 frères diabétiques depuis l'âge
de 35 ans env. (fratrie de 7). Sa mère était aussi diabétique, et sourde. Ils sont traités par médicaments
oraux. Quels sont les éléments de la description qui sont évocateurs d'un diabète ? Quels sont les
éléments d'orientation vers l'une ou l'autre des étiologies ?
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