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samson2017

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G Model
REVMED-5387;
ARTICLE IN PRESS
No. of Pages 9
La Revue de médecine interne xxx (2017) xxx–xxx
Disponible en ligne sur
ScienceDirect
www.sciencedirect.com
Mise au point
De la physiopathologie de l’artérite à cellules géantes aux nouvelles
cibles thérapeutiques
From pathogenesis of giant cell arteritis to new therapeutic targets
M. Samson a,∗,b , B. Bonnotte a,b
a
b
Service de médecine interne et immunologie clinique, CHU François-Mitterrand, 2, boulevard Mal-de-Lattre-de-Tassigny, 21000 Dijon, France
Inserm U1098, université Bourgogne-Franche Comté, FHU Increase, 21000 Dijon, France
i n f o
a r t i c l e
Historique de l’article :
Disponible sur Internet le xxx
Mots clés :
Artérite à cellules géantes
Physiopathologie
Traitement
Tocilizumab
Ustekinumab
Abatacept
r é s u m é
L’artérite à cellules géantes (ACG) est la plus fréquente des vascularites de l’adulte. Il s’agit d’une vascularite granulomateuse, affectant les vaisseaux de gros calibre et survenant chez les patients de plus de
50 ans. La pierre angulaire du traitement de l’ACG reste à l’heure actuelle la corticothérapie, débutée entre
0,7 et 1 mg/kg/j en fonction de l’existence de complication(s) ischémique(s) et poursuivie en moyenne
18 mois. Ce traitement est très efficace mais le sevrage progressif des corticoïdes est associé à la survenue
de rechutes. De plus, cette corticothérapie au long cours est responsable de nombreuses complications
iatrogènes. La corticothérapie n’est donc pas le traitement idéal de l’ACG et des stratégies d’épargne en corticoïdes doivent être développées. La physiopathologie de l’ACG n’est pas complètement connue mais des
progrès majeurs ont été réalisés ces dernières années. Si son facteur déclenchant, suspecté être d’origine
infectieuse, reste pour le moment inconnu, les mécanismes (en particulier immunologiques) conduisant à l’inflammation granulomateuse de la paroi vasculaire et à son remodelage progressif, source de
complications ischémiques, sont de mieux en mieux connus et ont permis l’émergence de nouvelles cibles
thérapeutiques, en particulier le blocage de l’activation du lymphocyte T ou l’inhibition de la signalisation
de l’interleukine-6 (IL-6), de l’IL-12/23 ou de l’IL-1␤.
© 2017 Société Nationale Française de Médecine Interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS.
Tous droits réservés.
a b s t r a c t
Keywords:
Giant cell arteritis
Pathogenesis
Treatment
Tocilizumab
Ustekinumab
Abatacept
Giant cell arteritis (GCA) is the most common vasculitis in adults. GCA is a granulomatous large-vessel
vasculitis involving the aorta and its major branches in people > 50 years. Glucocorticoids (GC) remain
the cornerstone of GCA treatment. Prednisone is usually started at 0.7 or 1 mg/kg/day depending on
the occurrence of ischemic complications. Then, GC are progressively tapered and stopped after a mean
duration of 18 months. GC are very efficient but relapses often occur during their tapering. Moreover,
GC-related side effects are very common during this long term GC therapy. Thus, it can be assumed
that GC are not the ideal treatment for GCA and that GC-sparing strategies have to be developed. The
pathogenesis of GCA is not fully understood but major advances have been achieved in the recent years.
If the trigger of GCA, which is suspected to be infectious, is still not identified, mechanisms triggering
the granulomatous inflammation of the arterial wall and the progressive vascular remodeling leading
to the occurrence of ischemic events have been better and better deciphered. Thanks to these advances
in the knowledge of GCA pathogenesis, new therapeutic targets have emerged such as blockade of the
activation of T cells or inhibition of the interleukin-6 (IL-6), IL-12/23 or IL-1␤ pathways.
© 2017 Société Nationale Française de Médecine Interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS.
All rights reserved.
∗ Auteur correspondant.
Adresse e-mail : maxime.samson@chu-dijon.fr (M. Samson).
http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2017.06.016
0248-8663/© 2017 Société Nationale Française de Médecine Interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Pour citer cet article : Samson M, Bonnotte B. De la physiopathologie de l’artérite à cellules géantes aux nouvelles cibles thérapeutiques.
Rev Med Interne (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2017.06.016
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M. Samson, B. Bonnotte / La Revue de médecine interne xxx (2017) xxx–xxx
1. Introduction
L’artérite à cellules géantes (ACG) est une vascularite granulomateuse atteignant les artères de gros calibre, notamment l’aorte
et les artères supra-aortiques [1,2]. Il s’agit de la vascularite la plus
fréquente de l’adulte de plus de 50 ans. Son pic d’incidence se situe
entre 70 et 80 ans. La prévalence varie selon l’origine ethnique avec
un gradient d’incidence Nord-Sud, la fréquence étant accrue dans
les pays scandinaves, ce qui fait suspecter l’existence de prédispositions génétiques à développer une ACG [3–10].
2. La corticothérapie : traitement de référence de l’ACG
Les corticoïdes constituent la pierre angulaire du traitement de
l’ACG. Leur efficacité est remarquable mais ils doivent être prescrits à forte dose au diagnostic. On recommande habituellement
de débuter à 0,7 mg/kg/j d’équivalent prednisone, voire 1 mg/kg/j
en cas de complication ischémique liée à l’ACG, puis de débuter la décroissance une fois que les symptômes et le syndrome
inflammatoire ont disparu. Ensuite, la dose de prednisone sera
progressivement diminuée, d’abord rapidement afin d’atteindre la
dose de 15 à 20 mg/j à 3 mois, puis plus lentement pour atteindre
7,5 à 10 mg/j à 6 mois, 5 mg/j à 12 mois et afin de stopper la corticothérapie au bout de 18 mois [11]. Lors de la diminution des
doses de prednisone, plus d’un tiers des patients présentent des
signes de rechute, généralement entre 5 et 12 mg/j de prednisone
[12]. Ces rechutes, souvent modérées et facilement contrôlées par
l’augmentation de la dose de corticoïdes, vont contribuer à prolonger la durée de la corticothérapie et donc le risque d’effets
indésirables cortico-induits [12]. Une étude déjà ancienne portant
sur 120 patients traités par corticoïdes pour une ACG rapportait
que 86 % des patients présentaient au moins un effet indésirable
de la corticothérapie au cours de leur prise en charge [12]. Même
si les effets secondaires de la corticothérapie sont actuellement
mieux prévenus qu’auparavant, la corticothérapie au long cours
reste l’une des principales sources de morbidité au cours de l’ACG
[11–13]. Raccourcir la durée de la corticothérapie pour en diminuer les effets secondaires n’est pas non plus sans risque puisque
77 % des patients rechutent après 1 an de suivi si la corticothérapie est stoppée après 6 mois de traitement [13]. Le développement
de stratégies d’épargne en corticoïdes est donc un objectif essentiel pour améliorer la prise en charge de l’ACG. L’azathioprine,
l’hydroxychloroquine, la dapsone et plus récemment les anti-TNF␣ n’ont pas montré d’efficacité [14–18] et/ou une toxicité trop
élevée [14,19] dans cette indication. Seul le méthotrexate permet d’obtenir une épargne en corticoïdes et réduit le risque de
rechute mais cet effet semble modeste [13,20–22] et mériterait
d’être réévalué. En pratique quotidienne, le méthotrexate est utilisé à la dose de 7,5 à 15 mg/semaine en cas de rechutes multiples
et/ou de corticodépendance à plus de 10–15 mg/j [11].
La physiopathologie de l’ACG n’est pas complètement élucidée
mais des progrès majeurs ont été réalisés ces dernières années,
permettant d’identifier les principaux acteurs cellulaires et cytokiniques impliqués dans cette vascularite. Ces données ont conduit
au développement de thérapies ciblées particulièrement prometteuses pour la prise en charge de l’ACG mais dont la place dans
l’arsenal thérapeutique reste à définir.
3. Physiopathologie de l’ACG
3.1. Rôle de la génétique
Au cours de l’ACG, plusieurs travaux rapportent une augmentation significative de la prévalence des allèles HLA-DRB1*04,
exprimés chez 60 % des patients présentant une pseudopolyarthrite
rhizomélique (PPR) ou une ACG [23–25]. D’autres allèles HLA de
classe I et II [26], ainsi que certains polymorphismes des gènes de
l’interleukine (IL)-10, de l’IL-17, du vascular endothelial growth factor (VEGF), de NLR family pyrin domain containing 1 (NLRP1) [27], du
tumor necrosis factor-˛ (TNF-␣) [25], de l’interleukine-6 (IL-6) [28],
de la corticotropin-releasing hormone (CRH) [29], de l’intercellular
adhesion molecule-1 (ICAM-1), du promoteur de la chémokine CCL5,
du récepteur de chémokine CCR5 ou de l’antagoniste du récepteur
de l’IL-1 (IL-1Ra) [25] ont été liés à un risque accru de développer une ACG. Une forte association existe aussi avec un variant
fonctionnel (rs2476601/R620W) du gène PTPN22 qui code pour
une tyrosine phosphatase (LYP) jouant un rôle majeur dans plusieurs voies de signalisation, notamment celle du récepteur T [27].
Ces associations n’ont pas d’implication thérapeutique directe mais
soulignent le rôle prépondérant de l’immunité adaptative cellulaire
au cours de l’ACG.
3.2. Quel est le facteur déclenchant de l’ACG ?
Des travaux ont décrit une variation saisonnière de l’incidence
de l’ACG, faisant évoquer la participation d’un facteur environnemental et notamment infectieux dans le déclenchement de l’ACG
[30,31]. Il s’agit souvent d’études cas/témoin, non confirmées par
de grandes séries, qui ont détecté, par PCR ou hybridation in situ,
une augmentation de l’ADN de certaines bactéries ou virus dans
les artères temporales de patients atteints d’ACG : cytomégalovirus, parvovirus B19, Herpes simplex virus, Chlamydia pneumoniae
[32]. Récemment, c’est le rôle étiologique du virus Varicelle Zona
(VZV) qui a été suggéré [33]. VZV est un virus neurotrope qui
est également capable de se répliquer dans les artères, notamment cérébrales, et d’induire une vasculopathie [34]. À l’inverse
d’études plus anciennes (résumées dans [32]), l’équipe de M. Nagel
et D. Gilden a détecté la présence d’antigènes de VZV par immunohistochimie dans 73 % des BAT positives et 64 % des BAT
négatives issues de patients atteints d’ACG et seulement 22 %
des BAT négatives issues de sujets témoins, suggérant ainsi que
l’ACG était provoquée par une réactivation virale de VZV dans le
ganglion du nerf trijumeau qui envahirait ensuite l’artère temporale par voie neurotrope via les vasa nervosum de l’adventice.
Les mêmes auteurs ont également rapporté des observations de
patients présentant des symptômes d’ACG ne s’améliorant pas
ou peu sous corticothérapie et qui ont disparu après un traitement par acyclovir [33]. Il faut néanmoins rester prudent quant
au rôle de VZV au cours de l’ACG puisque ces données n’ont
pas été reproduites par d’autres équipes et puisque les cas cliniques rapportant le succès d’un traitement par acyclovir ne sont
pas des observations typiques d’ACG (BAT négative ou atypique,
coexistence d’une rétinite nécrosante à VZV, d’un zona ophtalmique ou d’une méningite avec présence d’IgG anti-VZV dans
le LCR) [33]. De plus, les anticorps utilisés en immunohistochimie pour détecter la présence d’antigènes de VZV manquent
de spécificité et réagissent avec des antigènes exprimés par les
cellules musculaires striées et lisses [35], ce qui pourrait expliquer pourquoi les auteurs n’ont amplifié l’ADN de VZV que dans
18/45 BAT positives et 1/39 BAT négatives de patients atteints
d’ACG au sein desquelles l’antigène de VZV avait pourtant été
détecté par immunohistochimie [33,36]. En l’absence de nouvelles
données, il faudrait plutôt parler de « vasculopathie temporale à
VZV » et considérer cette entité comme un diagnostic différentiel de l’ACG, à évoquer en cas de signes d’infection à VZV ou de
corticorésistance.
Pour citer cet article : Samson M, Bonnotte B. De la physiopathologie de l’artérite à cellules géantes aux nouvelles cibles thérapeutiques.
Rev Med Interne (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2017.06.016
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3.3. Physiopathologique de l’ACG : un modèle en 4 phases
3.3.1. Phase 1 : la rupture de tolérance et l’activation des cellules
dendritiques (DC) résidentes de l’adventice
Physiologiquement, l’adventice des artères saines contient des
DC myéloïdes qui sont à l’état immature (Fig. 1). Définies par un
phénotype S100+ CD11c+ CCR6+ CD83− CMH-IIlow , elles n’exercent
pas d’activité pro-inflammatoire [37–40]. Au cours de l’ACG, ces DC
sont probablement activées via leurs toll like receptor (TLR) qui sont
des récepteurs de la réponse immunitaire innée spécialisés dans la
perception des signaux dangers exogènes, notamment de nature
infectieuse. Les DC activées acquièrent alors un phénotype mature
(S100+ CD11c+ CCR7+ CD83+ CD80/86+ CMH-IIhigh ) et produisent des
cytokines et des chémokines qui vont conduire au recrutement des
lymphocytes T (LT). Le fort niveau d’expression du CMH-II et des
molécules de costimulation (CD80 et CD86) par les DC matures leur
permet d’activer les LT recrutés dans la paroi artérielle.
En utilisant un modèle de souris SCID greffées avec des artères
de sujet atteint d’ACG, l’équipe de C. Weyand a montré que le rôle
des DC de l’adventice était primordial dans la physiopathologie de
l’ACG puisque leur déplétion avec un anticorps anti-CD83 diminuait
les lésions de vascularites [40]. Dans la même étude, ils ont aussi
montré que l’activation des DC via leur TLR était nécessaire et suffisante au recrutement des LT CD4+ dans la paroi vasculaire [40].
Parmi les différents signaux « danger » testés, le lipopolysaccharide
(LPS), ligand du TLR4, était celui qui permettait d’obtenir la plus
forte activation des DC avec un phénotype proche de celui qui était
observé dans les artères présentant des lésions d’ACG [40].
Le profil d’expression des TLR par les DC myéloïdes présentes
dans la paroi artérielle pourrait expliquer le tropisme vasculaire de
l’ACG [41]. En effet, le profil d’expression des TLR de l’artère temporale est différent de celui des autres gros vaisseaux : les TLR2, 4 et
8 sont fortement exprimés dans l’artère temporale à l’inverse des
TLR1, 5 et 6 dont l’expression est faible. L’aorte et surtout l’artère
carotide sont les deux vaisseaux dont le profil d’expression des TLR
est le plus proche de celui de l’artère temporale [41]. Cette proximité du profil d’expression des TLR pourrait expliquer le tropisme
de l’ACG pour l’aorte, l’artère temporale et les artères carotides.
3.3.2. Phase 2 : le recrutement des LT CD4+ et leur polarisation
La déplétion en LT CD4+ dans le modèle de souris SCID greffées avec des artères atteintes d’ACG entraîne une diminution des
lésions de vascularite [42], ce qui démontre le rôle essentiel des
LT CD4+ dans la physiopathologie de l’ACG. L’analyse du réarrangement du gène du TCR des LT CD4+ infiltrant la paroi des artères
de sujets atteints d’ACG a mis en évidence une restriction oligoclonale du répertoire T, ce qui suggère l’existence d’une présentation
antigénique par les DC matures aux LT CD4+ qui vont ensuite proliférer de façon clonale [43–45]. De plus, des clones identiques de LT
CD4+ ont été isolés dans les BAT droite et gauche chez des patients
atteints d’ACG [45].
Suite à l’activation des DC et à la production de chémokines
(CCL18, CCL19, CCL20 et CCL21), les LT CD4+ , normalement absents
des artères de sujets sains, sont recrutés dans la paroi artérielle
[32,38]. Ils infiltrent d’abord l’adventice, via les vasa vasorum qui
expriment fortement les molécules d’adhésion nécessaires à la diapédèse : intracellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) et vascular cell
adhesion molecule-1 (VCAM-1) [32,38].
Une fois recrutés dans la paroi artérielle, les LT CD4+ sont activés
par les DC qui leur présentent un ou plusieurs antigène(s) dont la
nature est actuellement inconnue. L’environnement cytokinique
local, riche en IL-12, IL-18, IL-23, IL-6 et IL-1␤ va favoriser la
polarisation lymphocytaire Th1 et Th17 [46–48]. Les lymphocytes
Th1, générés en présence d’IL-12 et d’IL-18, produisent de l’IFN-␥
alors que les lymphocytes Th17, générés en présence d’IL-6,
d’IL-1␤ et d’IL-23, produisent de l’IL-17 [49]. La différentiation
3
lymphocytaire, notamment Th1 et Th17, n’est pas un processus
définitif car ces sous-populations peuvent se redifférencier en
d’autres sous-types lymphocytaires, ce qui définit le concept de
plasticité [50–52]. Confortant cette hypothèse, notre équipe a
montré que les LT CD4+ CD161+ CCR6+ , précurseurs des lymphocytes Th17 chez l’homme [53], infiltrent de façon massive la paroi
artérielle au cours de l’ACG et sont capables de produire à la fois
de l’IL-17 et de l’IFN-␥ [47].
À l’inverse des lymphocytes Th1 et Th17, les lymphocytes T
régulateurs (Treg), dont le rôle est anti-inflammatoire, sont quasi
absents de la paroi artérielle au cours de l’ACG et leur pourcentage
est diminué dans le sang des patients atteints d’ACG. Ce déficit de
la réponse T régulatrice participe probablement à la pérennisation
de la réaction inflammatoire au cours de l’ACG [47,48].
3.3.3. Phase 3 : le recrutement des lymphocytes T CD8 et des
monocytes
L’importante infiltration par des lymphocytes Th1 et Th17 est
responsable de la production de grandes quantités de cytokines
et notamment d’IL-17 et d’IFN-␥. Le rôle de l’IFN-␥, dont la production semble persister malgré la corticothérapie [54], est mieux
connu que celui de l’IL-17. En utilisant un modèle de culture ex vivo
d’artère temporale [55], l’équipe de M.C. Cid a montré que l’IFN-␥
induit la production par les cellules musculaires lisses (CML) de
chémokines : CCL2, CXCL9, CXCL10 et CXCL11 [56]. CCL2, ligand de
CCR2, conduit au recrutement des monocytes qui se différencient
ensuite en macrophages puis fusionnent sous l’effet de l’IFN-␥ pour
former des cellules géantes multinucléées [56]. CXCL9, CXCL10 et
CXCL11 conduisent au recrutement des cellules exprimant leur
ligand (CXCR3) c’est-à-dire les lymphocytes Th1 et les LT CD8+ ,
ce qui va conduire à l’augmentation de la production d’IFN-␥ et
initier une boucle d’amplification de la réponse inflammatoire. Le
rôle de l’IFN-␥ est donc central dans la pérennisation de la réponse
inflammatoire au cours de l’ACG et la persistance d’une production
d’IFN-␥, par les lymphocytes Th1 ou les LT CD8 [46,57], pourrait
jouer un rôle dans la persistance à bas bruit d’une inflammation
vasculaire, à l’origine de rechutes lors de la diminution des dose de
corticoïdes et possiblement de complications vasculaires à distance
[58].
Jusqu’à récemment, le rôle des LT CD8+ avait été très peu étudié
au cours de l’ACG. Notre équipe a montré qu’à l’instar des LT CD4+ ,
le répertoire des LT CD8+ présentait une restriction oligoclonale par
rapport à des sujets sains de même âge, ce qui est en faveur de leur
activation par un antigène. De plus, nous avons montré que des LT
CD8+ infiltraient la paroi artérielle au cours de l’ACG et qu’ils produisaient des molécules cytotoxiques (granzymes et perforine) et
des cytokines pro-inflammatoires (IL-17 et IFN-␥). En produisant
ces molécules cytotoxiques et ces cytokines pro-inflammatoires,
les LT CD8+ jouent probablement un rôle dans la destruction de la
paroi vasculaire et dans l’amplification de la réponse inflammatoire,
ce qui expliquerait pourquoi une infiltration importante de LT CD8+
dans la paroi artérielle est associée à une augmentation du risque
d’atteinte visuelle ou de recours à un traitement d’épargne cortisonée [57]. D’autre part, l’équipe de C. Weyand a récemment montré
qu’il existait un déficit en LT CD8+ régulateurs au cours de l’ACG. Ces
LT CD8+ régulateurs, définis par un phénotype CD8+ CCR7+ FoxP3+ ,
exercent leur action suppressive vis-à-vis des LT CD4+ via la libération d’exosomes contenant l’enzyme NADPH oxydase 2 (NOX2).
Or, le vieillissement normal s’accompagne d’une diminution de
l’expression de NOX2 par les LT CD8+ régulateurs qui deviennent de
moins en moins fonctionnels. Au cours de l’ACG, ce vieillissement
est exagéré et n’est pas corrigé par l’utilisation de corticoïdes [59].
3.3.4. Phase 4 : le remodelage vasculaire
Alors que les signes généraux de l’ACG (asthénie, fièvre, amaigrissement, anorexie) sont la conséquence de la production d’IL-1␤
Pour citer cet article : Samson M, Bonnotte B. De la physiopathologie de l’artérite à cellules géantes aux nouvelles cibles thérapeutiques.
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Fig. 1. Modèle physiopathologique de l’artérite à cellules géantes (ACG). 1 : artère normale : les cellules dendritiques (DC) résidentes de l’adventice sont à l’état immature.
Elles expriment CCR6 et des TLR dont la nature varie en fonction du type d’artère ; 2 : phase 1 : activation des DC par un signal « Danger » (pathogen associated molecular pattern
[PAMP]) par l’intermédiaire des TLR. Une fois activées, les DC changent de morphologie, expriment CCR7 et CD83 et produisent des chémokines (CCL19, CCL20 et CCL21) qui
vont recruter les LT CD4+ via les vasa vasorum et piéger les DC dans la paroi artérielle. Les DC expriment fortement le CMH-II et les molécules de costimulation CD80 et
CD86, ce qui leur permet d’activer les LT CD4+ reconnaissant l’antigène qu’elles ont apprêté au sein de leurs molécules de CMH-II ; 3 : phase 2 : infiltration lymphocytaire T
oligoclonale et polarisation Th1 et Th17. Les LT recrutés sont majoritairement caractérisés par un phénotype CCR6+ CD161+ et se polarisent en lymphocytes Th17 (en présence
d’IL-6, IL-1␤ et IL-23) et/ou en Th1 (en présence d’IL-12 et IL-18). Les cytokines Th1 et Th17 empêchent le développement d’une réponse T régulatrice suffisante pour contrôler
l’intensité de la réponse inflammatoire qui va alors se chroniciser. Les lymphocytes Th17 produisent de l’IL-17 qui pourrait entraîner la production d’IL-23 et d’IL-12 par les
cellules résidentes, stabilisant ainsi la voie Th17 (via l’IL-23) et induisant une polarisation Th1 (via l’IL-12) ; 4 : phases 3 et 4 : L’IFN-␥ active les cellules musculaires lisses
(CML) présentes dans la paroi vasculaire qui produisent CCL2, une chémokine qui conduit au recrutement des monocytes qui expriment CCR2 (le ligand de CCL2). Sous l’effet
de l’IFN-␥, les monocytes se différencient en macrophages puis en cellules géantes multinucléées. Les macrophages produisent de l’IL-1␤ et de l’IL-6 responsables des signes
généraux de l’ACG. Dans la média, les macrophages et les cellules géantes produisent des facteurs de croissance : le VEGF provoque une néoangiogenèse qui va accroître le
recrutement des cellules inflammatoires, le PDGF est responsable de la migration et de la prolifération des CML aboutissant à l’hyperplasie intimale. Sont aussi produits des
métalloprotéases (MMP), du monoxyde d’azote (NO) et des radicaux libres oxygénés (O− ) qui vont détruire la média et la limitante élastique interne. Ce remodelage vasculaire
est à l’origine des manifestations ischémiques de l’ACG. La production d’IFN-␥ par les lymphocytes Th1 induit aussi la production de CXCL9, CXCL10 et CXCL11 par les CML
qui conduisent au recrutement les LT CD8+ exprimant CXCR3, le ligand de ces 3 chémokines. Les LT CD8+ participent probablement à la destruction de la paroi artérielle et à
la chronicisation de la réponse inflammatoire via la production de molécules cytotoxiques (perforine et granzymes), d’IL-17 et d’IFN-␥. Effet des traitements : les corticoïdes
induisent une forte diminution de la production d’IL-1␤ et d’IL-6, bloquent la polarisation Th17 mais ont peu d’effet sur la réponse Th1 et T CD8 et ne corrigent pas le déficit
quantitatif en Treg qui est observé au cours de l’ACG. De plus, ils ne préviennent probablement pas le remodelage vasculaire ; le tocilizumab, anticorps monoclonal dirigé
contre le récepteur de l’IL-6, agit en bloquant la voie de signalisation de l’IL-6 et est capable de corriger la balance Th17/Treg en diminuant la réponse Th17 et en augmentant
le nombre de Treg. Son efficacité au cours de l’ACG a été rapportée dans deux essais thérapeutiques randomisés contre placebo [84,85] ; l’ustekinumab, anticorps monoclonal
Pour citer cet article : Samson M, Bonnotte B. De la physiopathologie de l’artérite à cellules géantes aux nouvelles cibles thérapeutiques.
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et surtout d’IL-6 par les macrophages infiltrant la paroi artérielle
[32,38,60–62], les signes ischémiques de l’ACG sont la conséquence
du remodelage de la paroi vasculaire qui conduit à la sténose puis
à l’occlusion des artères concernées [31]. Activés par l’IFN-␥, les
macrophages situés dans la média vont synthétiser des composants délétères pour la paroi artérielle, notamment des radicaux
libres dérivés de l’oxygène, du monoxyde d’azote et des métalloprotéases (MMP) [32,63]. Les MMP sont des enzymes protéolytiques
capables de digérer les composants de la matrice extracellulaire et
sont à l’origine de la destruction de la media. MMP-2 et MMP-9 sont
les principales MMP détectées dans la paroi des artères affectées
d’ACG, principalement au niveau des macrophages et des cellules
géantes situés à proximité de la limitante élastique interne [64–66].
Les macrophages activés et les cellules géantes vont également
produire des facteurs de croissance, notamment le platelet-derived
growth factor (PDGF) et le vascular endothelial growth factor (VEGF)
[67].
Le VEGF active l’angiogénèse et induit l’apparition de néovaisseaux favorisant le recrutement de nouvelles cellules immunitaires
dans la paroi artérielle [68]. Au cours de l’ACG, des vasa vasorum
sont visible dans la media et l’intima alors qu’ils sont normalement
confinés dans l’adventice en situation physiologique.
Le PDGF est un des principaux facteurs de croissance conduisant à la prolifération des CML et à leur migration dans l’intima, à
l’origine de l’hyperplasie intimale qui va conduire à la sténose puis
à l’occlusion de la lumière vasculaire. Le blocage du récepteur du
PDFG par l’imatinib entraîne une diminution de la prolifération des
CML à partir d’artères temporales cultivées in vitro, ce qui montre le
rôle prépondérant du PDGF dans le phénomène de remodelage vasculaire [69]. En plus du PDGF, qui est également produit par les CML,
d’autres molécules favorisent la migration intimale des CML et leur
différenciation en myofibroblastes : le TGF-␤, l’endothéline-1 et les
neutrophines NGF et BDNF notamment [55,69–72].
3.4. Rôle de l’IL-6 au cours de l’ACG
L’IL-6 est une cytokine produite par de nombreux types cellulaires, en particulier les monocytes/macrophages, et dont les effets
biologiques sont variés. La signalisation de l’IL-6 dépend de la protéine membranaire gp130, qui conduit à la phosphorylation de
STAT3. La protéine gp130 est activée après sa liaison à un complexe
constitué de l’IL-6 et de son récepteur membranaire (IL-6R, exprimé
par les hépatocytes, les monocytes/macrophages, certains LB et
LT, les mégacaryocytes et les cellules endothéliales) ou de son
récepteur soluble (sIL-6R). La signalisation via sIL-6R est appelée
trans-signalisation et est davantage impliquée dans le rôle pathologique de l’IL-6 que la signalisation classique [73] (Fig. 2).
Au cours de l’ACG, la concentration d’IL-6 sérique est augmentée et corrélée à l’activité de la maladie [47,62]. De plus, la
balance Th17/Treg, qui est déséquilibrée au cours de l’ACG [47], est
contrôlée par l’IL-6 qui favorise la différenciation Th17 au dépens
de la polarisation en Treg [74], comme en témoigne la restauration
de la balance Th17/Treg après blocage de la voie de signalisation
de l’IL-6 par le tocilizumab au cours de la polyarthrite rhumatoïde
[75–77] et de l’ACG [78]. L’IL-6 favorise aussi le recrutement des
leucocytes dans la paroi vasculaire. Exposées à l’IL-6, les cellules
endothéliales, qui expriment l’IL-6R et gp130, vont augmenter
l’expression de molécules d’adhésion telles que VCAM-1 et ICAM-1,
5
ce qui va augmenter le recrutement leucocytes exprimant leurs
ligands (VLA-4 et LFA-1) [79]. Enfin, l’IL-6 pourrait être indirectement impliquée dans les phénomènes de remodelage vasculaire
puisqu’une étude a récemment montré que la SAA (sérum amyloïde
A), qui est produite par l’hépatocyte activé par l’IL-6, augmentait la
production de VEGF et de MMP9 et la migration et prolifération des
CML dans un modèle de culture ex vivo d’artères temporales [80].
3.5. Applications thérapeutiques
3.5.1. Corticoïdes
La prise de corticoïdes, traitement de référence de l’ACG,
s’accompagne d’une diminution de la réponse Th17 mais a un effet
controversé sur la réponse Th1 qui pourrait persister [54] (Fig. 1).
Les corticoïdes ne permettent pas non plus de restaurer le déficit
quantitatif en Treg [47], ni de corriger les perturbations observées
parmi les LT CD8+ , en particulier la production d’IFN-␥ par les LT
CD8 [57] et le déficit en LT CD8 régulateurs [59]. Le modèle de
culture ex vivo d’artère temporale montre aussi que les corticoïdes
n’ont aucun effet sur la production de PDGF donc sur le remodelage
vasculaire. Malgré leur efficacité clinique indiscutable, ces données
montrent que la corticothérapie au long cours ne peut pas être
considérée comme le traitement « idéal » de l’ACG.
3.5.2. Méthotrexate
Le méthotrexate, en cas de rechutes multiples ou de corticodépendance à plus de 10–15 mg/j [11], agit en inhibant la prolifération
lymphocytaire T. Au cours de la polyarthrite rhumatoïde, le méthotrexate inhibe la réponse Th17 [81] sans augmenter le pourcentage
de Treg circulants [82,83].
3.5.3. Inhibition de la voie de l’IL-6 : tocilizumab et sirukumab
Le tocilizumab est un anticorps humanisé dirigé contre l’IL-6R,
à la fois soluble et membranaire, ce qui lui permet de bloquer la
signalisation classique et la trans-signalisation (Fig. 2). Après des
résultats prometteurs obtenus dans plusieurs séries ouvertes, son
efficacité, à la dose de 8 mg/kg/4 semaines pendant 52 semaines,
en association avec la corticothérapie a été confirmée dans un
essai thérapeutique randomisé contre placebo [84]. Cependant,
dans cette étude, la corticothérapie plus courte (36 semaines)
qu’habituellement a probablement majoré le nombre de rechutes
dans le bras contrôle. Les données concernant l’efficacité du tocilizumab au cours de l’ACG issue de l’étude GiACTA sont plus
convaincantes puisque dans un des 2 bras contrôles, les patients
recevaient 12 mois de prednisone [85], ce qui est plus proche
des recommandations habituelles [11]. Cependant, dans ces deux
études [84,85], aucune donnée n’a été rapportée après l’arrêt du
tocilizumab. Dans l’étude de phase II que nous avons menée et dans
laquelle le tocilizumab a été utilisé pendant les 3 mois suivant le
diagnostic, nous avons montré que des rechutes précoces survenaient après l’arrêt du tocilizumab, en particulier chez les patients
présentant une aortite au diagnostic [86].
Le sirukumab est un anticorps monoclonal dirigé contre l’IL-6.
Un essai thérapeutique de phase III, randomisé contre placebo, en
double insu évaluant l’efficacité et la tolérance du sirukumab au
cours de l’ACG est en cours (ClinicalTrials.gov NCT02531633).
L’utilisation des thérapies bloquant la signalisation de l’IL-6 au
cours de l’ACG induit une diminution majeure (parfois en dessous
dirigé contre la sous-unité p40 commune à l’IL-12 et l’IL-23, pourrait avoir un intérêt thérapeutique au cours de l’ACG via l’inhibition de la polarisation Th1 et Th17 des LT
CD4 [94] ; l’abatacept, en bloquant le signal de costimulation entre CD80/86 et CD28, inhibe l’activation lymphocytaire T et permet d’obtenir une épargne en corticoïdes au
cours de l’ACG [92] ; l’anakinra est un analogue de l’antagoniste du récepteur de l’IL-1 (IL-1Ra) qui bloque de façon compétitive la liaison de l’IL-1␤ à son récepteur et pourrait
donc inhiber la polarisation Th17 [97]. DC : cellule dendritique ; CCL et CXCL : chémokines (famille CC ou CXC) ; CCR et CXCR : récepteur de chémokine (famille CC ou CXC) ;
CD : cluster of differentiation ; CMH-II : complexe majeur d’histocompatibilité de classe II ; CML : cellule musculaire lisse ; IFN-␥ : interféron-gamma ; IL : interleukine ; LT :
lymphocyte T ; MMP : métalloprotéase ; MP : macrophage ; PAMP : pathogen associated molecular pattern ; O− : radicaux libres oxygénés ; PDGF : platelet-derived growth
factor ; TLR : toll like receptor ; VEGF : vascular endothelial growth factor.
Pour citer cet article : Samson M, Bonnotte B. De la physiopathologie de l’artérite à cellules géantes aux nouvelles cibles thérapeutiques.
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Fig. 2. Voies de signalisation de l’IL-6 (adapté de [73]). Au cours de la signalisation classique, l’IL-6 se lie au récepteur membranaire de l’IL-6 (IL-6R ou CD126) dont l’expression
est limitée : hépatocytes, monocytes, macrophages, certaines sous-populations de LT et de LB, mégacaryocytes, cellules endothéliales. Au cours de la trans-signalisation,
l’IL-6 se lie à son récepteur soluble (sIL-6R) qui est présent dans le sérum et qui est produit par clivage de l’IL-6 membranaire ou par épissage alternatif du gène du récepteur
de l’IL-6. Cette voie de signalisation est ubiquitaire car toutes les cellules expriment gp130. Le complexe IL-6/IL-6R se lie ensuite à la protéine gp130 (CD130) aboutissant
à sa dimérisation, ce qui entraîne l’activation de kinases (JAK1 et JAK2) qui vont phosphoryler 5 résidus tyrosine (Y) de la partie intra-cytoplasmique de gp130. Le résidu
tyrosine le plus proximal aboutit à l’activation de la voie de signalisation SHP2-MAPK-PI3K (non représentée sur le schéma). Les 4 derniers résidus tyrosine vont recruter les
protéines de signalisation STAT1 et STAT3 qui vont à leur tour être phosphorylées, se dimériser puis migrer dans le noyau afin d’aboutir à la transcription des gènes cibles de
l’IL-6. Mécanismes de régulation : il existe aussi une forme soluble de g130 qui se lie au complexe IL-6/sIL-6R, empêchant sa liaison à la gp130 membranaire, ce qui inhibe la
trans-signalisation ; au niveau intra-cellulaire, STAT3 va induire la transcription du gène de SOCS3 qui va inhiber les JAK et bloquer la signalisation de l’IL-6.
du seuil de détection) des principaux marqueurs de l’inflammation
(CRP, VS, fibrinogène), rendant la détection des rechutes et des
complications infectieuses difficiles chez ces patients [84–86]. À
l’heure actuelle, aucun biomarqueur permettant de suivre de façon
fiable les patients traités par tocilizumab n’a été mis en évidence.
Il faut donc garder à l’esprit que certains patients peuvent potentiellement avoir une maladie évolutive, même en l’absence de
syndrome inflammatoire biologique, comme cela a déjà été rapporté au cours de l’artérite de Takayasu [87–90].
Compte tenu de son coût, de son caractère potentiellement suspensif et des difficultés que ce traitement implique concernant le
suivi biologique des patients, il ne paraît pas possible actuellement
de recommander l’emploi systématique du tocilizumab pour le traitement de l’ACG. Des essais thérapeutiques seront nécessaires pour
définir précisément la place du tocilizumab pour le traitement de
l’ACG.
3.5.4. Blocage de l’activation lymphocytaire : abatacept
Avant de se polariser en lymphocyte Th1 ou Th17, le lymphocyte T CD4 est activé par la cellule dendritique, d’abord grâce une
interaction entre le TCR et le complexe CMH-II/peptide qui est présenté par la DC (1er signal) ; puis via un second signal qui dépend
d’interactions moléculaires supplémentaires entre la DC et le LT, en
particulier via des molécules de costimulation dont les molécules
CD80 et CD86 exprimées à la surface de la DC et qui se lient à la
molécule CD28 exprimée sur les LT (2e signal) [91].
L’abatacept est une protéine de fusion entre un fragment Fc
d’IgG1 humaine et la partie extracellulaire de la molécule CTLA4. Cette dernière se lie à CD80/86 avec plus d’affinité que CD28, ce
qui lui permet de bloquer sélectivement cette voie de costimulation
et ainsi d’inhiber l’activation lymphocytaire T. Au cours de l’ACG,
un essai thérapeutique randomisé contre placebo et en double insu
a montré que l’abatacept (10 mg/kg/28 j pendant 12 mois) en association avec une corticothérapie sevrée à 28 semaines, réduisait le
risque de rechute sans augmenter la toxicité [92]. Cependant, il faut
souligner que dans cette étude [92], la démonstration de l’efficacité
de l’abatacept avait été très modeste et favorisée par l’emploi d’une
corticothérapie courte (28 semaines) dans le bras placebo. Il n’est
donc pas possible, au vu de ces résultats, de recommander l’emploi
de l’abatacept pour le traitement de l’ACG en première et seconde
ligne thérapeutiques.
3.5.5. Inhibition de la voie de l’IL-12 et de l’IL-23 : l’ustekinumab
L’IL-6 est essentiellement impliquée dans le contrôle de la
balance Th17/Treg [49,76] et n’a pas d’effet sur la réponse Th1 qui
est impliquée dans la physiopathologie de l’ACG et qui semble mal
contrôlée par la corticothérapie [54]. D’un point de vue physiopathologique, cibler à la fois la voie Th17 et la voie Th1 est donc
séduisant pour totalement contrôler la réponse inflammatoire au
cours de l’ACG [58]. L’IL-12 et l’IL-23 sont deux cytokines clés de la
polarisation Th1 (pour l’IL-12) et Th17 (pour l’IL-23) [50]. De plus,
l’IL-12 et l’IL-23 partagent une sous-unité commune (p40) qui permet donc à l’ustekinumab, un anticorps humanisé dirigé contre la
sous-unité p40, d’inhiber simultanément les voies de signalisation
de l’IL-12 et de l’IL-23, permettant ainsi de bloquer la polarisation
Th1 et Th17 [93].
L’ustekinumab a été utilisé chez 14 patients atteints d’ACG ayant
présenté au moins 2 rechutes avec impossibilité de sevrer la corticothérapie. Dans cette étude ouverte, l’ustekinumab, prescrit à
90 mg à S0, S4 puis toutes les 12 semaines, était bien toléré, aucun
patient n’a rechuté pendant la durée du traitement et la dose
de corticoïdes a pu être significativement diminuée. Cependant,
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ce traitement pourrait être simplement suspensif puisque 2 des
3 patients ayant stoppé l’ustekinumab ont rechuté 4 et 5 mois après
l’arrêt du traitement [94].
Ces données doivent donc être confirmées chez un plus grand
nombre de patients avant de pouvoir conclure à l’efficacité de
l’ustekinumab au cours de l’ACG.
3.5.6. Inhibition de la voie de l’IL-1ˇ
Même si son élévation est modérée par rapport à l’IL-6, la
concentration sérique d’IL-1␤ est augmentée au cours de l’ACG
comparativement à des sujets sains, diminue sous l’effet de la corticothérapie et augmente en cas de rechute [95]. De plus, le niveau
d’expression du gène de l’IL-1␤ est augmenté dans les artères
temporales de patients atteints d’ACG avec un intense syndrome
inflammatoire [61]. En outre, les souris IL1rn−/− , déficitaires en
IL-1Ra (antagoniste naturel de l’IL-1␤), présentent un taux élevé
d’IL-1 et souffrent d’arthrite et d’artérite avec histologiquement un
infiltrat proche de ce qui est observé dans l’ACG : présence de DC,
de macrophages et de lymphocytes activés Th1 mais sans cellule
géante [96].
L’anakinra (IL-1Ra) est un antagoniste de l’IL-1␤ et a été utilisé
avec succès à la dose initiale de 100 mg/j chez 3 patients présentant
une ACG réfractaire [97] et une étude évaluant son efficacité de
manière prospective a récemment débutée en France.
Le gevokizumab, un anticorps monoclonal dirigé contre l’IL-1␤,
est également en cours d’évaluation au cours de l’ACG (European
Clinical Trials Database identifier 2013–002778–38).
3.5.7. Nouvelles voies thérapeutiques
À l’inverse de l’inflammation vasculaire, le remodelage vasculaire n’est quasiment pas ciblé par les traitements habituels de
l’ACG. Pourtant, ce processus conduit à l’occlusion progressive de
la lumière vasculaire à l’origine des complications ischémiques
de l’ACG, lesquelles constituent une source majeure de morbimortalité au cours de l’ACG (cécité, accidents vasculaires cérébraux,
syndrome coronariens aigus, artériopathie) [98]. L’inhibition du
remodelage vasculaire est une voie thérapeutique complémentaire des traitements anti-inflammatoires pour améliorer la prise
en charge de l’ACG. Le blocage de la signalisation du PDGF par
l’imatimib [69] et surtout de l’endothéline-1 par les antagonistes
des récepteurs de l’endothéline-1 constitue une nouvelle voie thérapeutique prometteuse [70,72,99,100].
4. Conclusion
La corticothérapie reste le traitement de référence de l’ACG.
Cependant, bien que remarquablement efficace, son sevrage est
difficile et source d’effets indésirables dans cette population âgée,
rendant nécessaire le développement de stratégies d’épargne en
corticoïdes. Après plusieurs tentatives infructueuses, une meilleure
connaissance des mécanismes immunologiques impliqués dans la
physiopathologie de l’ACG a permis d’identifier de nouvelles cibles
thérapeutiques prometteuses pour la prise en charge de cette vascularite, notamment le blocage des voies de l’IL-6, de l’IL-1␤, de
l’IL-12 et de l’IL-23. Cependant, ces thérapies ciblées sont coûteuses
et les futurs travaux devront avoir pour objectif, de tester leur efficacité et aussi de mieux préciser la place de ces traitements dans
l’arsenal thérapeutique de l’ACG.
Déclaration de liens d’intérêts
Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
7
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Pour citer cet article : Samson M, Bonnotte B. De la physiopathologie de l’artérite à cellules géantes aux nouvelles cibles thérapeutiques.
Rev Med Interne (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2017.06.016
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