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R evue
de presse
Une technique
révolutionnaire
permet d’utiliser des greffons
hépatiques habituellement
trop petits
es auteurs ont mis au point une nouL
velle technique de transplantation
hépatique chez l’adulte permettant d’utiliser des greffons de petite taille. Afin
d’éviter la congestion et les lésions endothéliales induites par l’hyperdébit imposé
à ces petits greffons, une diversion complète du flux veineux mésentérique supérieur a été effectuée à l’aide d’un shunt
mésocave avec ligature de la veine en aval
du shunt. Le receveur a eu des suites postopératoires simples, avec une histologie
et des tests biochimiques hépatiques normaux à cinq mois. Cette technique peut
permettre d’utiliser des petits greffons
gauches, habituellement difficilement utilisables chez des adultes de poids normal.
Conclusion. Ces données confirment
qu’une élévation de la CDT ne reflète
plus l’existence d’une consommation
excessive d’alcool chez les patients en
insuffisance hépatique grave, particulièrement lorsque le score de Child-Pugh est
10. À ce stade de la maladie, la valeur
de la CDT devient un marqueur du degré
d’insuffisance hépatique, chez les alcooliques comme chez les non-alcooliques.
Y. Calmus
DiMartini A et al. Carbohydrate deficient transferrin in abstaining patients with end-stage liver disease.
Alcohol Clin Exp Res 2001 ; 25 : 1729-33.
Diabète
chez le transplanté
hépatique :
plus de complications,
plus de rejets, plus de cancers,
plus de morts...
Y. Calmus
Boillot O et al. Small-for-size partial liver graft in an
adult recipient ; a new transplant technique. Lancet
2002 ; 359 : 406-7.
Transferrine désialylée :
impossible de l’utiliser
pour vérifier la tempérance
chez le cirrhotique
en attente de transplantation
a transferrine désialylée (carbohyL
drate deficient transferrin [CDT]) est
un marqueur de consommation prolongée d’alcool. La CDT est synthetisée par
le foie, de sorte que les niveaux sériques
de CDT peuvent perdre leur valeur de
marqueur de consommation alcoolique
chez les patients porteurs d’une hépatopathie chronique. Les auteurs ont évalué
les niveaux sériques de CDT chez
79 patients abstinents en liste d’attente de
transplantation hépatique. Près de 50 %
avaient une valeur de CDT de 2,6 % ou
plus, c’est-à-dire dans une fourchette
indiquant la positivité de la recherche.
Il existait une corrélation entre la CDT
et les anomalies biologiques, en particulier le score de Child-Pugh (r = 0,52 ;
p = 0,0001).
influence d’un diabète préexistant
sur les résultats de la transplantation
hépatique (TH) reste mal évaluée. Dans
cette étude, les auteurs ont comparé la
morbi-mortalité de 57 patients avec diabète préexistant à celle de 114 témoins
sans diabète, appariés pour l’âge, le sexe
et la race. Le diabète (critères de l’OMS)
était de type II dans 54 cas ; 26 patients
étaient sous insuline, 28 sous hypoglycémiants oraux et 3 sous régime seul au
moment de la TH.
L’
L’incidence des complications était plus
élevée dans le groupe diabétique : infections traitées (54,4 % versus 29,8 % ;
p = 0,002), complications cardiovasculaires (61,4 % versus 21,9 % ;
p < 0,001), rénales (59,7 % versus
20,2% ; p < 0,001), respiratoires (24,6 %
versus 7,0 % ; p = 0,001), neurologiques
(31,6 % versus 7,0 % ; p < 0,001), hématologiques (19,3 % versus 2,6 % ;
p = 0,001), ostéomusculaires (24,6 %
versus 5,3 % ; p = 0,001), et cancers
(22,8 % versus 10,5 % ; p = 0,03). La
durée et le coût d’hospitalisation, le taux
de retransplantation et la survie du greffon étaient similaires. L’incidence du
rejet aigu était de 50,9 % chez les diabé-
177
tiques et de 25,4 % chez les témoins
(p = 0,0009). La survie des patients à 1 an
et 2 ans était similaire, mais la survie à
5 ans était plus faible chez les diabétiques
(34,4 % versus 67,7 % ; p = 0,002).
Conclusion. Le diabète préexistant est
donc associé à une morbi-mortalité postTH plus élevée, suggérant que les diabétiques nécessitent une évaluation pré- et
post-greffe plus rigoureuse. L’un des résultats inattendus de cette étude est la constatation d’une incidence anormalement élevée de rejets chez les diabétiques : la cause
pourrait en être la réduction de l’immunosuppression chez ces patients ; une autre
cause pourrait être l’existence d’une
malabsorption par atteinte digestive liée
au diabète. Il existait également, dans cette
série, une incidence élevée de cancers dans
le groupe diabétique.
Y. Calmus
John PR et al.Outcome of liver transplantation in
patients with diabetes mellitus : a case-control study.
Hepatology 2001 ; 34 : 889-95.
Hépatite auto-immune
de novo :
une nouvelle entité
ne dysfonction du greffon associée
U
à des signes d’hépatite auto-immune
(HAI) a été récemment décrite après
transplantation hépatique (TH) chez l’enfant, et dénommée dysfonction du greffon mimant une HAI, ou HAI de novo
(HAIDN). Les auteurs décrivent 7 cas
similaires chez l’adulte, survenant 4 mois
à 7 ans après une TH pour une étiologie
autre qu’une HAI, sur une série de plus
de 1 000 patients.
L’HAIDN est apparue après une médiane de
4,3 ans (extrêmes 0,3-7,2) après TH. Deux
types d’HAIDN ont pu être individualisés,
sur la base des autoanticorps présents :
✓ anticorps antimicrosomal (anti-liverkidney-microsome [LKM]) de titre élevé,
associé à une forte élévation des transaminases ASAT (> 500) chez 3 patients ;
✓ association d’anticorps antinucléaires
(AAN) et anti-muscle lisse (AML)
Le Courrier de la Transplantation - Volume II - n o 4 - oct.-nov.-déc. 2002
R evue
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> 1/80, associés à des activités plus faibles
des transaminases, chez 4 patients.
Les IgG étaient > 1,5 N dans tous les cas.
L’histologie montrait des signes d’HAI
classique (hépatite modérée à sévère,
incluant une nécrose parcellaire, infiltrat
portal et périportal comportant un pourcentage élevé de plasmocytes). Tous les
receveurs atteint d’HAIDN étaient
DRB*0301 ou ont reçu un greffon
DRB*0301- ou DRB*0401-positif. L’appariement HLA ne modifiait pas le risque
de développement de l’HAIDN. Dans
deux cas, le diagnostic ayant été retardé
ou ignoré, le greffon a été perdu. Dans les
cinq autres cas, le diagnostic ayant été
rapide, l’augmentation ou la réintroduction des corticoïdes, avec une réduction
progressive à 10 mg/j en entretien, a permis de guérir les patients.
Conclusion. L’assimilation de l’HAIDN
au rejet chronique reste discutable :
l’HAIDN est très sensible aux corticoïdes, alors que le rejet chronique ne
l’est pas. Les auteurs suggèrent que
l’HAIDN est une forme d’HAI. Il est probable qu’un terrain immunologique
(allèles HLA particuliers, notamment)
favorise cette complication. Le rôle
déclenchant de virus, du rejet ou d’autres
processus immunologiques reste à évaluer. Il est utile de rechercher régulièrement l’apparition d’autoanticorps (AAN,
AML, A-LKM1) après TH, surtout en cas
d’augmentation de l’activité des transaminases, et les patients atteints
d’HAIDN doivent être traités rapidement
par les corticoïdes.
Y. Calmus
Heneghan MA et al. Graft dysfunction mimicking
auto-immune hepatitis following liver transplantation in adults. Hepatology 2001 ; 34 : 464-70.
Attention au rejet
en cas de syndrome
lymphoprolifératif
es biopsies hépatiques (n = 24) de
L
patients atteints de syndromes lymphoprolifératifs (SLP) extrahépatiques
ont été revues. Des signes de rejet aigu
ont été trouvés dans 20 cas (83,3 % des
biopsies), de grade indéterminé pour 7
d’entre elles (35 %), de grade minime
pour 3 (15 %) et modéré pour 10 (50 %).
Le diagnostic d’hépatite à EBV était le
diagnostic principal pour deux biopsies,
et le diagnostic secondaire dans six autres
cas. Quatre biopsies montraient la présence d’une hépatite non spécifique, et
cinq une récidive de la maladie initiale.
En immunohistochimie, l’infiltrat était
fait essentiellement de lymphocytes T. La
séquence d’ARN-EBV EBER a été
détectée dans 58 % des échantillons, qu’il
y ait ou non des signes de rejet. Le traitement antirejet a permis d’obtenir une
réponse complète (36 % des cas) ou partielle (64 %) des 11 cas traités, même en
présence du virus EBV. Au cours du suivi,
des signes de rejet chronique débutant
sont apparus chez 25 % des patients. Ces
données indiquent que les signes le plus
souvent constatée au niveau du greffon
hépatique, en cas de SLP extrahépatique,
sont des signes de rejet ; le rejet peut être
efficacement traité, même en présence du
virus EBV ; il existe un risque élevé
d’évolution vers le rejet chronique, probablement lié à la réduction de l’immunosuppression dans ce contexte.
Y. Calmus
Randhawa P et al. Allograft liver biopsy in patients
with Epstein-Barr virus-associated post-transplant
lymphoproliferative disease. Am J Surg Pathol 2001 ;
25 : 324-30.
Lymphocytes T
cytotoxiques
anti-virus d’Epstein-Barr :
des cellules allogéniques
peuvent être utilisées
es syndromes lymphoprolifératifs
L
(SLP), le plus souvent associés au
virus d’Epstein-Barr (EBV), sont la
conséquence d’une prolifération incontrôlée de lymphocytes B présentant une
infection persistante par l’EBV, qui est
d’autant plus importante que la fonction
lymphocytaire T cytotoxique, contrôlant normalement l’infection virale
EBV, est effondrée, sous l’effet de l’immuno-suppression. Le traitement des
178
SLP repose sur la réduction de l’immunosuppression, l’utilisation d’anticorps
monoclonaux dirigés contre des protéines membranaires du lymphocyte B
(notamment les anticorps anti-CD20)
ou sur la chimiothérapie conventionnelle.
Depuis quelques années, l’injection de
lymphocytes T cytotoxiques (CTL) générés ex vivo, et capables de détruire les
lymphocytes B infectés par l’EBV, a été
proposée comme une alternative efficace
et grevée de peu d’effets indésirables.
L’idéal est de disposer de CTL autologues, produits à partir de cellules du
receveur. Dans cette étude, les auteurs ont
utilisé des CTL allogéniques, partiellement appariés au système HLA du receveur. Ils montrent pour la première fois
l’efficacité de ces CTL dans le traitement
d’un lymphome EBV-induit.
Le patient traité était un enfant ayant
reçu, à l’âge de 9 mois, une greffe combinée foie + intestin. Neuf mois après la
transplantation, l’enfant a présenté un
SLP. La biopsie obtenue sur un ganglion
cervical et sur le greffon iléal montrait
une prolifération polyclonale B, EBVpositive (EBER-positive en hybridation
in situ). La création de CTL EBV-spécifiques a été réalisée de la façon suivante :
des cellules mononucléées sanguines
périphériques (PBMC) de donneurs
sains ont été infectées in vitro par l’EBV
jusqu’à obtention d’une lignée lymphoblastoïde immortalisée. Des PBMC sains
ont été incubés en présence de cellules
immortalisées irradiées, en présence
d’IL-2, jusqu’à obtention de lignées
CTL. Les CTL d’un donneur, partiellement apparié HLA avec le receveur et
montrant une forte cytotoxicité spécifique contre une lignée lymphoblastoïde
du receveur, ont été perfusés à la dose de
106 cellules/kg. Aucun effet indésirable
n’a été enregistré. À J7, les adénopathies
ont disparu. Le patient n’a pas présenté
de récidive après 24 mois de surveillance. Les précurseurs CTL EBVspécifiques dirigés contre la lignée
du receveur, absents avant injection,
persistaient juqu’à 11 semaines après
injection.
Le Courrier de la Transplantation - Volume II - n o 4 - oct.-nov.-déc. 2002
R evue
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Conclusion. La création de CTL spécifiques de virus est probablement une
importante voie d’avenir pour le traitement des complications viro-induites
post-greffe. L’idéal est probablement de
disposer de lignées autologues, créées à
partir de PBMC du patient lui-même.
Cependant, cette création est laborieuse,
nécessitant plusieurs semaines. Les
auteurs ont utilisé des cellules allogéniques. Une banque comportant des
lignées de phénotype HLA connu pourrait être créée. Il suffirait de tester la cytotoxité des lignées les mieux appariées au
patient sur une lignée immortalisée EBVinduite du patient, pour sélectionner les
cellules les plus efficaces. Plusieurs
lignées pourraient être utilisées.
Y. Calmus
Haque T et al. Complete regression of posttransplant
lymphoproliferative disease using partially HLAmatched Epstein Barr virus-specific cytotoxic T cells.
Transplantation 2001 ; 72 : 1399-402.
Traitement curatif
par ganciclovir oral
de la maladie
à cytomégalovirus
en transplantation rénale
e traitement de première intention de
L
la maladie à CMV consistait jusqu’à
présent en deux à trois semaines de perfusion intraveineuse biquotidienne de
ganciclovir. Cette voie parentérale est
efficace, mais contraignante, et a un coût
élevé. Le traitement par ganciclovir oral
était réservé à la prophylaxie de l’infection à CMV. Dans une étude pilote
ouverte et non contrôlée, Jordan et al.
ont rapporté l’efficacité du traitement
curatif par ganciclovir oral (1 g x 3/j, à
adapter à la fonction rénale) chez
15 patients transplantés rénaux atteints
de maladie à CMV. La maladie à CMV
était définie par l’association d’une virémie positive à CMV ou d’une PCRCMV supérieur à 10 copies/µg ADN aux
signes suivants : fièvre, leucopénie,
thrombopénie, cytolyse hépatique,
infection gastro-intestinale à CMV,
pneumopathie à CMV. L’efficacité du
traitement était jugée sur la négativité de
la réplication virale mesurée par PCR
quantitative. Les auteurs ont montré que
8 patients sur 15 (53 %) ont une disparition rapide de leurs symptômes cliniques avec une négativation de la PCR
en 10 jours, alors que 6 patients (40 %)
ont une réponse plus lente, avec négativation de la PCR et disparition des
signes cliniques en 2 à 3 semaines. Un
patient n’a pas répondu et a été traité
efficacement par ganciclovir en intraveineux. Dans l’ensemble, la PCRCMV s’est négativée en 3 à 4 semaines.
Les résultats prometteurs de cette étude
pilote devront être confirmés par une
étude randomisée comparant le ganciclovir oral au ganciclovir par voie intraveineuse. Cependant, cette étude suggère
que la mise sur le marché du valganciclovir, prodrogue du ganciclovir dont la
biodisponibilité est très supérieure à celle
du ganciclovir, devrait permettre de pouvoir traiter par voie orale, efficacement et
rapidement, la plupart des infections à
CMV post-transplantation rénale.
E. Morelon
Jordan SC et al. Treatment of active cytomegalovirus disease with oral ganciclovir in renal allograft
recipients : monitoring efficacy with quantitative
cytomegalovirus polymerase chain reaction. Am J
Transplant 2002 : 671-3.
Transplantation rénale
sans inhibiteurs
de la calcineurine
a néphrotoxicité des inhibiteurs de la
L
calcineurine reste un problème pour
la survie des greffons au long cours chez
les transplantés rénaux. L’association de
nouvelles molécules immunosuppressives non néphrotoxiques pourrait constituer une alternative particulièrement intéressante en transplantation rénale. Dans
une étude prospective randomisée portant
sur 61 patients transplantés rénaux pour
la première fois, Flechner et al. ont comparé le sirolimus à la ciclosporine dans
une association comprenant du CellCept®, des stéroïdes et un traitement d’induction par le Simulect®. Le sirolimus est
donné avec une dose de charge de 15 mg,
puis de 5 mg/j pour obtenir un taux rési-
179
duel de 10-12 ng/ml pendant les six premiers mois, puis de 5-10 ng/ml. La ciclosporine est donnée pour viser un taux
résiduel de 200 à 250 ng/ml. Avec un
suivi moyen de 18 mois, les auteurs ont
montré qu’il n’y a pas de différence significative dans la survie des greffons et des
patients à un an. De plus, le pourcentage
de rejet aigu n’est pas différent dans les
deux groupes (6,4 % dans le groupe sirolimus versus 16,6 % dans le groupe ciclosporine). En revanche, comme cela a déjà
été constaté dans d’autres études comparant le sirolimus et la ciclosporine, la
fonction rénale des patients sous sirolimus est significativement meilleure à
6 mois et à un an que celle des patients
sous ciclosporine. Les effets indésirables
ne sont pas différents en nombre dans les
deux bras. Dans les deux groupes, on note
une augmentation de la cholestérolémie
et de la triglycéridémie, avec un taux
comparable pour le cholestérol total,
HDL et LDL-cholestérol dans les deux
bras. En revanche, un nombre significativement plus grand de patients du groupe
sirolimus sont traités par des statines. Les
autres effets indésirables n’étaient pas
différents entre les deux groupes.
Par conséquent, cette étude confirme que
le sirolimus, associé au CellCept® et aux
corticoïdes et avec un traitement d’induction, offre une alternative aux inhibiteurs de la calcineurine. À court terme, la
survie des greffons et l’incidence des
rejets aigus sont comparables sous ciclosporine et sous sirolimus. Malheureusement, cette étude n’offre pas de biopsie
systématique pour juger l’effet de ces
deux drogues sur la néphropathie chronique du greffon.
Seules des études à plus long terme
permettront de mieux définir la place du
sirolimus dans l’arsenal thérapeutique
actuel.
E. Morelon
Flechner SM et al. Kidney transplantation without
calcineurin inhibitor drugs : a prospective, randomized trial of sirolimus versus cyclosporine. Transplantation 2002 ; 74 : 1070-6.
Le Courrier de la Transplantation - Volume II - n o 4 - oct.-nov.-déc. 2002