G Model REVMED-5387; ARTICLE IN PRESS No. of Pages 9 La Revue de médecine interne xxx (2017) xxx–xxx Disponible en ligne sur ScienceDirect www.sciencedirect.com Mise au point De la physiopathologie de l’artérite à cellules géantes aux nouvelles cibles thérapeutiques From pathogenesis of giant cell arteritis to new therapeutic targets M. Samson a,∗,b , B. Bonnotte a,b a b Service de médecine interne et immunologie clinique, CHU François-Mitterrand, 2, boulevard Mal-de-Lattre-de-Tassigny, 21000 Dijon, France Inserm U1098, université Bourgogne-Franche Comté, FHU Increase, 21000 Dijon, France i n f o a r t i c l e Historique de l’article : Disponible sur Internet le xxx Mots clés : Artérite à cellules géantes Physiopathologie Traitement Tocilizumab Ustekinumab Abatacept r é s u m é L’artérite à cellules géantes (ACG) est la plus fréquente des vascularites de l’adulte. Il s’agit d’une vascularite granulomateuse, affectant les vaisseaux de gros calibre et survenant chez les patients de plus de 50 ans. La pierre angulaire du traitement de l’ACG reste à l’heure actuelle la corticothérapie, débutée entre 0,7 et 1 mg/kg/j en fonction de l’existence de complication(s) ischémique(s) et poursuivie en moyenne 18 mois. Ce traitement est très efficace mais le sevrage progressif des corticoïdes est associé à la survenue de rechutes. De plus, cette corticothérapie au long cours est responsable de nombreuses complications iatrogènes. La corticothérapie n’est donc pas le traitement idéal de l’ACG et des stratégies d’épargne en corticoïdes doivent être développées. La physiopathologie de l’ACG n’est pas complètement connue mais des progrès majeurs ont été réalisés ces dernières années. Si son facteur déclenchant, suspecté être d’origine infectieuse, reste pour le moment inconnu, les mécanismes (en particulier immunologiques) conduisant à l’inflammation granulomateuse de la paroi vasculaire et à son remodelage progressif, source de complications ischémiques, sont de mieux en mieux connus et ont permis l’émergence de nouvelles cibles thérapeutiques, en particulier le blocage de l’activation du lymphocyte T ou l’inhibition de la signalisation de l’interleukine-6 (IL-6), de l’IL-12/23 ou de l’IL-1. © 2017 Société Nationale Française de Médecine Interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. a b s t r a c t Keywords: Giant cell arteritis Pathogenesis Treatment Tocilizumab Ustekinumab Abatacept Giant cell arteritis (GCA) is the most common vasculitis in adults. GCA is a granulomatous large-vessel vasculitis involving the aorta and its major branches in people > 50 years. Glucocorticoids (GC) remain the cornerstone of GCA treatment. Prednisone is usually started at 0.7 or 1 mg/kg/day depending on the occurrence of ischemic complications. Then, GC are progressively tapered and stopped after a mean duration of 18 months. GC are very efficient but relapses often occur during their tapering. Moreover, GC-related side effects are very common during this long term GC therapy. Thus, it can be assumed that GC are not the ideal treatment for GCA and that GC-sparing strategies have to be developed. The pathogenesis of GCA is not fully understood but major advances have been achieved in the recent years. If the trigger of GCA, which is suspected to be infectious, is still not identified, mechanisms triggering the granulomatous inflammation of the arterial wall and the progressive vascular remodeling leading to the occurrence of ischemic events have been better and better deciphered. Thanks to these advances in the knowledge of GCA pathogenesis, new therapeutic targets have emerged such as blockade of the activation of T cells or inhibition of the interleukin-6 (IL-6), IL-12/23 or IL-1 pathways. © 2017 Société Nationale Française de Médecine Interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved. ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (M. Samson). http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2017.06.016 0248-8663/© 2017 Société Nationale Française de Médecine Interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Pour citer cet article : Samson M, Bonnotte B. De la physiopathologie de l’artérite à cellules géantes aux nouvelles cibles thérapeutiques. Rev Med Interne (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2017.06.016 G Model REVMED-5387; No. of Pages 9 2 ARTICLE IN PRESS M. Samson, B. Bonnotte / La Revue de médecine interne xxx (2017) xxx–xxx 1. Introduction L’artérite à cellules géantes (ACG) est une vascularite granulomateuse atteignant les artères de gros calibre, notamment l’aorte et les artères supra-aortiques [1,2]. Il s’agit de la vascularite la plus fréquente de l’adulte de plus de 50 ans. Son pic d’incidence se situe entre 70 et 80 ans. La prévalence varie selon l’origine ethnique avec un gradient d’incidence Nord-Sud, la fréquence étant accrue dans les pays scandinaves, ce qui fait suspecter l’existence de prédispositions génétiques à développer une ACG [3–10]. 2. La corticothérapie : traitement de référence de l’ACG Les corticoïdes constituent la pierre angulaire du traitement de l’ACG. Leur efficacité est remarquable mais ils doivent être prescrits à forte dose au diagnostic. On recommande habituellement de débuter à 0,7 mg/kg/j d’équivalent prednisone, voire 1 mg/kg/j en cas de complication ischémique liée à l’ACG, puis de débuter la décroissance une fois que les symptômes et le syndrome inflammatoire ont disparu. Ensuite, la dose de prednisone sera progressivement diminuée, d’abord rapidement afin d’atteindre la dose de 15 à 20 mg/j à 3 mois, puis plus lentement pour atteindre 7,5 à 10 mg/j à 6 mois, 5 mg/j à 12 mois et afin de stopper la corticothérapie au bout de 18 mois [11]. Lors de la diminution des doses de prednisone, plus d’un tiers des patients présentent des signes de rechute, généralement entre 5 et 12 mg/j de prednisone [12]. Ces rechutes, souvent modérées et facilement contrôlées par l’augmentation de la dose de corticoïdes, vont contribuer à prolonger la durée de la corticothérapie et donc le risque d’effets indésirables cortico-induits [12]. Une étude déjà ancienne portant sur 120 patients traités par corticoïdes pour une ACG rapportait que 86 % des patients présentaient au moins un effet indésirable de la corticothérapie au cours de leur prise en charge [12]. Même si les effets secondaires de la corticothérapie sont actuellement mieux prévenus qu’auparavant, la corticothérapie au long cours reste l’une des principales sources de morbidité au cours de l’ACG [11–13]. Raccourcir la durée de la corticothérapie pour en diminuer les effets secondaires n’est pas non plus sans risque puisque 77 % des patients rechutent après 1 an de suivi si la corticothérapie est stoppée après 6 mois de traitement [13]. Le développement de stratégies d’épargne en corticoïdes est donc un objectif essentiel pour améliorer la prise en charge de l’ACG. L’azathioprine, l’hydroxychloroquine, la dapsone et plus récemment les anti-TNF␣ n’ont pas montré d’efficacité [14–18] et/ou une toxicité trop élevée [14,19] dans cette indication. Seul le méthotrexate permet d’obtenir une épargne en corticoïdes et réduit le risque de rechute mais cet effet semble modeste [13,20–22] et mériterait d’être réévalué. En pratique quotidienne, le méthotrexate est utilisé à la dose de 7,5 à 15 mg/semaine en cas de rechutes multiples et/ou de corticodépendance à plus de 10–15 mg/j [11]. La physiopathologie de l’ACG n’est pas complètement élucidée mais des progrès majeurs ont été réalisés ces dernières années, permettant d’identifier les principaux acteurs cellulaires et cytokiniques impliqués dans cette vascularite. Ces données ont conduit au développement de thérapies ciblées particulièrement prometteuses pour la prise en charge de l’ACG mais dont la place dans l’arsenal thérapeutique reste à définir. 3. Physiopathologie de l’ACG 3.1. Rôle de la génétique Au cours de l’ACG, plusieurs travaux rapportent une augmentation significative de la prévalence des allèles HLA-DRB1*04, exprimés chez 60 % des patients présentant une pseudopolyarthrite rhizomélique (PPR) ou une ACG [23–25]. D’autres allèles HLA de classe I et II [26], ainsi que certains polymorphismes des gènes de l’interleukine (IL)-10, de l’IL-17, du vascular endothelial growth factor (VEGF), de NLR family pyrin domain containing 1 (NLRP1) [27], du tumor necrosis factor-˛ (TNF-␣) [25], de l’interleukine-6 (IL-6) [28], de la corticotropin-releasing hormone (CRH) [29], de l’intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1), du promoteur de la chémokine CCL5, du récepteur de chémokine CCR5 ou de l’antagoniste du récepteur de l’IL-1 (IL-1Ra) [25] ont été liés à un risque accru de développer une ACG. Une forte association existe aussi avec un variant fonctionnel (rs2476601/R620W) du gène PTPN22 qui code pour une tyrosine phosphatase (LYP) jouant un rôle majeur dans plusieurs voies de signalisation, notamment celle du récepteur T [27]. Ces associations n’ont pas d’implication thérapeutique directe mais soulignent le rôle prépondérant de l’immunité adaptative cellulaire au cours de l’ACG. 3.2. Quel est le facteur déclenchant de l’ACG ? Des travaux ont décrit une variation saisonnière de l’incidence de l’ACG, faisant évoquer la participation d’un facteur environnemental et notamment infectieux dans le déclenchement de l’ACG [30,31]. Il s’agit souvent d’études cas/témoin, non confirmées par de grandes séries, qui ont détecté, par PCR ou hybridation in situ, une augmentation de l’ADN de certaines bactéries ou virus dans les artères temporales de patients atteints d’ACG : cytomégalovirus, parvovirus B19, Herpes simplex virus, Chlamydia pneumoniae [32]. Récemment, c’est le rôle étiologique du virus Varicelle Zona (VZV) qui a été suggéré [33]. VZV est un virus neurotrope qui est également capable de se répliquer dans les artères, notamment cérébrales, et d’induire une vasculopathie [34]. À l’inverse d’études plus anciennes (résumées dans [32]), l’équipe de M. Nagel et D. Gilden a détecté la présence d’antigènes de VZV par immunohistochimie dans 73 % des BAT positives et 64 % des BAT négatives issues de patients atteints d’ACG et seulement 22 % des BAT négatives issues de sujets témoins, suggérant ainsi que l’ACG était provoquée par une réactivation virale de VZV dans le ganglion du nerf trijumeau qui envahirait ensuite l’artère temporale par voie neurotrope via les vasa nervosum de l’adventice. Les mêmes auteurs ont également rapporté des observations de patients présentant des symptômes d’ACG ne s’améliorant pas ou peu sous corticothérapie et qui ont disparu après un traitement par acyclovir [33]. Il faut néanmoins rester prudent quant au rôle de VZV au cours de l’ACG puisque ces données n’ont pas été reproduites par d’autres équipes et puisque les cas cliniques rapportant le succès d’un traitement par acyclovir ne sont pas des observations typiques d’ACG (BAT négative ou atypique, coexistence d’une rétinite nécrosante à VZV, d’un zona ophtalmique ou d’une méningite avec présence d’IgG anti-VZV dans le LCR) [33]. De plus, les anticorps utilisés en immunohistochimie pour détecter la présence d’antigènes de VZV manquent de spécificité et réagissent avec des antigènes exprimés par les cellules musculaires striées et lisses [35], ce qui pourrait expliquer pourquoi les auteurs n’ont amplifié l’ADN de VZV que dans 18/45 BAT positives et 1/39 BAT négatives de patients atteints d’ACG au sein desquelles l’antigène de VZV avait pourtant été détecté par immunohistochimie [33,36]. En l’absence de nouvelles données, il faudrait plutôt parler de « vasculopathie temporale à VZV » et considérer cette entité comme un diagnostic différentiel de l’ACG, à évoquer en cas de signes d’infection à VZV ou de corticorésistance. Pour citer cet article : Samson M, Bonnotte B. De la physiopathologie de l’artérite à cellules géantes aux nouvelles cibles thérapeutiques. Rev Med Interne (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2017.06.016 G Model REVMED-5387; No. of Pages 9 ARTICLE IN PRESS M. Samson, B. Bonnotte / La Revue de médecine interne xxx (2017) xxx–xxx 3.3. Physiopathologique de l’ACG : un modèle en 4 phases 3.3.1. Phase 1 : la rupture de tolérance et l’activation des cellules dendritiques (DC) résidentes de l’adventice Physiologiquement, l’adventice des artères saines contient des DC myéloïdes qui sont à l’état immature (Fig. 1). Définies par un phénotype S100+ CD11c+ CCR6+ CD83− CMH-IIlow , elles n’exercent pas d’activité pro-inflammatoire [37–40]. Au cours de l’ACG, ces DC sont probablement activées via leurs toll like receptor (TLR) qui sont des récepteurs de la réponse immunitaire innée spécialisés dans la perception des signaux dangers exogènes, notamment de nature infectieuse. Les DC activées acquièrent alors un phénotype mature (S100+ CD11c+ CCR7+ CD83+ CD80/86+ CMH-IIhigh ) et produisent des cytokines et des chémokines qui vont conduire au recrutement des lymphocytes T (LT). Le fort niveau d’expression du CMH-II et des molécules de costimulation (CD80 et CD86) par les DC matures leur permet d’activer les LT recrutés dans la paroi artérielle. En utilisant un modèle de souris SCID greffées avec des artères de sujet atteint d’ACG, l’équipe de C. Weyand a montré que le rôle des DC de l’adventice était primordial dans la physiopathologie de l’ACG puisque leur déplétion avec un anticorps anti-CD83 diminuait les lésions de vascularites [40]. Dans la même étude, ils ont aussi montré que l’activation des DC via leur TLR était nécessaire et suffisante au recrutement des LT CD4+ dans la paroi vasculaire [40]. Parmi les différents signaux « danger » testés, le lipopolysaccharide (LPS), ligand du TLR4, était celui qui permettait d’obtenir la plus forte activation des DC avec un phénotype proche de celui qui était observé dans les artères présentant des lésions d’ACG [40]. Le profil d’expression des TLR par les DC myéloïdes présentes dans la paroi artérielle pourrait expliquer le tropisme vasculaire de l’ACG [41]. En effet, le profil d’expression des TLR de l’artère temporale est différent de celui des autres gros vaisseaux : les TLR2, 4 et 8 sont fortement exprimés dans l’artère temporale à l’inverse des TLR1, 5 et 6 dont l’expression est faible. L’aorte et surtout l’artère carotide sont les deux vaisseaux dont le profil d’expression des TLR est le plus proche de celui de l’artère temporale [41]. Cette proximité du profil d’expression des TLR pourrait expliquer le tropisme de l’ACG pour l’aorte, l’artère temporale et les artères carotides. 3.3.2. Phase 2 : le recrutement des LT CD4+ et leur polarisation La déplétion en LT CD4+ dans le modèle de souris SCID greffées avec des artères atteintes d’ACG entraîne une diminution des lésions de vascularite [42], ce qui démontre le rôle essentiel des LT CD4+ dans la physiopathologie de l’ACG. L’analyse du réarrangement du gène du TCR des LT CD4+ infiltrant la paroi des artères de sujets atteints d’ACG a mis en évidence une restriction oligoclonale du répertoire T, ce qui suggère l’existence d’une présentation antigénique par les DC matures aux LT CD4+ qui vont ensuite proliférer de façon clonale [43–45]. De plus, des clones identiques de LT CD4+ ont été isolés dans les BAT droite et gauche chez des patients atteints d’ACG [45]. Suite à l’activation des DC et à la production de chémokines (CCL18, CCL19, CCL20 et CCL21), les LT CD4+ , normalement absents des artères de sujets sains, sont recrutés dans la paroi artérielle [32,38]. Ils infiltrent d’abord l’adventice, via les vasa vasorum qui expriment fortement les molécules d’adhésion nécessaires à la diapédèse : intracellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) et vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) [32,38]. Une fois recrutés dans la paroi artérielle, les LT CD4+ sont activés par les DC qui leur présentent un ou plusieurs antigène(s) dont la nature est actuellement inconnue. L’environnement cytokinique local, riche en IL-12, IL-18, IL-23, IL-6 et IL-1 va favoriser la polarisation lymphocytaire Th1 et Th17 [46–48]. Les lymphocytes Th1, générés en présence d’IL-12 et d’IL-18, produisent de l’IFN-␥ alors que les lymphocytes Th17, générés en présence d’IL-6, d’IL-1 et d’IL-23, produisent de l’IL-17 [49]. La différentiation 3 lymphocytaire, notamment Th1 et Th17, n’est pas un processus définitif car ces sous-populations peuvent se redifférencier en d’autres sous-types lymphocytaires, ce qui définit le concept de plasticité [50–52]. Confortant cette hypothèse, notre équipe a montré que les LT CD4+ CD161+ CCR6+ , précurseurs des lymphocytes Th17 chez l’homme [53], infiltrent de façon massive la paroi artérielle au cours de l’ACG et sont capables de produire à la fois de l’IL-17 et de l’IFN-␥ [47]. À l’inverse des lymphocytes Th1 et Th17, les lymphocytes T régulateurs (Treg), dont le rôle est anti-inflammatoire, sont quasi absents de la paroi artérielle au cours de l’ACG et leur pourcentage est diminué dans le sang des patients atteints d’ACG. Ce déficit de la réponse T régulatrice participe probablement à la pérennisation de la réaction inflammatoire au cours de l’ACG [47,48]. 3.3.3. Phase 3 : le recrutement des lymphocytes T CD8 et des monocytes L’importante infiltration par des lymphocytes Th1 et Th17 est responsable de la production de grandes quantités de cytokines et notamment d’IL-17 et d’IFN-␥. Le rôle de l’IFN-␥, dont la production semble persister malgré la corticothérapie [54], est mieux connu que celui de l’IL-17. En utilisant un modèle de culture ex vivo d’artère temporale [55], l’équipe de M.C. Cid a montré que l’IFN-␥ induit la production par les cellules musculaires lisses (CML) de chémokines : CCL2, CXCL9, CXCL10 et CXCL11 [56]. CCL2, ligand de CCR2, conduit au recrutement des monocytes qui se différencient ensuite en macrophages puis fusionnent sous l’effet de l’IFN-␥ pour former des cellules géantes multinucléées [56]. CXCL9, CXCL10 et CXCL11 conduisent au recrutement des cellules exprimant leur ligand (CXCR3) c’est-à-dire les lymphocytes Th1 et les LT CD8+ , ce qui va conduire à l’augmentation de la production d’IFN-␥ et initier une boucle d’amplification de la réponse inflammatoire. Le rôle de l’IFN-␥ est donc central dans la pérennisation de la réponse inflammatoire au cours de l’ACG et la persistance d’une production d’IFN-␥, par les lymphocytes Th1 ou les LT CD8 [46,57], pourrait jouer un rôle dans la persistance à bas bruit d’une inflammation vasculaire, à l’origine de rechutes lors de la diminution des dose de corticoïdes et possiblement de complications vasculaires à distance [58]. Jusqu’à récemment, le rôle des LT CD8+ avait été très peu étudié au cours de l’ACG. Notre équipe a montré qu’à l’instar des LT CD4+ , le répertoire des LT CD8+ présentait une restriction oligoclonale par rapport à des sujets sains de même âge, ce qui est en faveur de leur activation par un antigène. De plus, nous avons montré que des LT CD8+ infiltraient la paroi artérielle au cours de l’ACG et qu’ils produisaient des molécules cytotoxiques (granzymes et perforine) et des cytokines pro-inflammatoires (IL-17 et IFN-␥). En produisant ces molécules cytotoxiques et ces cytokines pro-inflammatoires, les LT CD8+ jouent probablement un rôle dans la destruction de la paroi vasculaire et dans l’amplification de la réponse inflammatoire, ce qui expliquerait pourquoi une infiltration importante de LT CD8+ dans la paroi artérielle est associée à une augmentation du risque d’atteinte visuelle ou de recours à un traitement d’épargne cortisonée [57]. D’autre part, l’équipe de C. Weyand a récemment montré qu’il existait un déficit en LT CD8+ régulateurs au cours de l’ACG. Ces LT CD8+ régulateurs, définis par un phénotype CD8+ CCR7+ FoxP3+ , exercent leur action suppressive vis-à-vis des LT CD4+ via la libération d’exosomes contenant l’enzyme NADPH oxydase 2 (NOX2). Or, le vieillissement normal s’accompagne d’une diminution de l’expression de NOX2 par les LT CD8+ régulateurs qui deviennent de moins en moins fonctionnels. Au cours de l’ACG, ce vieillissement est exagéré et n’est pas corrigé par l’utilisation de corticoïdes [59]. 3.3.4. Phase 4 : le remodelage vasculaire Alors que les signes généraux de l’ACG (asthénie, fièvre, amaigrissement, anorexie) sont la conséquence de la production d’IL-1 Pour citer cet article : Samson M, Bonnotte B. De la physiopathologie de l’artérite à cellules géantes aux nouvelles cibles thérapeutiques. Rev Med Interne (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2017.06.016 G Model REVMED-5387; 4 No. of Pages 9 ARTICLE IN PRESS M. Samson, B. Bonnotte / La Revue de médecine interne xxx (2017) xxx–xxx Fig. 1. Modèle physiopathologique de l’artérite à cellules géantes (ACG). 1 : artère normale : les cellules dendritiques (DC) résidentes de l’adventice sont à l’état immature. Elles expriment CCR6 et des TLR dont la nature varie en fonction du type d’artère ; 2 : phase 1 : activation des DC par un signal « Danger » (pathogen associated molecular pattern [PAMP]) par l’intermédiaire des TLR. Une fois activées, les DC changent de morphologie, expriment CCR7 et CD83 et produisent des chémokines (CCL19, CCL20 et CCL21) qui vont recruter les LT CD4+ via les vasa vasorum et piéger les DC dans la paroi artérielle. Les DC expriment fortement le CMH-II et les molécules de costimulation CD80 et CD86, ce qui leur permet d’activer les LT CD4+ reconnaissant l’antigène qu’elles ont apprêté au sein de leurs molécules de CMH-II ; 3 : phase 2 : infiltration lymphocytaire T oligoclonale et polarisation Th1 et Th17. Les LT recrutés sont majoritairement caractérisés par un phénotype CCR6+ CD161+ et se polarisent en lymphocytes Th17 (en présence d’IL-6, IL-1 et IL-23) et/ou en Th1 (en présence d’IL-12 et IL-18). Les cytokines Th1 et Th17 empêchent le développement d’une réponse T régulatrice suffisante pour contrôler l’intensité de la réponse inflammatoire qui va alors se chroniciser. Les lymphocytes Th17 produisent de l’IL-17 qui pourrait entraîner la production d’IL-23 et d’IL-12 par les cellules résidentes, stabilisant ainsi la voie Th17 (via l’IL-23) et induisant une polarisation Th1 (via l’IL-12) ; 4 : phases 3 et 4 : L’IFN-␥ active les cellules musculaires lisses (CML) présentes dans la paroi vasculaire qui produisent CCL2, une chémokine qui conduit au recrutement des monocytes qui expriment CCR2 (le ligand de CCL2). Sous l’effet de l’IFN-␥, les monocytes se différencient en macrophages puis en cellules géantes multinucléées. Les macrophages produisent de l’IL-1 et de l’IL-6 responsables des signes généraux de l’ACG. Dans la média, les macrophages et les cellules géantes produisent des facteurs de croissance : le VEGF provoque une néoangiogenèse qui va accroître le recrutement des cellules inflammatoires, le PDGF est responsable de la migration et de la prolifération des CML aboutissant à l’hyperplasie intimale. Sont aussi produits des métalloprotéases (MMP), du monoxyde d’azote (NO) et des radicaux libres oxygénés (O− ) qui vont détruire la média et la limitante élastique interne. Ce remodelage vasculaire est à l’origine des manifestations ischémiques de l’ACG. La production d’IFN-␥ par les lymphocytes Th1 induit aussi la production de CXCL9, CXCL10 et CXCL11 par les CML qui conduisent au recrutement les LT CD8+ exprimant CXCR3, le ligand de ces 3 chémokines. Les LT CD8+ participent probablement à la destruction de la paroi artérielle et à la chronicisation de la réponse inflammatoire via la production de molécules cytotoxiques (perforine et granzymes), d’IL-17 et d’IFN-␥. Effet des traitements : les corticoïdes induisent une forte diminution de la production d’IL-1 et d’IL-6, bloquent la polarisation Th17 mais ont peu d’effet sur la réponse Th1 et T CD8 et ne corrigent pas le déficit quantitatif en Treg qui est observé au cours de l’ACG. De plus, ils ne préviennent probablement pas le remodelage vasculaire ; le tocilizumab, anticorps monoclonal dirigé contre le récepteur de l’IL-6, agit en bloquant la voie de signalisation de l’IL-6 et est capable de corriger la balance Th17/Treg en diminuant la réponse Th17 et en augmentant le nombre de Treg. Son efficacité au cours de l’ACG a été rapportée dans deux essais thérapeutiques randomisés contre placebo [84,85] ; l’ustekinumab, anticorps monoclonal Pour citer cet article : Samson M, Bonnotte B. De la physiopathologie de l’artérite à cellules géantes aux nouvelles cibles thérapeutiques. Rev Med Interne (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2017.06.016 G Model REVMED-5387; No. of Pages 9 ARTICLE IN PRESS M. Samson, B. Bonnotte / La Revue de médecine interne xxx (2017) xxx–xxx et surtout d’IL-6 par les macrophages infiltrant la paroi artérielle [32,38,60–62], les signes ischémiques de l’ACG sont la conséquence du remodelage de la paroi vasculaire qui conduit à la sténose puis à l’occlusion des artères concernées [31]. Activés par l’IFN-␥, les macrophages situés dans la média vont synthétiser des composants délétères pour la paroi artérielle, notamment des radicaux libres dérivés de l’oxygène, du monoxyde d’azote et des métalloprotéases (MMP) [32,63]. Les MMP sont des enzymes protéolytiques capables de digérer les composants de la matrice extracellulaire et sont à l’origine de la destruction de la media. MMP-2 et MMP-9 sont les principales MMP détectées dans la paroi des artères affectées d’ACG, principalement au niveau des macrophages et des cellules géantes situés à proximité de la limitante élastique interne [64–66]. Les macrophages activés et les cellules géantes vont également produire des facteurs de croissance, notamment le platelet-derived growth factor (PDGF) et le vascular endothelial growth factor (VEGF) [67]. Le VEGF active l’angiogénèse et induit l’apparition de néovaisseaux favorisant le recrutement de nouvelles cellules immunitaires dans la paroi artérielle [68]. Au cours de l’ACG, des vasa vasorum sont visible dans la media et l’intima alors qu’ils sont normalement confinés dans l’adventice en situation physiologique. Le PDGF est un des principaux facteurs de croissance conduisant à la prolifération des CML et à leur migration dans l’intima, à l’origine de l’hyperplasie intimale qui va conduire à la sténose puis à l’occlusion de la lumière vasculaire. Le blocage du récepteur du PDFG par l’imatinib entraîne une diminution de la prolifération des CML à partir d’artères temporales cultivées in vitro, ce qui montre le rôle prépondérant du PDGF dans le phénomène de remodelage vasculaire [69]. En plus du PDGF, qui est également produit par les CML, d’autres molécules favorisent la migration intimale des CML et leur différenciation en myofibroblastes : le TGF-, l’endothéline-1 et les neutrophines NGF et BDNF notamment [55,69–72]. 3.4. Rôle de l’IL-6 au cours de l’ACG L’IL-6 est une cytokine produite par de nombreux types cellulaires, en particulier les monocytes/macrophages, et dont les effets biologiques sont variés. La signalisation de l’IL-6 dépend de la protéine membranaire gp130, qui conduit à la phosphorylation de STAT3. La protéine gp130 est activée après sa liaison à un complexe constitué de l’IL-6 et de son récepteur membranaire (IL-6R, exprimé par les hépatocytes, les monocytes/macrophages, certains LB et LT, les mégacaryocytes et les cellules endothéliales) ou de son récepteur soluble (sIL-6R). La signalisation via sIL-6R est appelée trans-signalisation et est davantage impliquée dans le rôle pathologique de l’IL-6 que la signalisation classique [73] (Fig. 2). Au cours de l’ACG, la concentration d’IL-6 sérique est augmentée et corrélée à l’activité de la maladie [47,62]. De plus, la balance Th17/Treg, qui est déséquilibrée au cours de l’ACG [47], est contrôlée par l’IL-6 qui favorise la différenciation Th17 au dépens de la polarisation en Treg [74], comme en témoigne la restauration de la balance Th17/Treg après blocage de la voie de signalisation de l’IL-6 par le tocilizumab au cours de la polyarthrite rhumatoïde [75–77] et de l’ACG [78]. L’IL-6 favorise aussi le recrutement des leucocytes dans la paroi vasculaire. Exposées à l’IL-6, les cellules endothéliales, qui expriment l’IL-6R et gp130, vont augmenter l’expression de molécules d’adhésion telles que VCAM-1 et ICAM-1, 5 ce qui va augmenter le recrutement leucocytes exprimant leurs ligands (VLA-4 et LFA-1) [79]. Enfin, l’IL-6 pourrait être indirectement impliquée dans les phénomènes de remodelage vasculaire puisqu’une étude a récemment montré que la SAA (sérum amyloïde A), qui est produite par l’hépatocyte activé par l’IL-6, augmentait la production de VEGF et de MMP9 et la migration et prolifération des CML dans un modèle de culture ex vivo d’artères temporales [80]. 3.5. Applications thérapeutiques 3.5.1. Corticoïdes La prise de corticoïdes, traitement de référence de l’ACG, s’accompagne d’une diminution de la réponse Th17 mais a un effet controversé sur la réponse Th1 qui pourrait persister [54] (Fig. 1). Les corticoïdes ne permettent pas non plus de restaurer le déficit quantitatif en Treg [47], ni de corriger les perturbations observées parmi les LT CD8+ , en particulier la production d’IFN-␥ par les LT CD8 [57] et le déficit en LT CD8 régulateurs [59]. Le modèle de culture ex vivo d’artère temporale montre aussi que les corticoïdes n’ont aucun effet sur la production de PDGF donc sur le remodelage vasculaire. Malgré leur efficacité clinique indiscutable, ces données montrent que la corticothérapie au long cours ne peut pas être considérée comme le traitement « idéal » de l’ACG. 3.5.2. Méthotrexate Le méthotrexate, en cas de rechutes multiples ou de corticodépendance à plus de 10–15 mg/j [11], agit en inhibant la prolifération lymphocytaire T. Au cours de la polyarthrite rhumatoïde, le méthotrexate inhibe la réponse Th17 [81] sans augmenter le pourcentage de Treg circulants [82,83]. 3.5.3. Inhibition de la voie de l’IL-6 : tocilizumab et sirukumab Le tocilizumab est un anticorps humanisé dirigé contre l’IL-6R, à la fois soluble et membranaire, ce qui lui permet de bloquer la signalisation classique et la trans-signalisation (Fig. 2). Après des résultats prometteurs obtenus dans plusieurs séries ouvertes, son efficacité, à la dose de 8 mg/kg/4 semaines pendant 52 semaines, en association avec la corticothérapie a été confirmée dans un essai thérapeutique randomisé contre placebo [84]. Cependant, dans cette étude, la corticothérapie plus courte (36 semaines) qu’habituellement a probablement majoré le nombre de rechutes dans le bras contrôle. Les données concernant l’efficacité du tocilizumab au cours de l’ACG issue de l’étude GiACTA sont plus convaincantes puisque dans un des 2 bras contrôles, les patients recevaient 12 mois de prednisone [85], ce qui est plus proche des recommandations habituelles [11]. Cependant, dans ces deux études [84,85], aucune donnée n’a été rapportée après l’arrêt du tocilizumab. Dans l’étude de phase II que nous avons menée et dans laquelle le tocilizumab a été utilisé pendant les 3 mois suivant le diagnostic, nous avons montré que des rechutes précoces survenaient après l’arrêt du tocilizumab, en particulier chez les patients présentant une aortite au diagnostic [86]. Le sirukumab est un anticorps monoclonal dirigé contre l’IL-6. Un essai thérapeutique de phase III, randomisé contre placebo, en double insu évaluant l’efficacité et la tolérance du sirukumab au cours de l’ACG est en cours (ClinicalTrials.gov NCT02531633). L’utilisation des thérapies bloquant la signalisation de l’IL-6 au cours de l’ACG induit une diminution majeure (parfois en dessous dirigé contre la sous-unité p40 commune à l’IL-12 et l’IL-23, pourrait avoir un intérêt thérapeutique au cours de l’ACG via l’inhibition de la polarisation Th1 et Th17 des LT CD4 [94] ; l’abatacept, en bloquant le signal de costimulation entre CD80/86 et CD28, inhibe l’activation lymphocytaire T et permet d’obtenir une épargne en corticoïdes au cours de l’ACG [92] ; l’anakinra est un analogue de l’antagoniste du récepteur de l’IL-1 (IL-1Ra) qui bloque de façon compétitive la liaison de l’IL-1 à son récepteur et pourrait donc inhiber la polarisation Th17 [97]. DC : cellule dendritique ; CCL et CXCL : chémokines (famille CC ou CXC) ; CCR et CXCR : récepteur de chémokine (famille CC ou CXC) ; CD : cluster of differentiation ; CMH-II : complexe majeur d’histocompatibilité de classe II ; CML : cellule musculaire lisse ; IFN-␥ : interféron-gamma ; IL : interleukine ; LT : lymphocyte T ; MMP : métalloprotéase ; MP : macrophage ; PAMP : pathogen associated molecular pattern ; O− : radicaux libres oxygénés ; PDGF : platelet-derived growth factor ; TLR : toll like receptor ; VEGF : vascular endothelial growth factor. Pour citer cet article : Samson M, Bonnotte B. De la physiopathologie de l’artérite à cellules géantes aux nouvelles cibles thérapeutiques. Rev Med Interne (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2017.06.016 G Model REVMED-5387; 6 No. of Pages 9 ARTICLE IN PRESS M. Samson, B. Bonnotte / La Revue de médecine interne xxx (2017) xxx–xxx Fig. 2. Voies de signalisation de l’IL-6 (adapté de [73]). Au cours de la signalisation classique, l’IL-6 se lie au récepteur membranaire de l’IL-6 (IL-6R ou CD126) dont l’expression est limitée : hépatocytes, monocytes, macrophages, certaines sous-populations de LT et de LB, mégacaryocytes, cellules endothéliales. Au cours de la trans-signalisation, l’IL-6 se lie à son récepteur soluble (sIL-6R) qui est présent dans le sérum et qui est produit par clivage de l’IL-6 membranaire ou par épissage alternatif du gène du récepteur de l’IL-6. Cette voie de signalisation est ubiquitaire car toutes les cellules expriment gp130. Le complexe IL-6/IL-6R se lie ensuite à la protéine gp130 (CD130) aboutissant à sa dimérisation, ce qui entraîne l’activation de kinases (JAK1 et JAK2) qui vont phosphoryler 5 résidus tyrosine (Y) de la partie intra-cytoplasmique de gp130. Le résidu tyrosine le plus proximal aboutit à l’activation de la voie de signalisation SHP2-MAPK-PI3K (non représentée sur le schéma). Les 4 derniers résidus tyrosine vont recruter les protéines de signalisation STAT1 et STAT3 qui vont à leur tour être phosphorylées, se dimériser puis migrer dans le noyau afin d’aboutir à la transcription des gènes cibles de l’IL-6. Mécanismes de régulation : il existe aussi une forme soluble de g130 qui se lie au complexe IL-6/sIL-6R, empêchant sa liaison à la gp130 membranaire, ce qui inhibe la trans-signalisation ; au niveau intra-cellulaire, STAT3 va induire la transcription du gène de SOCS3 qui va inhiber les JAK et bloquer la signalisation de l’IL-6. du seuil de détection) des principaux marqueurs de l’inflammation (CRP, VS, fibrinogène), rendant la détection des rechutes et des complications infectieuses difficiles chez ces patients [84–86]. À l’heure actuelle, aucun biomarqueur permettant de suivre de façon fiable les patients traités par tocilizumab n’a été mis en évidence. Il faut donc garder à l’esprit que certains patients peuvent potentiellement avoir une maladie évolutive, même en l’absence de syndrome inflammatoire biologique, comme cela a déjà été rapporté au cours de l’artérite de Takayasu [87–90]. Compte tenu de son coût, de son caractère potentiellement suspensif et des difficultés que ce traitement implique concernant le suivi biologique des patients, il ne paraît pas possible actuellement de recommander l’emploi systématique du tocilizumab pour le traitement de l’ACG. Des essais thérapeutiques seront nécessaires pour définir précisément la place du tocilizumab pour le traitement de l’ACG. 3.5.4. Blocage de l’activation lymphocytaire : abatacept Avant de se polariser en lymphocyte Th1 ou Th17, le lymphocyte T CD4 est activé par la cellule dendritique, d’abord grâce une interaction entre le TCR et le complexe CMH-II/peptide qui est présenté par la DC (1er signal) ; puis via un second signal qui dépend d’interactions moléculaires supplémentaires entre la DC et le LT, en particulier via des molécules de costimulation dont les molécules CD80 et CD86 exprimées à la surface de la DC et qui se lient à la molécule CD28 exprimée sur les LT (2e signal) [91]. L’abatacept est une protéine de fusion entre un fragment Fc d’IgG1 humaine et la partie extracellulaire de la molécule CTLA4. Cette dernière se lie à CD80/86 avec plus d’affinité que CD28, ce qui lui permet de bloquer sélectivement cette voie de costimulation et ainsi d’inhiber l’activation lymphocytaire T. Au cours de l’ACG, un essai thérapeutique randomisé contre placebo et en double insu a montré que l’abatacept (10 mg/kg/28 j pendant 12 mois) en association avec une corticothérapie sevrée à 28 semaines, réduisait le risque de rechute sans augmenter la toxicité [92]. Cependant, il faut souligner que dans cette étude [92], la démonstration de l’efficacité de l’abatacept avait été très modeste et favorisée par l’emploi d’une corticothérapie courte (28 semaines) dans le bras placebo. Il n’est donc pas possible, au vu de ces résultats, de recommander l’emploi de l’abatacept pour le traitement de l’ACG en première et seconde ligne thérapeutiques. 3.5.5. Inhibition de la voie de l’IL-12 et de l’IL-23 : l’ustekinumab L’IL-6 est essentiellement impliquée dans le contrôle de la balance Th17/Treg [49,76] et n’a pas d’effet sur la réponse Th1 qui est impliquée dans la physiopathologie de l’ACG et qui semble mal contrôlée par la corticothérapie [54]. D’un point de vue physiopathologique, cibler à la fois la voie Th17 et la voie Th1 est donc séduisant pour totalement contrôler la réponse inflammatoire au cours de l’ACG [58]. L’IL-12 et l’IL-23 sont deux cytokines clés de la polarisation Th1 (pour l’IL-12) et Th17 (pour l’IL-23) [50]. De plus, l’IL-12 et l’IL-23 partagent une sous-unité commune (p40) qui permet donc à l’ustekinumab, un anticorps humanisé dirigé contre la sous-unité p40, d’inhiber simultanément les voies de signalisation de l’IL-12 et de l’IL-23, permettant ainsi de bloquer la polarisation Th1 et Th17 [93]. L’ustekinumab a été utilisé chez 14 patients atteints d’ACG ayant présenté au moins 2 rechutes avec impossibilité de sevrer la corticothérapie. Dans cette étude ouverte, l’ustekinumab, prescrit à 90 mg à S0, S4 puis toutes les 12 semaines, était bien toléré, aucun patient n’a rechuté pendant la durée du traitement et la dose de corticoïdes a pu être significativement diminuée. Cependant, Pour citer cet article : Samson M, Bonnotte B. De la physiopathologie de l’artérite à cellules géantes aux nouvelles cibles thérapeutiques. Rev Med Interne (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2017.06.016 G Model REVMED-5387; No. of Pages 9 ARTICLE IN PRESS M. Samson, B. Bonnotte / La Revue de médecine interne xxx (2017) xxx–xxx ce traitement pourrait être simplement suspensif puisque 2 des 3 patients ayant stoppé l’ustekinumab ont rechuté 4 et 5 mois après l’arrêt du traitement [94]. Ces données doivent donc être confirmées chez un plus grand nombre de patients avant de pouvoir conclure à l’efficacité de l’ustekinumab au cours de l’ACG. 3.5.6. Inhibition de la voie de l’IL-1ˇ Même si son élévation est modérée par rapport à l’IL-6, la concentration sérique d’IL-1 est augmentée au cours de l’ACG comparativement à des sujets sains, diminue sous l’effet de la corticothérapie et augmente en cas de rechute [95]. De plus, le niveau d’expression du gène de l’IL-1 est augmenté dans les artères temporales de patients atteints d’ACG avec un intense syndrome inflammatoire [61]. En outre, les souris IL1rn−/− , déficitaires en IL-1Ra (antagoniste naturel de l’IL-1), présentent un taux élevé d’IL-1 et souffrent d’arthrite et d’artérite avec histologiquement un infiltrat proche de ce qui est observé dans l’ACG : présence de DC, de macrophages et de lymphocytes activés Th1 mais sans cellule géante [96]. L’anakinra (IL-1Ra) est un antagoniste de l’IL-1 et a été utilisé avec succès à la dose initiale de 100 mg/j chez 3 patients présentant une ACG réfractaire [97] et une étude évaluant son efficacité de manière prospective a récemment débutée en France. Le gevokizumab, un anticorps monoclonal dirigé contre l’IL-1, est également en cours d’évaluation au cours de l’ACG (European Clinical Trials Database identifier 2013–002778–38). 3.5.7. Nouvelles voies thérapeutiques À l’inverse de l’inflammation vasculaire, le remodelage vasculaire n’est quasiment pas ciblé par les traitements habituels de l’ACG. Pourtant, ce processus conduit à l’occlusion progressive de la lumière vasculaire à l’origine des complications ischémiques de l’ACG, lesquelles constituent une source majeure de morbimortalité au cours de l’ACG (cécité, accidents vasculaires cérébraux, syndrome coronariens aigus, artériopathie) [98]. L’inhibition du remodelage vasculaire est une voie thérapeutique complémentaire des traitements anti-inflammatoires pour améliorer la prise en charge de l’ACG. Le blocage de la signalisation du PDGF par l’imatimib [69] et surtout de l’endothéline-1 par les antagonistes des récepteurs de l’endothéline-1 constitue une nouvelle voie thérapeutique prometteuse [70,72,99,100]. 4. Conclusion La corticothérapie reste le traitement de référence de l’ACG. Cependant, bien que remarquablement efficace, son sevrage est difficile et source d’effets indésirables dans cette population âgée, rendant nécessaire le développement de stratégies d’épargne en corticoïdes. Après plusieurs tentatives infructueuses, une meilleure connaissance des mécanismes immunologiques impliqués dans la physiopathologie de l’ACG a permis d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques prometteuses pour la prise en charge de cette vascularite, notamment le blocage des voies de l’IL-6, de l’IL-1, de l’IL-12 et de l’IL-23. Cependant, ces thérapies ciblées sont coûteuses et les futurs travaux devront avoir pour objectif, de tester leur efficacité et aussi de mieux préciser la place de ces traitements dans l’arsenal thérapeutique de l’ACG. Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. 7 Références [1] Jennette JC, Falk RJ, Andrassy K, Bacon PA, Churg J, Gross WL, et al. Nomenclature of systemic vasculitides. Proposal of an international consensus conference. Arthritis Rheum 1994;37:187–92. [2] Jennette JC, Falk RJ, Bacon PA, Basu N, Cid MC, Ferrario F, et al. 2012 revised international chapel hill consensus conference nomenclature of vasculitides. Arthritis Rheum 2013;65:1–11. [3] Chaudhry IA, Shamsi FA, Elzaridi E, Arat YO, Bosley TM, Riley FC. Epidemiology of giant-cell arteritis in an Arab population: a 22-year study. Br J Ophthalmol 2007;91:715–8. [4] Lee JL, Naguwa SM, Cheema GS, Gershwin ME. The geo-epidemiology of temporal (giant cell) arteritis. Clin Rev Allergy Immunol 2008;35:88–95. [5] Lugo JZ, Deitch JS, Yu A, Jang JH, Patel R, Slova D, et al. Demographic and laboratory data may predict positive temporal artery biopsy. J Surg Res 2011;170:332–5. [6] Pereira LS, Yoon MK, Hwang TN, Hong JE, Ray K, Porco T, et al. Giant cell arteritis in Asians: a comparative study. T Br J Ophthalmol 2011;95:214–6. [7] Shah A, Jain S. Epidemiology of giant cell arteritis in an Arab population: a 22year study. Ethnic variation in incidence of giant cell arteritis. Br J Ophthalmol 2008;92:724–5. [8] Salvarani C, Crowson CS, O’Fallon WM, Hunder GG, Gabriel SE. Reappraisal of the epidemiology of giant cell arteritis in Olmsted County, Minnesota, over a fifty-year period. Arthritis Rheum 2004;51:264–8. [9] Barrier JH, Billaud E, Magadur G. [Respective prevalences and frequencies of Horton’s disease and rhizomelic pseudopolyarthritis. Epidemiological study in the Loire-Atlantic department using a general practice research network (RESOMED 44)]. Rev Med Interne 1992;13:393–6. [10] Samson M, Jacquin A, Audia S, Daubail B, Devilliers H, Petrella T, et al. Stroke associated with giant cell arteritis: a population-based study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2015;86:216–21. [11] Bienvenu B, Ly KH, Lambert M, Agard C, Andre M, Benhamou Y, et al. Management of giant cell arteritis: recommendations of the French Study Group for large vessel vasculitis (GEFA). Rev Med Interne 2016;37:154–65. [12] Proven A, Gabriel SE, Orces C, O’Fallon WM, Hunder GG. Glucocorticoid therapy in giant cell arteritis: duration and adverse outcomes. Arthritis Rheum 2003;49:703–8. [13] Hoffman GS, Cid MC, Hellmann DB, Guillevin L, Stone JH, Schousboe J, et al. A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of adjuvant methotrexate treatment for giant cell arteritis. Arthritis Rheum 2002;46:1309–18. [14] De Silva M, Hazleman BL. Azathioprine in giant cell arteritis/polymyalgia rheumatica: a double-blind study. Ann Rheum Dis 1986;45:136–8. [15] Hoffman GS, Cid MC, Rendt-Zagar KE, Merkel PA, Weyand CM, Stone JH, et al. Infliximab for maintenance of glucocorticosteroid-induced remission of giant cell arteritis: a randomized trial. Ann Intern Med 2007;146:621–30. [16] Martinez-Taboada VM, Rodriguez-Valverde V, Carreno L, Lopez-Longo J, Figueroa M, Belzunegui J, et al. A double-blind placebo controlled trial of etanercept in patients with giant cell arteritis and corticosteroid side effects. Ann Rheum Dis 2008;67:625–30. [17] Sailler L, Pugnet G, Bienvenu B. [Treatment of giant cell arteritis]. Rev Med Interne 2013;34:431–7. [18] Seror R, Baron G, Hachulla E, Debandt M, Larroche C, Puechal X, et al. Adalimumab for steroid sparing in patients with giant-cell arteritis: results of a multicentre randomised controlled trial. Ann Rheum Dis 2014;73: 2074–81. [19] Liozon F, Vidal E, Barrier J. Does dapsone have a role in the treatment of temporal arteritis with regard to efficacy and toxicity? Clin Exp Rheumatol 1993;11:694–5. [20] Jover JA, Hernandez-Garcia C, Morado IC, Vargas E, Banares A, FernandezGutierrez B. Combined treatment of giant-cell arteritis with methotrexate and prednisone. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 2001;134:106–14. [21] Mahr AD, Jover JA, Spiera RF, Hernandez-Garcia C, Fernandez-Gutierrez B, Lavalley MP, et al. Adjunctive methotrexate for treatment of giant cell arteritis: an individual patient data meta-analysis. Arthritis Rheum 2007;56:2789–97. [22] Spiera RF, Mitnick HJ, Kupersmith M, Richmond M, Spiera H, Peterson MG, et al. A prospective, double-blind, randomized, placebo controlled trial of methotrexate in the treatment of giant cell arteritis (GCA). Clin Exp Rheumatol 2001;19:495–501. [23] Combe B, Sany J, Le Quellec A, Clot J, Eliaou JF. Distribution of HLA-DRB1 alleles of patients with polymyalgia rheumatica and giant cell arteritis in a Mediterranean population. J Rheumatol 1998;25:94–8. [24] Weyand CM, Hicok KC, Hunder GG, Goronzy JJ. The HLA-DRB1 locus as a genetic component in giant cell arteritis. Mapping of a disease-linked sequence motif to the antigen binding site of the HLA-DR molecule. J Clin Invest 1992;90:2355–61. [25] Gonzalez-Gay MA. Genetic epidemiology. Giant cell arteritis and polymyalgia rheumatica. Arthritis Res 2001;3:154–7. [26] Flores-Dominguez C, Hernandez-Pacheco G, Zuniga J, Gamboa R, Granados J, Reyes PA, et al. [Alleles of the major histocompatibility system associated with susceptibility to the development of Takayasu’s arteritis]. Gac Med Mex 2002;138:177–83. [27] Carmona FD, Martin J, Gonzalez-Gay MA. Genetics of vasculitis. Curr Opin Rheumatol 2015;27:10–7. Pour citer cet article : Samson M, Bonnotte B. De la physiopathologie de l’artérite à cellules géantes aux nouvelles cibles thérapeutiques. Rev Med Interne (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2017.06.016 G Model REVMED-5387; 8 No. of Pages 9 ARTICLE IN PRESS M. Samson, B. Bonnotte / La Revue de médecine interne xxx (2017) xxx–xxx [28] Gonzalez-Gay MA, Hajeer AH, Dababneh A, Garcia-Porrua C, Mattey DL, Amoli MM, et al. IL-6 promoter polymorphism at position -174 modulates the phenotypic expression of polymyalgia rheumatica in biopsy-proven giant cell arteritis. Clin Exp Rheumatol 2002;20:179–84. [29] Gonzalez-Gay MA, Hajeer AH, Dababneh A, Garcia-Porrua C, Amoli MM, Thomson W, et al. Corticotropin releasing hormone promoter polymorphisms in giant cell arteritis and polymyalgia rheumatica. Clin Exp Rheumatol 2002;20:133–8. [30] Duhaut P, Bosshard S, Ducroix JP. Is giant cell arteritis an infectious disease? Biological and epidemiological evidence. Presse Med 2004;33:1403–8. [31] Salvarani C, Cantini F, Hunder GG. Polymyalgia rheumatica and giant-cell arteritis. Lancet 2008;372:234–45. [32] Ly KH, Regent A, Tamby MC, Mouthon L. Pathogenesis of giant cell arteritis: more than just an inflammatory condition? Autoimmun Rev 2010;9:635–45. [33] Gilden D, Nagel MA. Varicella zoster virus triggers the immunopathology of giant cell arteritis. Curr Opin Rheumatol 2016;28:376–82. [34] Nagel MA, Cohrs RJ, Mahalingam R, Wellish MC, Forghani B, Schiller A, et al. The varicella zoster virus vasculopathies: clinical, CSF, imaging, and virologic features. Neurology 2008;70:853–60. [35] Pisapia DJ, Lavi E. VZV, temporal arteritis, and clinical practice: false positive immunohistochemical detection due to antibody cross-reactivity. Exp Mol Pathol 2016;100:114–5. [36] Nagel MA, White T, Khmeleva N, Rempel A, Boyer PJ, Bennett JL, et al. Analysis of varicella-zoster virus in temporal arteries biopsy positive and negative for giant cell arteritis. JAMA Neurol 2015;72:1281–7. [37] Banchereau J, Briere F, Caux C, Davoust J, Lebecque S, Liu YJ, et al. Immunobiology of dendritic cells. Annu Rev Immunol 2000;18:767–811. [38] Weyand CM, Goronzy JJ. Medium- and large-vessel vasculitis. N Engl J Med 2003;349:160–9. [39] Krupa WM, Dewan M, Jeon MS, Kurtin PJ, Younge BR, Goronzy JJ, et al. Trapping of misdirected dendritic cells in the granulomatous lesions of giant cell arteritis. Am J Pathol 2002;161:1815–23. [40] Ma-Krupa W, Jeon MS, Spoerl S, Tedder TF, Goronzy JJ, Weyand CM. Activation of arterial wall dendritic cells and breakdown of self-tolerance in giant cell arteritis. J Exp Med 2004;199:173–83. [41] Pryshchep O, Ma-Krupa W, Younge BR, Goronzy JJ, Weyand CM. Vesselspecific toll-like receptor profiles in human medium and large arteries. Circulation 2008;118:1276–84. [42] Brack A, Geisler A, Martinez-Taboada VM, Younge BR, Goronzy JJ, Weyand CM. Giant cell vasculitis is a T cell-dependent disease. Mol Med 1997;3:530–43. [43] Martinez-Taboada V, Hunder NN, Hunder GG, Weyand CM, Goronzy JJ. Recognition of tissue residing antigen by T cells in vasculitic lesions of giant cell arteritis. J Mol Med (Berl) 1996;74:695–703. [44] Martinez-Taboada VM, Goronzy JJ, Weyand CM. Clonally expanded CD8T cells in patients with polymyalgia rheumatica and giant cell arteritis. Clin Immunol Immunopathol 1996;79:263–70. [45] Weyand CM, Schonberger J, Oppitz U, Hunder NN, Hicok KC, Goronzy JJ. Distinct vascular lesions in giant cell arteritis share identical T cell clonotypes. J Exp Med 1994;179:951–60. [46] Deng J, Ma-Krupa W, Gewirtz AT, Younge BR, Goronzy JJ, Weyand CM. Toll-like receptors 4 and 5 induce distinct types of vasculitis. Circ Res 2009;104:488–95. [47] Samson M, Audia S, Fraszczak J, Trad M, Ornetti P, Lakomy D, et al. Th1 and Th17 lymphocytes expressing CD161 are implicated in giant cell arteritis and polymyalgia rheumatica pathogenesis. Arthritis Rheum 2012;64:3788–98. [48] Terrier B, Geri G, Chaara W, Allenbach Y, Rosenzwajg M, CostedoatChalumeau N, et al. Interleukin-21 modulates Th1 and Th17 responses in giant cell arteritis. Arthritis Rheum 2012;64:2001–11. [49] Samson M, Lakomy D, Audia S, Bonnotte B. [T(H)17 lymphocytes: induction, phenotype, functions, and implications in human disease and therapy]. Rev Med Interne 2011;32:292–301. [50] Annunziato F, Romagnani S. Heterogeneity of human effector CD4+ T cells. Arthritis Res Ther 2009;11:257. [51] Peck A, Mellins ED. Plasticity of T-cell phenotype and function: the T helper type 17 example. Immunology 2010;129:147–53. [52] Zhu J, Paul WE. Heterogeneity and plasticity of T helper cells. Cell Res 2010;20:4–12. [53] Cosmi L, De Palma R, Santarlasci V, Maggi L, Capone M, Frosali F, et al. Human interleukin 17-producing cells originate from a CD161+CD4+T cell precursor. J Exp Med 2008;205:1903–16. [54] Deng J, Younge BR, Olshen RA, Goronzy JJ, Weyand CM. Th17 and Th1 T-cell responses in giant cell arteritis. Circulation 2010;121:906–15. [55] Corbera-Bellalta M, Garcia-Martinez A, Lozano E, Planas-Rigol E, TaveraBahillo I, Alba MA, et al. Changes in biomarkers after therapeutic intervention in temporal arteries cultured in Matrigel: a new model for preclinical studies in giant-cell arteritis. Ann Rheum Dis 2014;73:616–23. [56] Corbera-Bellalta M, Planas-Rigol E, Lozano E, Terrades-Garcia N, Alba MA, Prieto-Gonzalez S, et al. Blocking interferon gamma reduces expression of chemokines CXCL9, CXCL10 and CXCL11 and decreases macrophage infiltration in ex vivo cultured arteries from patients with giant cell arteritis. Ann Rheum Dis 2016;75:1177–86. [57] Samson M, Ly KH, Tournier B, Janikashvili N, Trad M, Ciudad M, et al. Involvement and prognosis value of CD8(+) T cells in giant cell arteritis. J Autoimmun 2016;72:73–83. [58] Weyand CM, Younge BR, Goronzy JJ. IFN-gamma and IL-17: the two faces of T-cell pathology in giant cell arteritis. Curr Opin Rheumatol 2011;23:43–9. [59] Wen Z, Shimojima Y, Shirai T, Li Y, Ju J, Yang Z, et al. NADPH oxidase deficiency underlies dysfunction of aged CD8+ Tregs. J Clin Invest 2016;126:1953–67. [60] Hernandez-Rodriguez J, Segarra M, Vilardell C, Sanchez M, Garcia-Martinez A, Esteban MJ, et al. Elevated production of interleukin-6 is associated with a lower incidence of disease-related ischemic events in patients with giantcell arteritis: angiogenic activity of interleukin-6 as a potential protective mechanism. Circulation 2003;107:2428–34. [61] Hernandez-Rodriguez J, Segarra M, Vilardell C, Sanchez M, Garcia-Martinez A, Esteban MJ, et al. Tissue production of pro-inflammatory cytokines (IL-1beta, TNFalpha and IL-6) correlates with the intensity of the systemic inflammatory response and with corticosteroid requirements in giant-cell arteritis. Rheumatology (Oxford) 2004;43:294–301. [62] Roche NE, Fulbright JW, Wagner AD, Hunder GG, Goronzy JJ, Weyand CM. Correlation of interleukin-6 production and disease activity in polymyalgia rheumatica and giant cell arteritis. Arthritis Rheum 1993;36:1286–94. [63] Weyand CM, Goronzy JJ. Giant-cell arteritis and polymyalgia rheumatica. Ann Intern Med 2003;139:505–15. [64] Nikkari ST, Hoyhtya M, Isola J, Nikkari T. Macrophages contain 92-kd gelatinase (MMP-9) at the site of degenerated internal elastic lamina in temporal arteritis. Am J Pathol 1996;149:1427–33. [65] Segarra M, Garcia-Martinez A, Sanchez M, Hernandez-Rodriguez J, Lozano E, Grau JM, et al. Gelatinase expression and proteolytic activity in giant-cell arteritis. Ann Rheum Dis 2007;66:1429–35. [66] Weyand CM, Wagner AD, Bjornsson J, Goronzy JJ. Correlation of the topographical arrangement and the functional pattern of tissue-infiltrating macrophages in giant cell arteritis. J Clin Invest 1996;98:1642–9. [67] Kaiser M, Weyand CM, Bjornsson J, Goronzy JJ. Platelet-derived growth factor, intimal hyperplasia, and ischemic complications in giant cell arteritis. Arthritis Rheum 1998;41:623–33. [68] Kaiser M, Younge B, Bjornsson J, Goronzy JJ, Weyand CM. Formation of new vasa vasorum in vasculitis. Production of angiogenic cytokines by multinucleated giant cells. Am J Pathol 1999;155:765–74. [69] Lozano E, Segarra M, Garcia-Martinez A, Hernandez-Rodriguez J, Cid MC. Imatinib mesylate inhibits in vitro and ex vivo biological responses related to vascular occlusion in giant cell arteritis. Ann Rheum Dis 2008;67:1581–8. [70] Lozano E, Segarra M, Corbera-Bellalta M, Garcia-Martinez A, Espigol-Frigole G, Pla-Campo A, et al. Increased expression of the endothelin system in arterial lesions from patients with giant-cell arteritis: association between elevated plasma endothelin levels and the development of ischaemic events. Ann Rheum Dis 2010;69:434–42. [71] Ly KH, Regent A, Molina E, Saada S, Sindou P, Le-Jeunne C, et al. Neurotrophins are expressed in giant cell arteritis lesions and may contribute to vascular remodeling. Arthritis Res Ther 2014;16:487. [72] Regent A, Ly KH, Groh M, Khifer C, Lofek S, Clary G, et al. Molecular analysis of vascular smooth muscle cells from patients with giant cell arteritis: Targeting endothelin-1 receptor to control proliferation. Autoimmun Rev 2017;16:398–406. [73] Calabrese LH, Rose-John S. IL-6 biology: implications for clinical targeting in rheumatic disease. Nat Rev Rheumatol 2014;10:720–7. [74] Bettelli E, Carrier Y, Gao W, Korn T, Strom TB, Oukka M, et al. Reciprocal developmental pathways for the generation of pathogenic effector TH17 and regulatory T cells. Nature 2006;441:235–8. [75] Pesce B, Soto L, Sabugo F, Wurmann P, Cuchacovich M, Lopez MN, et al. Effect of interleukin-6 receptor blockade on the balance between regulatory T cells and T helper type 17 cells in rheumatoid arthritis patients. Clin Exp Immunol 2013;171:237–42. [76] Samson M, Audia S, Janikashvili N, Ciudad M, Trad M, Fraszczak J, et al. Brief report: inhibition of interleukin-6 function corrects Th17/Treg cell imbalance in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2012;64: 2499–503. [77] Thiolat A, Semerano L, Pers YM, Biton J, Lemeiter D, Portales P, et al. Interleukin-6 receptor blockade enhances CD39+ regulatory T cell development in rheumatoid arthritis and in experimental arthritis. Arthritis Rheumatol 2014;66:273–83. [78] Miyabe C, Miyabe Y, Strle K, Kim ND, Stone JH, Luster AD, et al. An expanded population of pathogenic regulatory T cells in giant cell arteritis is abrogated by IL-6 blockade therapy. Ann Rheum Dis 2017;76:898–905. [79] Espigol-Frigole G, Planas-Rigol E, Ohnuki H, Salvucci O, Kwak H, Ravichandran S, et al. Identification of IL-23p19 as an endothelial proinflammatory peptide that promotes gp130-STAT3 signaling. Sci Signal 2016;9:ra28. [80] O’Neill L, Rooney P, Molloy D, Connolly M, McCormick J, McCarthy G, et al. Regulation of inflammation and angiogenesis in giant cell arteritis by acutephase serum amyloid A. Arthritis Rheumatol 2015;67:2447–56. [81] Yue C, You X, Zhao L, Wang H, Tang F, Zhang F, et al. The effects of adalimumab and methotrexate treatment on peripheral Th17 cells and IL-17/IL-6 secretion in rheumatoid arthritis patients. Rheumatol Int 2010;30:1553–7. [82] de Kleer IM, Wedderburn LR, Taams LS, Patel A, Varsani H, Klein M, et al. CD4+CD25bright regulatory T cells actively regulate inflammation in the joints of patients with the remitting form of juvenile idiopathic arthritis. J Immunol 2004;172:6435–43. [83] van Amelsfort JM, Jacobs KM, Bijlsma JW, Lafeber FP, Taams LS. CD4(+)CD25(+) regulatory T cells in rheumatoid arthritis: differences in the presence, phenotype, and function between peripheral blood and synovial fluid. Arthritis Rheum 2004;50:2775–85. [84] Villiger PM, Adler S, Kuchen S, Wermelinger F, Dan D, Fiege V, et al. Tocilizumab for induction and maintenance of remission in giant cell Pour citer cet article : Samson M, Bonnotte B. De la physiopathologie de l’artérite à cellules géantes aux nouvelles cibles thérapeutiques. Rev Med Interne (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2017.06.016 G Model REVMED-5387; No. of Pages 9 ARTICLE IN PRESS M. Samson, B. Bonnotte / La Revue de médecine interne xxx (2017) xxx–xxx [85] [86] [87] [88] [89] [90] [91] [92] arteritis: a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2016;387:1921–7. Stone JH, Tuckwell K, Dimonaco S, Klearman M, Aringer M, Blockmans D, et al. Efficacy and safety of tocilizumab in patients with giant cell arteritis: primary and secondary outcomes from a phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2016;68:1203–5. Samson M, Devilliers H, Ly KH, Maurier F, Bienvenu B, Terrier B, et al. Tocilizumab as an add-on therapy to glucocorticoids during the first 3 months of treatment of giant cell arteritis: results of a french multicenter prospective open-label study. Arthritis Rheum 2016;68:1294–5. Bredemeier M, Rocha CM, Barbosa MV, Pitrez EH. One-year clinical and radiological evolution of a patient with refractory Takayasu’s arteritis under treatment with tocilizumab. Clin Exp Rheumatol 2012;30:S98–100. Goel R, Danda D, Kumar S, Joseph G. Rapid control of disease activity by tocilizumab in 10 “difficult-to-treat” cases of Takayasu arteritis. Int J Rheum Dis 2013;16:754–61. Tombetti E, Franchini S, Papa M, Sabbadini MG, Baldissera E. Treatment of refractory Takayasu arteritis with tocilizumab: 7 Italian patients from a single referral center. J Rheumatol 2013;40:2047–51. Xenitidis T, Horger M, Zeh G, Kanz L, Henes JC. Sustained inflammation of the aortic wall despite tocilizumab treatment in two cases of Takayasu arteritis. Rheumatology (Oxford) 2013;52:1729–31. Halloran PF. Immunosuppressive drugs for kidney transplantation. N Engl J Med 2004;351:2715–29. Langford CA, Cuthbertson D, Ytterberg SR, Khalidi N, Monach PA, Carette S, et al. A randomized, double-blind trial of abatacept (CTLA4-IG) for the treatment of giant cell arteritis. Arthritis Rheumatol 2017;69:846–53. 9 [93] Teng MW, Bowman EP, McElwee JJ, Smyth MJ, Casanova JL, Cooper AM, et al. IL-12 and IL-23 cytokines: from discovery to targeted therapies for immunemediated inflammatory diseases. Nature Med 2015;21:719–29. [94] Conway R, O’Neill L, O’Flynn E, Gallagher P, McCarthy GM, Murphy CC, et al. Ustekinumab for the treatment of refractory giant cell arteritis. Ann Rheum Dis 2016;75:1578–2157. [95] Pountain G, Hazleman B, Cawston TE. Circulating levels of IL-1beta, IL-6 and soluble IL-2 receptor in polymyalgia rheumatica and giant cell arteritis and rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 1998;37:797–879. [96] Shepherd J, Nicklin MJ. Elastic-vessel arteritis in interleukin-1 receptor antagonist-deficient mice involves effector Th1 cells and requires interleukin1 receptor. Circulation 2005;111:3135–40. [97] Ly KH, Stirnemann J, Liozon E, Michel M, Fain O, Fauchais AL. Interleukin1 blockade in refractory giant cell arteritis. Joint Bone Spine 2014;81: 76–8. [98] Tomasson G, Peloquin C, Mohammad A, Love TJ, Zhang Y, Choi HK, et al. Risk for cardiovascular disease early and late after a diagnosis of giant-cell arteritis: a cohort study. Ann Intern Med 2014;160:73–80. [99] Regent A, Ly KH, Groh M, Khifer C, Lofek S, Tamby M, et al. Implication du système de l’endothéline et intérêt potentiel du macitentan au cours de l’artérite à cellules géantes (maladie de Horton). Rev Med Interne 2015;36(S1): A47. [100] Planas-Rigol E, Terrades-Garcia N, Corbera-Bellalta M, Lozano E, Alba MA, Segarra M, et al. Endothelin-1 promotes vascular smooth muscle cell migration across the artery wall: a mechanism contributing to vascular remodelling and intimal hyperplasia in giant-cell arteritis. Ann Rheum Dis 2017, http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2016-210792 [In press]. Pour citer cet article : Samson M, Bonnotte B. De la physiopathologie de l’artérite à cellules géantes aux nouvelles cibles thérapeutiques. Rev Med Interne (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2017.06.016
