UE8 Nutriton/Métabolisme Pr Riveline Vendredi 14 décembre de 13h30 à 15h30 Ronéotypeur : Laurène POIRIER Ronéoficheur : Nolwenn Armitage Diabéto Cours n°3 – Sémiologie du diabète de type 2 et MODY Le professeur n’a pas souhaité relire la ronéo. Il a précisé que rien de ce qu’il a dit à l’oral et qui n’est pas écrit sur les diapos pouvait tomber. De même, il a indiqué qu’il ne ferait pas tomber de questions sur le diabète de type I car ce n’est pas l’objectif de son cours. Il a indiqué sur chacune de ses diapos la probabilité pour qu’elles tombent aux partiels : celles de niveau 1 sont les plus importantes et non négligeables, celles de niveau 2 ne tomberaient que s’il « est en colère au moment où il rédigera ses questions » et celle de culture générale ne tomberaient pas. Sur la ronéo, ce qui est de niveau 1 sera encadré, ce qui est de niveau 2 sera encadré en pointillés et pour ce qui est la partie sur la culture générale, elle ne sera pas encadrée. Tout ce qui sera en italique représentera les précisions qu’il a dites à l’oral pour mieux comprendre le cours. Les objectifs de cours à bien maîtriser sont : -définition du diabète - diabète : taille du problème - différentes étiologies, connaitre la liste - savoir différencier type 1 et type 2 - diabète MODY : comprendre le MODY 2 -savoir identifier les présentations atypiques pour savoir quand rechercher des formes rares Le professeur a donné son adresse email pour répondre à vos questions si besoin : [email protected] Ronéo 12 – UE8 – Diabéto cours 3 Page 1 sur 20 Sommaire I. Introduction A) Définition B) Epidémiologie C) Complications chroniques du diabète D) Les symptômes d’hyperglycémie II. Classification A) Diabète de type I B) Diabète de type II C) Les autres III. Le diabète de type I A) Définition B) Stades de développement du diabète de type I C) Conseils génétiques de dépistage D) Facteurs environnementaux E) Marqueurs de l’auto-immunité : auto-anticorps F) Mécanisme G) Epidémiologie du diabète de type I H) Traitement IV. Le diabète de MODY A) Généralités B) MODY 2 C) Diabètes mitochondriaux V. Le diabète de type II A) Mécanisme B) Facteurs de risque C) Traitements VI. Synthèse : les éléments clefs du diagnostic A) Chez l’enfant B) Chez l’adulte C) Pourquoi typer les diabètes ? Ronéo 12 – UE8 – Diabéto cours 3 Page 2 sur 20 I. Introduction Cas clinique : Mme R., 35 ans, ne se plaint d’aucun symptôme particulier, découvre, grâce à la médecine du travail, qu’elle a une hyperglycémie à 2,56 g/L. La norme de la glycémie à jeun étant <1g/L. Quel est le diagnostic ? Une hyperglycémie n’est pas suffisante pour dire que la patiente a un diabète et donc pour dire de quel type de diabète elle est atteinte. Les différents types de diabètes sont les diabètes de type I, les diabètes de type II, les MODY et les diabètes mitochondriaux. A) Définition « Diabète » vient du grec et signifie « passer à travers ». En effet, « dia » signifie « à travers » et « bète » signifie : « aller, passer ». Les Egyptiens, d’après les textes hindous, se sont rendu compte que ce qui passait à travers était l’eau. En fait, ils observaient que les gens buvaient et urinaient donc l’eau passait à travers le corps. Chez les diabétiques, ces 2 effets étaient accentués. En terme médical, le fait de boire abondamment et souvent désigne la polydipsie tandis que le fait d’uriner beaucoup désigne la polyurie. Ainsi, ils se sont rendu compte que les diabétiques avaient un syndrome polyuro-polydipsique. Les Egyptiens goutaient l’urine : il y avait 2 possibilités : soit elle n’avait pas de goût et donc ils ont appelé cela le diabète insipide ou soit l’urine était sucrée et donc ils ont appelé ça le diabète sucré. Le diabète insipide correspond à une diminution de l’effet de l’hormone anti-diurétique (ADH). L’ADH est l’hormone qui sert à concentrer l’urine, à retenir l’urine dans le tube collecteur. Dans le diabète insipide, l’ADH est ainsi déficiente soit dans sa sécrétion (synthétisée par l’hypothalamus). En effet, il y a des cytokines dans la post-hypophyse et c’est la post-hypophyse qui secrète l’ADH. Il peut y avoir une anomalie centrale, par exemple une tumeur hypothalamique comme un craniopharyngiome ou anomalie qui fait suite à une chirurgie de l’hypophyse : il s’agit d’un diabète insipide neurogène. Soit l’ADH est bien secrétée mais régie au niveau du tube collecteur sur son récepteur et décide de faire venir des canaux à eau sur la membrane, qu’on appelle des aquaporines, qui vont permettre un passage de l’eau libre pour concentrer l’urine, mais ne fonctionne pas au niveau de la périphérie, on appelle ça un diabète insipide néphrogénique, c’est-à-dire qu’elle est inactive, ce qui donne un syndrome polyuro-polydipsique. Le diabète sucré (ce dont on parle dans ce cours). Les français jouent un rôle majeur dans l’histoire de la découverte de la compréhension du diabète, dont un qui s’appelle Minkovsky qui a, avec Mehring, en 1889, réséqué un pancréas à un chien et a décrété que ce chien présentait un syndrome polyuro-polydipsique ainsi qu’une hyperglycémie, lui induisant un diabète, pour ainsi en conclure que le pancréas jouait un rôle important. En 1921, Banting et Best ont gagné le prix Nobel pour la découverte de l’insuline. Définition du diabète (le professeur a précisé qu’il y a eu peu d’années où il n’a pas posé cette question et que tous les mots comptent) : Le diabète se définit comme une glycémie à jeun, à 2 reprises, supérieure ou égale à 1,26 g/L (126 mg/dL) ou 7 mmol/L. Avant 1997, le seuil était défini à 1.40g/L. 1997 est la date où on s’est rendu compte que dès 1.26 g/L, il y avait un risque de complications bien qu’on ne remarque rien, qu’on se sente très bien. Roneo 12 – UE8 – Diabéto cours 3 Page 3 sur 20 Il existe de multiples complications du diabète mais il y en a une qui a permis cette définition, c’est la rétinopathie. Le diabète correspond à une hyperglycémie chronique. Statut Normal Diabète Anomalie de la glycorégulation Glycémie à jeun < 110mg/dL ≥ 126 mg/dL ≥ 110 et < 126 mg/dL (hyperglycémie à jeun) Glycémie 2h HGPO 75 g < 140mg/dL ≥ 200mg/dL ≥ 140 et < 200 mg/dL (intolérance au glucose) Le diabète est affirmé si : - La glycémie à jeun ≥ 126 md/dL - En faisant une hyperglycémie provoquée par voie orale (HGPO), méthode standard dans le monde entier, et en administrant 75 g de glucose, on observe que la glycémie, 2 h après, dépasse 2g/L ou 11.1 mmol/L. - En trouvant quelqu’un présentant un syndrome polyuro-polydipsique, puis à n’importe quel moment de la journée, en mesurant sa glycémie « au hasard », on trouve plus de 2g/L. - Pendant 2 h sous OGTT (Oral Glucose Tolerance Test) : apparition de symptômes cliniques postOGTT + mesure de la glycémie : ≥ 2 g/L (méthode standard, la plus utilisée). De plus, les tests doivent être répétés lors de journées distinctes et la mesure de la glycémie est préférable à jeun. Il peut y avoir aussi un prédiabète : une anomalie de la glycémie qui n’est pas encore le diabète mais pourtant qui est anormale ; on appelle ça l’hyperglycémie modéré à jeun. En France, elle est à partir de 1.10 g/L et donc l’intervalle est de 1.10 à 1.26 g/L. B) Epidémiologie Le diabète est une maladie épidémique. Une épidémie est une maladie où, dans un bassin de population donné, la prévalence explose, et dont l’incidence est très forte. La prévalence est le pourcentage de sujets dans une population donnée qui est atteinte par une maladie. Par exemple, aujourd’hui, il y a 3,95 % de la population française qui est diabétique. L’incidence correspond au nombre de nouveaux cas par an : elle définit une évolution. Ainsi, quand la prévalence augmente, l’incidence est forte. La pandémie est une épidémie qui concerne le monde entier. Ex : VIH. Il y a une certaine disparité géographique : quand on regarde en France, les Bretons sont les moins atteints. En constante progression. Evolution de plus de 38 % en 7 ans. Prévalence particulièrement marquée dans les régions du Nord et du Nord Est et en OutreMer. Une hausse importante prévue dans les prochaines décennies : France Monde Ronéo 12 – UE8 – Diabéto cours 3 Taux de prévalence estimé en 2030 (entre 20 et 79 ans) 11% 7.7% Nombre de diabétiques estimé en 2030 (entre 20 et 79 ans) 5 millions 201000 438 millions 700000 Page 4 sur 20 Des patients plus âgés et l’obésité en progression. .1 patient diabétique sur 4 est âgé de 75 ans ou plus (pourcentage en hausse depuis 2001) .4 patients diabétiques de type 2 sur 10 sont obèses (IMC ≥ 30 kg/m2) Evolution de l’indice de masse corporelle chez les diabétiques de type 2 traités sans insuline entre 2001 et 2007 C) Complications chroniques du diabète A retenir : 4% de la population française est diabétique (4 millions de personnes), maladie asymptomatique. Même si certains patients peuvent avoir des symptômes, c’est plutôt minoritaire. Donc, quand on dit 4 %, il faut aussi penser aux diabétiques qui s’ignorent. On estime qu’il y en aurait en France entre 7000 et 1 million (les 4% ne les prennent pas en compte). Le diabète est silencieux et progressif : les gens vont développer des complications chroniques du diabète. Les principales complications du diabète sont : -l’atteinte des petites artères des yeux, et en particulier de la rétine, qui tapisse le fond de l’œil : 1ère cause de cécité à l’âge adulte. -l’atteinte des reins avec l’atteinte de l’unité fonctionnelle du rein qu’on appelle le nephron et un risque d’insuffisance rénale terminale, hémodialyse. Ces 2 atteintes altèrent considérablement la qualité de vie des gens. Encore plus dramatique, les maladies cardiovasculaires avec les risques d’AVC et d’infarctus du myocarde, liés à l’athérome. L’athérome atteint la paroi de l’artère au niveau de l’intima (partie interne de la paroi de l’artère), favorisé par le diabète, les dyslipidémies, l’HTA et le tabac (les 4 majeurs facteurs de risque cardiovasculaires). L’obésité fait partie de ces facteurs de risque cardiovasculaires mais on n’est pas sûr qu’elle soit un facteur déclenchant. L’athérome atteint la plaquette. Ronéo 12 – UE8 – Diabéto cours 3 Page 5 sur 20 Causes de mortalité aux USA D) Les symptômes d’hyperglycémie ( > 2,5g/L) La 1ère manière de diagnostiquer un diabète est par le dépistage. Signes de l’hyperglycémie chronique (communs à tout diabète déséquilibré : oscillant entre 1 et 2 g/L, il est alors asymptomatique (diabète le plus fréquent)) : ⚫ Polyurie (par diurèse osmotique = perte d’eau libre, tout le glucose filtré par le glomérule (de l’ordre de 150 g) ne pouvant être réabsorbé par le tubule contourné proximal, entrainant une glycosurie) : ne se voit que si le diabète est déséquilibré, donc que la glycémie > seuil rénal d’environ 1,8 g/L ⚫ Polydipsie (pour compenser la polyurie) ⚫ Déshydratation (la polydipsie « court » après la polyurie : on a soif, de manière à réguler notre glycémie) ⚫ Asthénie ⚫ Faim (polyphagie), et amaigrissement dû à une perte des glucides dans les urines donc à une déperdition calorique (muscle=substrat de la néoglucogénèse) ⚫ Anomalies cutanées, sécheresse, plaies tardant à cicatriser, infections fongiques (phimosis) ⚫ Vision floue... L’hyperglycémie entraine la glycosurie, ce qui entraine une polyurie puis une polydipsie. II. Classification Une fois qu’on a un diabète, il faut essayer d’en trouver la cause. De manière générale, en médecine, il y aura toujours une dichotomie entre diagnostic positif (ici le diabète) et diagnostic étiologique (ici le type de diabète). Diabètes qui ne sont ni des type I, ni des type II : ⚫ Maladies génétiques de la fonction β ⚫ Maladies pancréatiques ⚫ Diabète secondaire à une endocrinopathie ⚫ Iatrogènes, medicaments (corticoïdes) ⚫ Infections virales ⚫ Diabète gestationnel (femme qui développe un diabète pendant sa 2ème parie de grossesse dû à l’insulino-résistance qui se forme, la capacité de la cellule β devient moindre par rapport à avant. Ce diabète présente des risques pour le fœtus et pour la mère, puis disparaît après la naissance de l’enfant. Ronéo 12 – UE8 – Diabéto cours 3 Page 6 sur 20 Exemple de diabète de type I : Mme R 25 ans, consulte suite à la découverte d’une hyperglycémie à 2,56 g/l à la médecine du travail… Elle pèse 65 kg pour 1,72 m, elle a perdu 2 kg sur 6 mois sans faire spécialement de régime, ne prend pas de traitement, sa pression artérielle est de 125/70 mm Hg. Elle n'a pas d'antécédent personnel. La patiente étant jeune et mince avec une hyperglycémie, on est en faveur d’un type I. Pour vérifier le diagnostic, on va chercher à savoir si la patiente présente des corps cétoniques (acétone), signe de carence absolue de sécrétion d’insuline. On peut aussi demander le dosage des anticorps anti-GAD (glutamate décarboxylase, anticorps qui est le plus souvent présent), anti-insuline, anti-Zn T8.. Il est intéressant de se demander si ce n’est pas un autre type de diabète en faisant par exemple un arbre généalogique. Les carrés représentent les hommes, les ronds les filles, la flèche désigne le propositus (l’individu en face de nous), les couleurs pour les pathologies. On regarde d’abord si la maladie est liée au sexe. Ici ce n’est pas le cas puisque les carrés et les ronds sont atteints. De plus, la maladie présentée ici est autosomique dominante puisque toutes les générations sont concernées. Demander aux patients s’ils sont issus d’un mariage consanguin (pas si rare que ça) : cela révèle des maladies rares. A) Diabète de type I (le professeur est passé rapidement sur cette partie) : Destruction des cellules ß - type 1a : origine auto-immune (rapide / enfant - lent / adulte / LADA (Latent Autoimmune Diabetes in Adult) - type 1b : idiopathique Théo, 18 ans, sans antécédent, consulte pour un syndrome polyuro-polydipsique et un amaigrissement de 5 kg depuis 1 mois et demi ainsi que des nausées. Depuis 24 heures, des vomissements sont apparus. A l’examen clinique : il pèse 65 kg pour 1m77et a un vitiligo. La glycémie est à 3,25 g/l, la cétonurie est de 3 croix (0,8 g/L). Quel est le diagnostic le plus probable ? La physiopathologie est auto-immune. La majorité des diabètes de type I atteint les personnes avant l’âge de 20 ans (parfois ils peuvent aussi se manifester à l’âge de 99 ans, appelé diabète de type I lent). On voit souvent, dans ce type de diabète, des marqueurs auto-immuns comme les anticorps antiGAD. B) Diabète de type II : ⚫ Association variable d’un défaut de l’insulinosécrétion et d’une insulinorésistance. Jadis appelé : “diabète de la maturité ». Dès l’âge de 35 ans, voire avant. Par exemple, aux USA, il y a une épidémie de l’obésité de l’adolescent : les consoles de jeux associées aux paquets de chips favorisent le diabète : par leur sédentarité mais aussi par des facteurs génétiques. Il s’agit d’une maladie multifactorielle. Ronéo 12 – UE8 – Diabéto cours 3 Page 7 sur 20 Dans les diabètes de type I et II, il existe une prédisposition génétique, ils sont polygéniques, ce sont des polymorphismes. C) Autres types de diabètes : . Défauts génétiques de l’insulinosécrétion : - diabètes MODY = monogéniques : 1 gène= 1 mutation= 1 maladie : transmission autosomique dominante. C’est ce qu’on appelle les maladies génétiques de la fonction ß. Tous les diabètes monogéniques concernent des gènes impliqués dans la sécrétion d’insuline et dans la cellule ß. Ce sont des MODY : Maturity Onset Diabetes Young (diabète de la maturité commençant à un âge jeune). Ils sont asymptomatiques, ils sont systématiquement dosés et font l’objet d’une enquête familiale. On les différencie des diabètes de type I par le fait qu’il n’y a pas de cétose et pas d’auto-immunité (pas d’anti-GAD et pas d’anti-IA-2), et des diabètes de type II par le fait que les patients ne soient pas particulièrement obèses. De plus, la transmission étant autosomique dominante, toutes les générations sont concernées et il s’agit d’un diabète atypique : le patient est jeune au moment du diagnostic, il n’est pas obèse et il peut être traité par comprimés contrairement au type I, n’a donc pas besoin d’insuline (diabète de la maturité). On connaît aujourd’hui 10 à 15 mutations qui donnent ce type de diabètes dont 3 qui sont les plus fréquentes : MODY 2 (découvert par un français en 1990 à Lille), MODY 3 et MODY 5. - diabète mitochondrial (transmission maternelle, systémique). L’ADN mitochondrial code pour une 50aine de gènes qui codent essentiellement pour des fonctions mitochondriales mais pas que. De plus, comme l’ovule présente plusieurs mitochondries, il n’est pas sûr que toutes les mitochondries soient atteintes= hétérogénéité de la pathologie : très sévère si toutes les mitochondries sont atteintes mais si seulement 50% d’entre elles le sont, c’est moins sévère ; hommes et femmes sont atteints mais les hommes ne transmettent jamais) maladie multi-organe et neurosensorielle : surdité de perception et atteinte ophtalmologique spécifique. . Défauts génétiques de l ’insulinosensibilité : - Syndrome d’insulinorésistance de type A (mutation du récepteur de l'insuline= insulino-résistance extrême, obésité, acanthosis) - Lepréchaunisme, Syndrome de Rabson Mendenhall - Diabète lipoatrophique congénital, sporadique Il existe aussi le syndrome d’insulinorésistance de type B avec des anticorps anti-insuline qui donnent une insulino-résistance (exceptionnel). . Les maladies du pancréas (pancréatopathie) sont également très importantes. En effet, que ce soient les diabètes de type I, II ou MODY, ils concernent dans tous les cas le pancréas endocrine avec les îlots de Langerhans (5% du pancréas). Le tissu exocrine n’est pas atteint dans les diabètes mais il existe des maladies atteignant les 2 types de tissus par atteinte globale du pancréas. - Pancréatite chronique calcifiante liée à l’alcoolisme chronique. Cette maladie engendre des diarrhées de malabsorption : on ne digère plus les graisses, on maigrit, on est dénutri parce Ronéo 12 – UE8 – Diabéto cours 3 Page 8 sur 20 qu’on n’absorbe plus, on a un diabète insulino-pénique avec une diminution de la sécrétion d’insuline. - Pancréatite aigüe ou chronique, calcifiante ou non, - Pancréatite fibro-calculeuse de malnutrition - Cancer du pancréas exocrine. - Mucoviscidose qui donne 2 anomalies, pulmonaires (pneumopathies infectieuses avec des germes anti-résistants dont vont mourir les personnes atteintes) et ont aussi des pancréatites exocrine et endocrine. La pancréatectomie totale donne aussi un diabète. . Le diabète secondaire à une endocrinopathie, Syndrome de Cushing : hypersécrétion de cortisol d’origine hypophysaire ou surrénalienne qui donne du diabète. Parfois on peut avoir une forme de syndrome de Cushing mais sans masse, sans tumeur : dû à la corticothérapie. A savoir : le cortisol ne déclenche pas le diabète, il le révèle. - Acromégalie. Il s’agit d’une tumeur au niveau de l’hypophyse impactant sur la sécrétion de GH. - Hémochromatose - Phéo - Glucagonomes - Les diabètes secondaires à une pancréatopathie ou à une endocrinopathie sont liées à des hormones de contre-régulation quand il y a une hypoglycémie. Selon le professeur, en dehors des glucocorticoïdes, les types de diabète suivants ne sont « pas trop tombables ». . Diabète induit par toxique ou médicament : - glucocorticoïdes - asparaginase, interféron alpha, pentamidine - analogues nucléosidiques antirétroviraux et antiprotéases (HIV) - hydantoïnes, acide nicotinique, clozapine, diazoxide - thiazidiques, β et α-bloquants (favorise a minima, pas tous le même effet), l'hypokaliémie favorise diabète - traitements immunosuppresseurs . Diabète secondaire à infection : - rubéole congénitale - coxsackie B, CMV - adénovirus, oreillons . Syndromes génétiques : - Trisomie 21, Syndrome de Klinefelter (XXY : grande taille, implantation base des Ronéo 12 – UE 8 – Diabéto cours 3 Page 9 sur 20 cheveux, insuffisance gonadique périphérique (tous petits testicules), Syndrome de Turner - Ataxie de Friedreich, Chorée de Huntington - Syndrome de Wolfram, Laurence-Moon, Prader-Willi - Porphyrie - Mucoviscidose - Hémochromatose III. Diabète de type I : A) Définition Carence absolue en insuline liée à une destruction des cellules β habituellement par un processus auto-immun. Le plus souvent, il y a des marqueurs auto-immuns, ce qu’on appelle 1a ou 1b. B) Stades de développement Quand on naît, même dans un diabète de type I, on a 100% de cellules β et on ne sait toujours pas quoi aujourd’hui, mais quelque chose va déclencher la maladie auto-immune et aboutir à la destruction progressive des cellules β, probablement en 5 ans. Pendant, cette période des 5 ans, la glycémie est normale mais pourtant une réaction autoimmune est en train de se faire : on ne sait pas les dépister et on ne sait pas arrêter la réaction auto-immune et on ne connaît pas encore aujourd’hui les évènements précipitants. En ce moment, un candidat tient le haut du classement en tant qu’évènement déclenchant, il s’agit du coxsackie virus. Susceptibilité génétique Rémission (ou « lune de miel ») à la découverte Ronéo 12 – UE 8 – Diabéto cours 3 Page 10 sur 20 Pour que la réaction immunitaire puisse se faire, il faut que la protéine auto-antigène soit présentée par les cellules β couplés au HLA de type II. Human Leukocyte Antigen human MHC Protéines de la surface cellulaire. Rôle dans la reconnaissance du soi et du non-soi. Rôle dans la présentation des antigènes peptidiques aux lymphocytes T. Le HLA de classe I présente les loci A, B et C tandis que le HLA de classe II présente les loci DP, DQ et DR. C) Conseils génétiques de dépistage 0.2% pop = 180000 français Tandis que le diabète de type 2 : 4% = 4 millions MODY : 5% des diabétiques Avoir une idée du risque croissant avec la proximité génétique D) Facteurs environnementaux : • • • Infectieux – Rubéole congénitale – Entérovirus/ autres virus Hypothèse hygiéniste Alimentaires – Protéines de lait de vache – 2 publications (JAMA) impliquent les céréales E) Marqueurs de l’auto-immunité : auto-anticorps : ⚫ Anticorps anti-cellules d’îlots (ICA) − Présents chez + 70 % des diabètes de type I − VPP = 60-80% chez les apparentés 1er degré d’un D1 − Difficultés de dosage, dépendant de l'opérateur ⚫ Anticorps anti-protéine tyrosine phosphatase IA-2 − Présents chez 55-75% des type I ( < 2,5% témoins) − + fréquents chez patients jeunes et DR4 − Persistent quelques années après Dg et diminuent ⚫ Anticorps anti-glutamate décarboxylase (GAD) − Présents chez 50 – 80% D1 (<2% témoins) − Expression augmente avec l’âge, + fréquente chez DR3 − Persistent plusieurs années après le diagnostic − Peuvent être associés à Stiff-Man Syndrome Ronéo 12 – UE8 – Diabéto cours 3 Page 11 sur 20 ⚫ Anticorps anti Zn T8 (transporteur de Zinc, important pour la stabilité de l'insuline dans les granules) Intérêt de la combinaison d’anticorps +++ (anti GAD et IA-2) F) Mécanisme pancréas par exemple d’un sujet décédé d’un accident de voiture et on lui met des anticorps anti-insuline qui vont révéler les cellules β, éparpillés dans tout le pancréas. Agression auto-immune des îlots d’origine cellulaire - Ilot normal : on prend une coupe de - Ilot d’un diabétique de type I : les cellules β ont quasiment disparues (points marrons), des lymphocytes sont apparus (points bleus) signe d’une infiltration lymphocytaire, au niveau de l’îlot, ce qui s’appelle l’insulite. L’infiltration se fait par les lymphocytes T8 autoréactifs et détruisent la cellule β. On le traite par de l’insuline. Mécanismes de l’auto-immunité : • • • • Déséquilibre entre Lymphocytes T effecteurs et régulateurs 4 auto antigènes ont été identifiés Ces antigènes sont présentés aux LT via les protéines du système HLA de classe II par les CPA Activation des LT et destruction des cellules β G) Epidémiologie • Augmentation de l’incidence • > 7 nouveaux cas / an / 100 000 habitants > 4000 nouveaux cas / an en France En fait : seulement 25 à 50% après 20 ans, la majorité survenant avant 12 ans et l’âge moyen de survenue : 10-11 ans. Il y a 200 000 patients vs 2 millions pour les diabètes de type II H) Traitement (ne faisant pas l’objet de questions aux partiels) : pompe insulinique IV. Le diabète de type MODY A) Généralités Ronéo 12 – UE8 – Diabéto cours 3 Page 12 sur 20 Gluco kinase Gène Maladie Fréquence Facteurs de transcription GCK HNF1a HNF4a IPF-1 PDX-1 HNF1 MODY 2 MODY 3 MODY 1 MODY 4 MODY 5 14 % 69 % 3% 1 3% famille Physio pathologie Défaut Glucose sensing Neuro D1 MODY 6 2 familles Défaut production ATP mitochondrial Perte progressive des cellules Forme de diabète de type II, âge jeune, souvent des comprimés pendant quelques années et après quelques années il y a besoin d’insuline, davantage que dans un diabète de type II. Surtout lié à altération de la fonction de la sécrétion d’insuline. Atteinte de la cellule β. Les gènes impliqués : il existe des mutations liées à des mutations des enzymes : la glucokinase et des mutations liées à des facteurs de transcription. Début précoce par définition, il n’y a pas toujours d’insulino-dépendance ⚫ Maladie autosomique dominante : - 3 générations atteintes au moins - 50 % des membres de la famille atteints ⚫ 2 à 5 % des diabètes de type 2 ⚫ Éléments d ’orientation - âge < 25 ans, sujets minces (pas obligatoire) - adénome hépatique (MODY 3) - associations syndromiques : ⚫ Kystes rénaux, malformations du tractus urogénital (reins en fer à cheval, rein unique, ... ou insuffisance rénale évolutive (MODY 5) - sensibilité aux sulfamides ++ (MODY 3) - pas d’insulinorésistance - 15 à 30 % restent des MODY x (inconnus) B) MODY 2 MODY 2 lié à la mutation inactivatrice d’une enzyme qui s’appelle la glucokinase. Cette enzyme va métaboliser le glucose dans le cytoplasme de la cellule β. De cette manière, dans le MODY 2, le capteur de glucose de l’organisme est altéré, ce qui sécréte de l’insuline pas 1 g/dL mais plus tard : vers 1.50-1.60-1.70 g/dL. Il y a donc un décalage, qu’on appelle du set point de régulation : un point de régulation de la glycémie de l’organisme grâce à une mutation inactivatrice de la glucokinase, découvert par Philippe Froguel qui travaille à Lille, célèbre généticien du diabète. Assez rare : 14 % des diabétiques et il y a un défaut du sensing de l’organisme. Ronéo 12 – UE 8 – Diabéto cours 3 Page 13 sur 20 Le glucose rentre dans la cellule par le biais de GLUT 2, transporteur, puis métabolisé par la glucokinase en glucose-6-phosphate. Ensuite, Le pyruvate rentre dans la mitochondrie pour entraîner le cycle de Krebs. De l’ATP est produit, puis ça va aller inhiber et fermer un canal potassique, entraîner une dépolarisation, ouvrir un canal calcique et permettre de sécréter l’insuline donc le glucose fait sécréter l’insuline. Il existe aussi des mutations de ce canal qui déclenchent un diabète néonatal. Le transporteur s’appelant KIR (Potassium Voltage Dépendant) peut être muté. De plus, il est marié à un corécepteur qui s’appelle SUR : on peut avoir des mutations KIR 6.2 et SUR 1. Phénotypes cliniques associés aux mutations de la glucokinase : • MODY 2 : mutations hétérozygotes • Diabète néonatal : mutations homozygotes (ou deux mutations hétérozygotes en allèles différents) • Hypoglycémie avec hyperinsulinisme : mutations activatrices hétérozygotes Cliniquement, tout au long de leur vie, ces patients se sentent très bien car font très peu de complications car il y a juste un petit décalage du set point de régulation. 2 types de MODY : Facteurs de transcription : MODY 3 : problèmes de développement : l’individu naît avec une glycémie normale et un stock de cellules β moindre, qui révèle un diabète après l’adolescence. Enzymes : MODY 2 : stable Parfois, il y a aussi un MODY 2 avec un diabète de type II. Ronéo 12 – UE 8 – Diabéto cours 3 Page 14 sur 20 MODY 1 très rare, MODY 2 : 15% des diabètes MODY, MODY 3 le plus fréquent des MODY, transmission autosomique dominante, MODY 4 très rare, concerne une protéine qui s’appelle IPF1/PDX1 qui est un facteur de transcription qui est à la fois nécessaire pour la vie fœtale mais également pour la vue adulte, pour maintenir la cellule β, MODY 5, facteur de transcription qui s’appelle HNF1β, générale : diabète mais aussi autres anomalies : atrophie pancréatique, malformations gynécologiques, atrésies des canaux déférents. C) Diabètes mitochondriaux : Recommandations pour le dépistage : Devant un patient diabétique avec un tableau de diabète de type 2 (87% des cas) ou de type 1 (13%) les éléments suivants ont une valeur d’orientation : • L’absence d’obésité (IMC<30 kg/m2) (sensibilité 100%, spécificité 73.3% ) • La surdité ou la diminution de l’acuité auditive (sensibilité 98.5%, spécificité non calculée) • La dystrophie maculaire réticulée (sensibilité 86%, spécificité 100%) • Un antécédent maternel de diabète (sensibilité 72.5%, spécificité 71.4%) Mutation habituelle : ARNt Leu3243. Autre forme de diabète mitochondrial : MELAS (Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic Acidosis, Stroke-like episods) Dystrophie débutante : lésions débutantes avec dépôts périmaculaires isolés Papille : là où va arriver le nerf optique Vascularisation rétinienne : artérioles Tâche noire au centre : macula= avasculaire : sert à voir le jour. V. Diabète de type II A) Mécanisme Type I : pas de sécrétion d’insuline, type MODY : un peu de sécrétion d’insuline mais tardive Type II : le plus fréquent : sécrétion d’insuline altérée mais de manière modérée = déficit relatif de sécrétion d’insuline mais insuffisante par rapport aux besoins et inadéquation de la sensibilité des tissus insulino-sensibles (foie, muscles, tissu adipeux). Parfois hyperinsulinisme chez les obèses par rapport à un sujet sain mais ses besoins étant augmentés, sa sécrétion d’insuline n’est pas suffisante pour normaliser la glycémie. Ronéo 12 – UE8 – Diabéto cours 3 Page 15 sur 20 B) Facteurs de risque ⚫ Facteurs génétiques : − − ⚫ Facteurs environnementaux : − − − ⚫ Facteurs métaboliques : − − Forte influence génétique : atcd de D2 dans la famille chez > 50 % des patients Jumeaux homozygotes = concordance à 90 % Déséquilibre nutritionnel Activité physique insuffisante Obésité surtout androïde Insulinodéficience : ⚫ Réduction de la masse des cellules β ⚫ Disparition du pic précoce d’insulinosécrétion ⚫ Diminution de l’insulinémie à jeûn lorsqu’elle est rapportée à la glycémie ⚫ va se dégrader… Insulinorésistance : ⚫ Baisse d’efficacité de l’insuline comme facteur d’utilisation du glucose avec hyperinsulinisme compensatoire ⚫ Reste stable. ⚫ Malgré une sécrétion résiduelle, l’insuline ne peut agir donc : − Dans le foie : baisse de la captation du glucose et augmentation de la néoglucogénèse − Dans le tissu adipeux : baisse de la captation du glucose et augmentation de la lipolyse − Dans le muscle strié : baisse de la captation du glucose et de la glycogénèse Ronéo 12 – UE8 – Diabéto cours 3 Page 16 sur 20 Les études génétiques ont identifié une multitude (>120) de gènes impliqués, avec pour chaque variant un petit effet : on cherche les variants qui sont significativement associés au diabète. La plupart de ces gènes sont impliqués dans la formation du pancréas ou dans la synthèse de l’insuline. Ces variants génétiques sont surtout des anomalies de la fonction β. Un des gènes impliqués est TCF CTL2 La génétique du diabète de type II concerne la sécrétion d’insuline, l’environnement concerne davantage la résistance à l’action de l’insuline puisque l’obésité et sédentarité vont impliquer ces 2 anomalies. Prédisposition génétique à une insulino-sécrétion limitée et peu adaptable. Les facteurs environnementaux sont des facteurs révélateurs ou accélérateurs de la maladie latente. Révélation typique du diabète de type II : ⚫ Complications dégénératives mono-, multi-ou polynévrite, coronaropathie, rétinopathie, néphropathie, artériopathie, pied ⚫ Infections à répétition ⚫ Coma hyperosmolaire (cf cours complications aiguës) ⚫ Éléments d'orientation - antécédents familiaux du même type, - survenue après 50 ans, - début lent et insidieux, - facteur déclenchant souvent présent, - surcharge pondérale (androïde) avec inflation du périmètre abdominal, - hypertension artérielle - dyslipidémie, - absence de cétonurie (rares cas de type II avec cétonurie, cétone : surtout côté subsaharien) C) Traitements Comment traiter un diabète de type II ? VI. En premier lieu par des règles hygiénodiététiques et l’activité physique. Ensuite on passe à un comprimé et en général on donne des biguanides (glucophage ou metformine) qui améliorent la sensibilité à l’insuline et en 2ème intention on associe ces comprimés à différentes molécules : souvent on donne des sulfamides ou des incrétines et certains patients ont finalement besoin d’insuline (ce qui arrive souvent). Synthèse ; les éléments clés du diagnostic A) Chez l’enfant Type 1 Type 2 MODY Mitoch. Parent diabétique 0-1 1-2 1 Obésité +/- +++ +/- 1 (mère) +/- Ethnie +/- +++ +/- +/- acanthosis - ++ - - Vitiligo Thyroide Auto-Ac Anomalies SN ++ - - - - - - Rétinite - - - ++ (surdité) ++ Ronéo 12 – UE8 – Diabéto cours 3 La précarité favorise le diabète de type II. Aux USA, la proportion de diabétiques de type II est multipliée par 2 par rapport à la France (8%) et touche notamment les hispaniques et les personnes d’origine afro-américaines. L’acanthosis (insulino-résistance) : anomalie de la peau, présent dans diabète de type II Vitiligo : autre anomalie de peau mais autoimmune donc dans diabète de type I Anomalies neurosensorielles dans diabète mitochondrial. Page 17 sur 20 B) Chez l’adulte Age du diagnostic chez un adulte : avant ou après 30 ans IMC élevé dans diabète de type II, bas dans diabète de type I Complications possiblement présentes dans diabète de type II pas dans diabète de type I ATCD macrosomie fœtale = diabète gestationnel dans diabète de type II, moins le cas dans le diabète de type I. C) Pourquoi typer les diabètes ? Intérêt de typer les diabètes : On traite mieux si on connait le mécanisme, il y a des traitements spécifiques, certaines mutations où on sait qu’on n’aura pas besoin d’insuline mais il faut mettre des comprimés et d’autres où on sait qu’on aura besoin d’insuline comme le type I ou MODY Permet de prédire l’évolution de l’insulino-dépendance Permet surtout de faire du dépistage génétique. Ne pas se tromper de diabète : quelques pièges selon la présentation clinique : ⚫ Diabète mitochondrial : -Diabète de type I lent ou LADA -Kc pancréatique ? : TDM ++ au moindre doute -Diabète iatrogène, diabète post-transplantation -Hémochromatose Diabète gestationnel : diagnostiqué pour la 1ère fois pendant la grossesse et le fait d’avoir cette hyperglycémie pendant la grossesse, il y a une augmentation de risques de certains points : mort néonatale, macrosomie, certains traumatismes obstétricaux, détresse respiratoire, hypoglycémie néonatale. ⚫ C’est un diabète diagnostiqué pour la 1ère fois pendant la grossesse. ⚫ Il expose à un risque accru chez l’enfant : mort néonatale, macrosomie, trauma obstétrical, détresse respiratoire, hypoglycémie… ⚫ Il expose à un risque accru chez la mère : diabète permanent, obésité ⚫ Il doit être dépisté : - dépistage systématique (universel) car 30 à 50% des femmes atteintes n ’ont pas de facteurs de risque Quand dépister ? ⚫ Si pas de facteurs de risque : visite prénatale du 6e mois (24-28 SA) ⚫ Si facteurs de risque : dès la 1ère visite et si négatif, à 24-28 puis 30-32 SA ⚫ Facteurs de risque : obésité (IMC > 27) - glycosurie - ATCD de DG – ATCD obstétricaux – ATCD familiaux Comment dépister ? Le dépistage par glycosurie, HbA1c, glycémie à jeun ou au hasard n ’est pas sensible. Ronéo 12 – UE 8 – Diabéto cours 3 Page 18 sur 20 les tests sont inutiles si glycémie à jeun ≥ 1.40 g (7.8 mM) Test de charge orale en glucose (HGPO) Soit HGPO 75 g sur 2 heures Cas clinique pour conclure Patiente de 42 ans, adressée à son médecin traitant parce qu'une glycosurie. A été mise en évidence à la médecine du travail. Elle pèse 78 kg pour 1m66, a perdu 3 kg ces derniers mois qu'elle attribue à des efforts de régime ; elle souvent soif et se lève 3 fois la nuit pour uriner. Elle est inhabituellement fatiguée depuis 6 mois. Pression artérielle : 146/94 mm Hg, pouls 92. Elle ne prend pas de traitement. Elle a fait il y a 12 ans une pancréatite aiguë sur calcul biliaire. Elle a 2 frères diabétiques depuis l'âge de 35 ans env. (fratrie de 7). Sa mère était aussi diabétique, et sourde. Ils sont traités par médicaments oraux. Quels sont les éléments de la description qui sont évocateurs d'un diabète ? Quels sont les éléments d'orientation vers l'une ou l'autre des étiologies ? Ronéo 12 – UE8 – Diabéto cours 3 Page 19 sur 20 Ronéo 12 – UE 8 – Diabéto cours 3 Page 20 sur 20
