C

C
A
N
C
E
R
S
B
R
O
N
C
H
I
Q
U
E
S
Actualités dans le cancer bronchique en 1999
●
D. Moro*, A. Depierre**
S
i la mortalité par cancer s’est stabilisée ou a légèrement baissé en Europe depuis 1990, pour la plupart
des localisations cancéreuses, les cancers bronchiques font exception avec une mortalité qui augmente chez
la femme, passant de 8,9/100 000 en 1985-89 à 9,6/100 000 en
1990-94 (1). En revanche, chez l’homme, la mortalité par cancer bronchique amorce un certain déclin, diminuant à
49,8/100 000 en 1990-94. Cela contraste avec les périodes précédentes où la mortalité a augmenté de 30 décès pour 100 000
personnes en 1955 à 52,4/100 000 en 1985-89. On peut souhaiter que cette baisse continue et corresponde à un des premiers résultats de la lutte contre le tabagisme en Europe. De
grandes disparités sont aussi observées dans la survie à un an
des patients souffrant de cancer bronchique entre plusieurs
pays européens. À un an, cette survie peut varier du simple au
double, passant d’environ 20 % à environ 40 % (figure 1). Ces
différences importantes peuvent être expliquées, en partie, par
les différences des moyens attribués pour prendre en charge les
cancers bronchiques.
En Écosse et en Angleterre, qui ont les taux les plus bas de
survie à un an, on se demande (2) si la limitation de l’accès
aux soins spécialisés, le manque de consultants spécialisés, la
moindre quantité de traitements curatifs et la moindre quantité
de contrôles histologiques ne contribuent pas à cette survie
médiocre. Cela est peut-être à méditer à une époque où les
contraintes économiques deviennent le premier argument décisionnel.
Écosse 23 %
Pays-Bas 39 %
Danemark 24 %
Pologne 25 %
Angleterre 23 %
Allemagne 30 %
France 40 %
Autriche 35 %
Slovénie 28 %
Espagne 30 %
Italie 32 %
Suisse 38 %
Figure 1. Différences de survie à un an en Europe.
* Service de pneumologie, CHU de Grenoble.
** Service de pneumologie, CHU de Besançon.
250
PRÉVENTION ET DÉPISTAGE
Sur le plan de la santé publique, le premier combat mondial
contre le cancer bronchique reste celui contre le tabagisme.
Aux États-Unis, en dépit de l’accord global de 1998 avec les
cigarettiers, une faible partie des sommes versées servira pour
financer des campagnes de prévention du tabagisme. En
France, le plan de lutte contre le tabagisme a été présenté le
26 mai, avec un objectif de réduction de la consommation de
5 % par an pendant 3 ans et une mise à disposition plus large
des produits de sevrage tabagique avec, en particulier, la vente
libre en pharmacie de ces produits à partir de janvier 2000.
Une controverse vient d’apparaître sur la méthodologie à utiliser pour les mesures des taux de goudrons et de nicotine
devant être signalés sur les paquets de cigarettes. Ces taux doivent correspondre à ceux inhalés lors de la consommation
d’une cigarette par un fumeur (arrêté du 28 avril 1991). Cette
controverse provient de la différence entre la norme légale utilisée par les cigarettiers pour mesurer ces taux (norme ISO
3308) et la réalité de la consommation par les fumeurs. Plusieurs études (3) démontrent que le volume de la bouffée de
cigarette se situe entre 21 et 66 ml, soit une moyenne de 43 ml,
alors que la norme ISO l’estime à 35 ml. Le temps séparant
deux bouffées de cigarette estimé entre 18 et 64 secondes, avec
en moyenne 28 secondes, est bien inférieur aux 60 secondes
utilisées dans la norme ISO 3308. Cela correspondrait pour un
fumeur de Malboro, par exemple, à 2 fois plus de nicotine et
2,3 fois plus de goudrons que ce qui est inscrit sur le paquet.
L’utilisation de la pipe et du cigare restait “politiquement correcte” et ce mode de consommation n’apparaissait pas comme
étant un facteur de risque majeur de cancer bronchique. Ces
conclusions optimistes sont remises en question par deux
études récentes. En fait, le cigare et la pipe, longtemps présentés comme moins nocifs que la cigarette, exerceraient un effet
carcinogène comparable sur les poumons. Dans une étude
récente (4), les facteurs de risque de cancer du poumon et la
consommation de tabac ont été examinés chez 5 621 hommes
atteints d’un cancer du poumon et 7 255 sujets contrôles. Les
fumeurs de cigares (cigares européens et cigarillos) présentent
une probabilité de développer un cancer du poumon 9 fois plus
importante que les non-fumeurs. Quant aux fumeurs de pipe,
leur risque est multiplié par 7,9. Par ailleurs, le risque de cancer du poumon était 14,9 fois plus élevé pour les fumeurs de
cigarettes par rapport aux non-fumeurs. Les liens entre le
risque de cancer du poumon et la durée de la consommation ou
la consommation moyenne et cumulée sont les mêmes qu’avec
La Lettre du Cancérologue - volume VIII - n° 6 - décembre 1999
la cigarette. Les conclusions de cette étude concordent avec les
résultats d’une étude américaine (Kaiser permanente Health
plan) (5) réalisée sur la période 1971-1995. Dans ce dernier
travail, 1 546 fumeurs de cigares et 16 228 non-fumeurs ont
été suivis : le risque relatif de cancer bronchique était de 2,14
avec un effet dose-réponse chez les fumeurs de cigares.
Le tabagisme demeurant malgré tout un fléau social, pour le
moment incontournable, il est logique de rechercher des stratégies de dépistage et de prévention des cancers bronchiques.
Le dépistage des cancers bronchiques reste controversé. Quatre
études randomisées négatives dans les années 70 avaient clos le
débat. L’apport du scanner thoracique vient de relancer le débat
et quatre études viennent d’être publiées. Une étude japonaise
en 1998 avait évalué l’intérêt de la tomodensitométrie (TDM)
dans le dépistage de masse (6). Cette équipe a utilisé la tomodensitométrie thoracique hélicoïdale à faible dose chez 5 483
résidents de la commune de Matsumoto ; cette population était
incluse dans un programme de dépistage du cancer bronchique.
L’étude a permis de détecter 19 patients avec un cancer bronchique, ce qui représente une amélioration par un facteur 10 du
dépistage par rapport à la radiographie standard. Une étude présentée par Jett à l’American Thoracic Society (7) a concerné
100 patients souffrant de BPCO de 70 ans d’âge moyen et de
tabagisme moyen à 50 paquets/année. Il s’agissait d’évaluer la
faisabilité d’un dépistage associant une TDM thoracique et une
cytologie annuelle de l’expectoration pendant 4 ans sur une
population à haut risque de cancer bronchique. Si la cytologie
des expectorations apparaît décevante car ne diagnostiquant
aucun cancer, les résultats pour le scanner thoracique sont intéressants notamment dans la détection de petits cancers, puisque,
sur 25 nodules, on retient 5 lésions suspectes dont 2 cancers
identifiés après examens complémentaires.
Une autre étude japonaise a été réalisée par l’ALCA (AntiLung Cancer Association) (8). Cette association, fondée en
1975, réalise deux fois par an un dépistage du cancer bronchique. Les frais de ces examens paracliniques sont pris en
charge par les cotisations des membres de cette association. Le
scanner hélicoïdal a été proposé depuis 1993 dans une population de volontaires fumeurs ou anciens fumeurs. Les résultats
ont été comparés avec ceux de la période précédente (sept.
1975-août 1993) utilisant la radiographie thoracique et la cytologie bronchique.
Le taux de détection de cancer est très amélioré par le scanner.
En effet, 36 cancers sont diagnostiqués sur 9 993 volontaires
contre 43 cancers sur 26 338 volontaires avec la radiographie
thoracique et la cytologie bronchique, et sont d’autre part diagnostiqués beaucoup plus tôt. L’impact sur la survie des patients
cancéreux ainsi dépistés est relativement marqué avec une amélioration de plus de 20 % de la survie à 5 ans. Cela devrait justifier la réalisation ultérieure d’une étude randomisée.
Une étude très comparable vient d’être publiée dans The Lancet (9). Elle permet le dépistage par tomodensitométrie de
27 petits cancers chez 1 000 volontaires fumeurs.
Une approche endoscopique de diagnostic précoce a été
publiée par S. Lam (10). Cent quatre-vingt-douze femmes et
212 hommes de plus de 40 ans qui avaient fumé plus de
20 paquets/année ont été explorés par spirométrie, endoscopie
La Lettre du Cancérologue - volume VIII - n° 6 - décembre 1999
en lumière blanche et endoscopie en fluorescence laser. Le
diagnostic de carcinome in situ a été fait chez 1,8 % des sujets
examinés, de dysplasies sévères chez 6,5 %, de dysplasies
modérées chez 14 %. Les femmes avaient une plus faible prévalence de lésions prénéoplasiques que les hommes et le
nombre de lésions par individu était plus faible ainsi que le
nombre de lésions de haut grade.
Il n’y a pas eu de diminution de la prévalence des lésions dans
les 10 ans qui suivaient l’arrêt du tabac. Il existait une association significative entre le degré d’obstruction bronchique et la
prévalence des lésions prénéoplasiques, essentiellement chez
les hommes.
Il semble donc que les populations masculines, plus touchées
par les carcinomes épidermoïdes, présentent un phénomène de
carcinogenèse par étapes successives allant de lésions de bas
grade jusqu’aux carcinomes in situ et carcinomes micro-invasifs, touchant préférentiellement les bronches proximales. En
revanche, chez les femmes, le mécanisme de la cancérogenèse
est différent. Celles-ci sont surtout concernées par les adénocarcinomes dont le précurseur est probablement une lésion
périphérique dénommée hyperplasie alvéolaire atypique. Cette
distinction prendra de l’importance pour choisir le meilleur
moyen de dépistage ou de diagnostic précoce.
BIOLOGIE DES CANCERS BRONCHIQUES
Les adduits de l’ADN sont une conséquence de l’exposition de
l’ADN aux carcinogènes du tabac.
Leur présence est le témoin d’un effet mutagène des carcinogènes et reflète un risque de cancer bronchique.
Ces adduits ont été mesurés dans le poumon normal et sur les
cellules mononucléées sanguines de patients porteurs de cancers bronchiques (11). Une association significative a été mise
en évidence chez les patients qui continuent de fumer entre la
quantité d’adduits dosable et le nombre de cigarettes fumées
par jour. En revanche, chez les sujets ayant arrêté de fumer, le
taux d’adduits était plus faible que chez les fumeurs, et
l’importance de ce taux résiduel dépendait essentiellement de
la précocité de l’âge auquel les patients avaient commencé de
fumer.
Cela laisse à penser que l’action des carcinogènes sur un poumon en croissance et en développement pourrait induire une
réduction durable des phénomènes de réparation et de clairance des adduits de l’ADN. La conséquence serait, à long
terme, un plus fort risque de voir apparaître un cancer bronchique, ce qui est un argument supplémentaire pour lutter
contre le tabagisme chez les plus jeunes et essayer de motiver
les plus âgés pour arrêter de fumer, ce d’autant plus qu’ils ont
commencé tôt.
La distinction entre cancer primitif et métastase n’est jamais
facile lorsqu’il existe des tumeurs synchrones ou métachrones.
La biologie moléculaire peut venir au secours du clinicien pour
l’aider dans le diagnostic.
Une étude originale (12) a comparé chez 20 patients les caractéristiques génétiques de tumeurs synchrones. Les caractéristiques du gène p53 ont été étudiées par PCR, SSCP et séquen251
C
A
N
C
E
R
S
B
çage, ce qui donne une vision globale de l’activité de ce gène.
L’existence de mutations dans une seule tumeur ou de différentes mutations dans les deux tumeurs est en faveur de deux
cancers primitifs, alors que la même mutation dans chacune
des deux tumeurs est en faveur d’un cancer primitif et de sa
métastase ; ce dernier cas de figure n’a été observé que dans un
seul cas sur 20 dans cette étude. Cette distinction n’est évidemment pas uniquement académique car le pronostic est bien
entendu différent, et une chimiothérapie ou un geste chirurgical pourraient être amenés à se discuter en fonction de ce qui
est observé. Une étude similaire a été réalisée en comparant
des patients aux antécédents de cancers ORL et présentant une
tumeur pulmonaire unique épidermoïde (13). Dans cette situation fréquente en pratique clinique courante, il est difficile de
conclure entre une tumeur primitive pulmonaire et la métastase
de la tumeur épidermoïde ORL. L’analyse des microsatellites
par PCR au niveau des régions 3p et 9p permet peut-être de
préciser l’origine de ces tumeurs. Dans cette étude, 3 patients
sur 16 ont des pertes d’allèles discordantes sur 3p et 9p, et il
s’agit alors d’un nouveau cancer primitif, alors que les
13 autres patients examinés ont des pertes d’allèles concordantes sur 3p, 9p ou ces deux régions chromosomiques. Dans
ces derniers cas, il s’agit sûrement de la métastase unique du
cancer de la sphère ORL.
L’équipe de R. Rosell s’est intéressée aux mécanismes de chimiorésistance aux taxanes (14). L’ADN normal et celui des
biopsies provenant de 49 patients souffrant de cancers non à
petites cellules (CBNPC) de stades IIIb et IV traités par paclitaxel ont été examinés. Seize patient (33 %) avaient une mutation de la bêta-tubuline sur l’exon 1 ou 4. Aucun de ces
patients n’a répondu à la chimiothérapie par paclitaxel alors
que 13 patients sur 33 (39,4 %) qui n’avaient pas de mutation
de la bêta-tubuline ont répondu partiellement ou complètement
à la chimiothérapie. La médiane de survie était de 3 mois pour
les 16 patients avec une mutation de la bêta-tubuline contre
10 mois pour ceux sans mutation de la bêta-tubuline
(p = 0,0001) (figure 2). Cette mutation semble donc être un
facteur prédictif de la réponse aux taxanes et de ce fait pouvoir
influencer la prise en charge thérapeutique.
100
Survie (%)
80
60
40
tubuline normale
20
tubuline mutée
0
0
10
20
30
40
50
60
Mois
Figure 2. Survie en fonction de la mutation du gène de la tubuline.
252
70
R
O
N
C
H
I
Q
U
E
S
TRAITEMENT DES CANCERS NON À PETITES CELLULES
Les connaissances sur la chimiothérapie néoadjuvante des
CBNPC sont remises en question par l’étude française “MIP
91” (15). Cette étude randomisée a comparé l’impact d’une
chimiothérapie néoadjuvante comportant mitomycine-ifosfamide et cisplatine (MIP) chez 373 patients de stades I (sauf
T1N0) à IIIA. Les résultats de cette étude diffèrent de ceux
publiés par Roth (16) et Rosell (17) qui, bien que comportant
tous les deux de petits effectifs de patients, ont servi de référence jusqu’à ce jour. La chimiothérapie par MIP en situation
préopératoire a donné un taux de réponse de 64 %, ce qui
conforte l’opinion généralement admise qu’une tumeur est
“plus sensible dans les phases de début de la maladie”. Pour
l’instant, les courbes globales de survie ne sont pas significativement différentes (p = 0,09) du fait, vraisemblablement,
d’une toxicité de la chimiothérapie initiale. C’est tardivement,
au-delà de 5 mois, une fois les thérapeutiques terminées, que
les courbes divergent. Elles divergent de 11 % à 3 ans, et on
peut espérer une maturation des courbes dans l’avenir avec
l’apparition d’une différence statistiquement significative. En
revanche, lorsque l’on fait une analyse par sous-groupes, en
faisant une analyse multivariée selon le modèle de Cox, on
observe un effet bénéfique de la chimiothérapie sur la survie,
non pas dans les stades III, comme tout le monde le pensait,
mais essentiellement dans les stades I (sauf les stades T1N0) et
II.
La chimiothérapie par MIP proposée dans cette étude est un
standard un peu ancien dont, certes, l’infériorité par rapport
aux schémas actuels n’a pas été démontrée, mais dont la toxicité a pu influer sur la survie des patients dans la période thérapeutique initiale. La suite logique de ce travail sera d’étudier
des modalités différentes de chimiothérapie préopératoire avec
des associations plus récentes, plus actives et mieux tolérées.
La question de la meilleure prise en charge des stades III reste
donc non résolue. Celle-ci associe deux problématiques, celle
du contrôle local de la maladie et celle du contrôle de la maladie métastatique occulte sous-jacente. Il est fort probable que
la chimiothérapie préopératoire contribue à diminuer le risque
métastatique, mais sans influencer de façon décisive le
contrôle local. La place de la radiothérapie se discute donc
logiquement pour ces stades III. Celle-ci pourrait être associée
à la chimiothérapie et il semble donc logique d’essayer d’optimiser le plan thérapeutique préopératoire en administrant
radio- et chimiothérapie de façon concomitante. Eberhardt (18)
a évalué une approche préopératoire intensive multimodalité
associant une radiothérapie hyperfractionnée accélérée concomitante à une chimiothérapie par cisplatine et étoposide.
Quatre-vingt-quatorze patients avec un CBNPC inopérable ont
été traités (52 stades IIIA, 42 stades IIIB). Soixante-deux
patients (66 %) ont pu être opérés. La résection était complète
(R0) chez 50 patients (53 % du total) et l’analyse des pièces
opératoires mettait en évidence une réponse complète pathologique (RCP) chez 24 patients (26 %). Après un suivi médian
de 43 mois, la médiane de survie était de 20 mois pour les
stades IIIA, 18 mois pour les IIIB, et 42 mois pour les patients
en RO. Les taux de survie actuarielle à 4 ans étaient de 31 %
La Lettre du Cancérologue - volume VIII - n° 6 - décembre 1999
La Lettre du Cancérologue - volume VIII - n° 6 - décembre 1999
sur l’association de la chimiothérapie à la radiothérapie.
L’association séquentielle de chimiothérapie puis de radiothérapie représente un standard de prise en charge thérapeutique.
Il manque en revanche actuellement de données scientifiques
pour recommander l’association concomitante en dehors du
contexte d’essais cliniques. Deux études randomisées publiées
cette année ne contribuent pas à éclaircir la situation.
Furuse (24) a comparé une association séquentielle [2 cures de
mitomycine, vindésine, cisplatine espacées de 4 semaines suivies d’une radiothérapie continue de 56 Gy (2 Gy x 28 fractions)] à une association concomitante de radiothérapie et de
chimiothérapie à dose cytotoxique [2 cures de mitomycine,
vindésine, cisplatine et une radiothérapie en split course (2 Gy
x 14 Fr-10 jours d’arrêt-2 Gy x 14 fractions)]. La radiothérapie
concomitante donne un meilleur taux de réponse objective que
la radiothérapie séquentielle (84 % contre 66 %), le taux de
réponse complète est de 3 % dans le bras concomitant, 1 %
dans le bras séquentiel. En revanche, l’association concomitante est plus toxique avec une plus grande fréquence des neutropénies, thrombopénies et anémies. De façon étonnante et
discordante d’avec l’expérience d’autres auteurs, on n’observe
pas plus d’œsophagites dans le groupe radiothérapie concomitante que dans le groupe radiothérapie seule. La survie
médiane est en faveur du traitement concomitant (16,5 mois
contre 13,3). Les survies à 1 an, 3 ans et 5 ans sont respectivement de 64,1 %, 22,3 % et 15,8 % dans le groupe traité en
concomitant et 54,8 %,14,7 % et 8,9 % dans le groupe traité en
séquentiel (figure 3). En revanche, l’étude réalisée par Clamon
(25) a comparé, chez des patients recevant un traitement
d’induction par vinblastine et cisplatine, une association de
carboplatine et radiothérapie à une radiothérapie seule. Dans
cette étude, le carboplatine était administré de façon hebdomadaire à la dose de 100 mg/m2. Cent quarante-six patients ont
été traités par l’association concomitante et 137 patients par la
radiothérapie seule. Il n’y a eu d’amélioration ni de la survie
globale ni de la survie sans progression.
Taux de survie (%)
pour les stades IIIA, 26 % pour les stades IIIB, 46 % pour les
RO respectivement. Deux patients sont décédés en préopératoire de sepsis et 4 patients sont décédés en postopératoire
[empyème pleural (n = 1), fistule bronchique (n = 2), insuffisance cardiaque (n = 1)].
Cette approche intensive semble réalisable au prix d’une mortalité thérapeutique acceptable avec un taux de survivants à
long terme important par rapport à ce que l’on observe habituellement.
Une approche et des résultats comparables ont été rapportés
par Thomas (19). Ce dernier a traité 54 patients [N2 prouvés
par biopsie (IIIA, n = 25) ou N3 ou T4 (IIIB, n = 29)] avec une
association de deux cycles d’induction par carboplatine, ifosfamide, étoposide suivis par une radiothérapie bifractionnée à la
dose de 45 Gy administrée de façon concomitante avec une
chimiothérapie par carboplatine et vindésine. La chirurgie était
proposée aux patients devenus opérables ; dans le cas
contraire, les patients étaient irradiés à nouveau à la dose de 16
Gy.
Les résultats de ces deux études confortent les travaux antérieurement publiés de Grunenwald (20) et Choi (21). Les bons
résultats en termes d’opérabilité et de survie doivent être
confirmés par des études randomisées, car il peut exister des
biais de sélection des patients dans ces études de phase II qui
contriburaient à ces excellents taux de survie.
L’intérêt de la radiothérapie postopératoire a été remis en
question en 1998 par une méta-analyse qui a suscité une
controverse passionnée (22). L’étude PORT est une méta-analyse des données individuelles de neuf essais cliniques randomisés étudiant l’intérêt de la radiothérapie postopératoire après
exérèse complète d’un carcinome bronchique non à petites cellules. Deux mille cent vingt-huit patients ont été analysés en
“intention de traiter”. Sept cent sept sont décédés dans le
groupe traité par radiothérapie (total 1 056 patients) alors qu’il
a été observé 661 décès parmi les 1 072 patients du groupe
sans radiothérapie. À 2 ans, la radiothérapie entraîne une diminution de la survie de 55 % à 48 %. L’analyse des sousgroupes démontre un effet délétère plus marqué chez les
patients de stades I et II N0 et N1 ; en revanche, il n’y a pas de
preuve d’un effet indésirable chez les patients ayant une
atteinte N2.
Une des études revisitée pour cette méta-analyse vient d’être
publiée (23). Dans cette comparaison randomisée, 728 patients
(221 stades I, 180 stades II, 327 stades III) ont été inclus. Trois
cent soixante-treize patients ont été traités par une radiothérapie postopératoire de 60 Gy et ont été comparés à un groupe
contrôle de 355 patients. Les résultats de cette étude comportant un gros effectif de patients concluent en faveur de
l’absence de diminution du risque de rechute locale par la
radiothérapie postopératoire. En revanche, il existe un excès de
décès par pathologie intercurrente dans le groupe traité par
radiothérapie postopératoire, se manifestant par une moins
bonne survie globale. Les auteurs de cet article recommandent
de ne par réaliser d’irradiation en postopératoire en dehors de
situations à haut risque de rechute telles que les résections
incomplètes.
Le traitement des stades III inopérables repose actuellement
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
p = 0,03998
concomitant
séquentiel
0
10
20
30
40
Années
50
60
70
Figure 3. Courbe de survie comparant une association concomitante à
une association séquentielle de chimiothérapie et radiothérapie.
Ces résultats viennent s’ajouter à d’autres résultats en faveur
ou en défaveur de l’utilisation concomitante de la chimiothéra253
C
A
N
C
E
R
S
B
pie et de la radiothérapie. Si cette association semble maintenant reconnue pour de nombreuses localisations tumorales, les
conclusions sont moins claires pour les tumeurs bronchopulmonaires. Les problèmes techniques tels que ceux de la définition du volume à traiter ou les problèmes thérapeutiques tels
que l’augmentation significative de la toxicité pulmonaire ou
œsophagienne contribuent probablement à la négativité de certains essais.
Dans les formes inopérables de CBNPC non traitées par radiothérapie, l’étude française vinorelbine contre vindésine platine
contre vinorelbine cisplatine a été revisitée pour une analyse
des facteurs pronostiques (26). Une analyse multivariée a mis
en évidence un impact pronostique pour les paramètres biologiques et cliniques suivants : nombre de neutrophiles supérieur
à 10.103, PS (état des performances OMS) à 2, γ GT > 60 UI,
stade IV, index de masse corporelle < 24. Par ailleurs, l’état
des performances selon l’OMS était le seul facteur pronostique
interférant avec le traitement. Les patients avec un PS à 2 ne
tirent pas de bénéfice de la chimiothérapie dans cette étude.
Les résultats d’une étude randomisée, réalisée par le SWOG
(27), comparant deux des standards actuels paclitaxel-carboplatine et vinorelbine-cisplatine ont été présentés au congrès
de l’ASCO. Quatre cent quarante-quatre patients de PS 0–1
ont été randomisés (410 éligibles). Deux cent huit patients ont
reçu paclitaxel 225 mg/m2 Jl et carboplatine AUC 6 J1 tous les
21 jours, 202 patients ont été traités par cisplatine 100 mg/m2
J1 tous les 28 jours et vinorelbine 25 mg/m2/semaine. Les profils d’efficacité et la survie obtenue avec les deux associations
sont tout à fait comparables avec, pour chacun des deux traitements, des taux de réponse objective respectivement de 28 %
et de 25 % et une médiane de survie à 8 mois. La survie à un
an ne diffère pas avec 38 % pour l’association paclitaxel et
carboplatine contre 36 % pour cisplatine et vinorelbine. En
revanche, le spectre de toxicité est différent avec plus de neuropathies chez les malades traités par paclitaxel-carboplatine et
plus de neutropénies dans le groupe traité par vinorelbine-cisplatine. Le choix devra donc prendre en compte d’autres critères que l’efficacité et en particulier les différences de schéma
d’administration, les toxicités et, bien entendu, les différences
de coût.
La fréquence des progressions tumorales chez des patients en
bon état général après une chimiothérapie de première ligne
conduit habituellement à proposer une chimiothérapie de
seconde ligne. Les recommandations de l’ASCO proposent de
traiter les patients en bon état général qui ont précédemment
répondu à la chimiothérapie de première ligne. Les situations
cliniques du quotidien et en particulier la rechute de patients
ayant été opérés ou irradiés après un traitement d’induction
font de cette seconde ligne un fait de pratique courante. Cependant, jusqu’à présent, il y avait peu d’arguments venant justifier son utilisation. F. Shepherd (28) a présenté une étude comparant une chimiothérapie par docétaxel (100 ou 75 mg/m2) à
l’absence de chimiothérapie (best supportive care, BSC). Cette
étude randomisée est la première évaluant l’intérêt de la chimiothérapie dans cette indication. La comparaison de la qualité
de vie par le Lung Cancer Symptom Scale et l’EORTC QLQC30 avec le module L-13 lung cancer est en faveur de l’utilisa254
R
O
N
C
H
I
Q
U
E
S
tion du docétaxel (p < 0,05). De plus, on relève une diminution
nette dans les prises d’antalgiques morphiniques (32 % des
patients traités par docétaxel contre 49 % dans le groupe BSC).
Des constatations similaires pouvaient être observées en ce qui
concerne les antalgiques non morphiniques. Le traitement par
docétaxel (75 mg/m2) apparaît donc supérieur à l’absence de
traitement en ce qui concerne la qualité de vie. En ce qui
concerne la survie, la médiane a été de 9 mois pour le docétaxel contre 4,6 mois pour le BSC (p = 0,016), la survie à un
an a été de 40 % pour le docétaxel contre 16 % pour le BSC
(p = 0,016).
Sur le même sujet, l’étude présentée par Fossela (29) concernait
373 patients (350 évaluables) prétraités de stades IIIB/IV et en
progression, randomisés entre docétaxel 100 mg/m2/3 sem.
(125 patients), docétaxel 75 mg/m2/3 sem. (125 patients) et, au
choix, vinorelbine (30 mg/m2/sem.) ou ifosfamide (2 mg/m2 J1J3/3 sem.) (123 patients). La comparaison donne un avantage
net en faveur du docétaxel en ce qui concerne la survie à un an,
respectivement de 32 % pour le docétaxel 75 mg/m2, 21 % pour
le docétaxel 100 mg/m2 et 19 % pour le groupe traité par vinorelbine ou ifosfamide. Le taux de réponse à la chimiothérapie
était de 7,5 % pour le docétaxel 75 mg/m2, 11,9 % pour le docétaxel 100 mg/m2 et 1 % pour le groupe traité par vinorelbine ou
ifosfamide. Ce dernier taux de réponse confirme l’absence
d’intérêt de ces deux drogues dans cette indication.
La comparaison de la qualité de vie par le Lung Cancer Symptom Scale est en faveur de l’utilisation du docétaxel (p < 0,05)
et ceci quelle que soit sa posologie. La survie à un an plaide en
faveur du dosage à 75 mg/m2 pour ce groupe de patients, ce
qui est concordant avec l’étude canadienne présentée auparavant.
La gemcitabine pourrait aussi être un bon traitement de
seconde ligne (30) chez les patients ayant répondu à une chimiothérapie de première ligne contenant du cisplatine. Quatrevingt-trois patients de stades IIIB ou IV ont été traités dans un
essai de phase II par gemcitabine à la dose de 1 000 mg/m2
3 semaines/4 (ref). Une réponse partielle a été observée chez
16 patients (19 %), au prix d’une toxicité modérée, essentiellement hématologique. Ce taux de réponse dans cette situation
pousse à continuer les investigations sur cette molécule en
seconde ligne.
TRAITEMENT DES CANCERS À PETITES CELLULES
Les résultats à long terme de l’étude de A. Turrisi ont été
récemment publiés dans le New England Journal of Medicine
(31). Dans cette étude, les patients étaient traités par cisplatine
60 mg/m2 J1 et étoposide 120 mg/m2 de J1 à J3 et recevaient
une irradiation concomitante mono- ou bifractionnée. Cette
analyse à long terme confirme le bénéfice de l’irradiation
concomitante bifractionnée, au prix d’une plus grande toxicité
(figure 4). En dépit d’une chimiosensibilité importante, les
“longs survivants” du cancer à petites cellules sont peu nombreux. L’intensification thérapeutique est une hypothèse de
recherche pour améliorer ces résultats à long terme décevants.
Il n’y a pas, pour l’instant, de preuve absolue en faveur de
cette hypothèse et les différentes modalités utilisables pour
La Lettre du Cancérologue - volume VIII - n° 6 - décembre 1999
1,0
Taux de survie
0,8
log-rank test p = 0,04
0,6
0,4
bifractionné
0,2
monofractionné
0,0
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Mois
Figure 4. Carcinomes à petites cellules en forme limitée. Survie en fonction du mode de radiothérapie.
intensifier le traitement compliquent l’interprétation et la comparaison des résultats. Une étude intergroupe nord-américaine
(32) a comparé un schéma conventionnel alternant cyclophosphamide, adriamycine, vincristine et cisplatine-étoposide
(CAV/EP) (109 patients) et une chimiothérapie hebdomadaire
intensifiée associant cisplatine-vincristine-adriamycine-étoposide (CODE) (110 patients). Les taux de réponse à la chimiothérapie étaient plus importants avec le schéma CODE (87 %)
qu’avec le schéma CAV/EP (70 %) (p = 0,006). Cependant, la
chimiothérapie hebdomadaire n’améliore ni la survie globale
(médiane de 11,7 mois pour CODE et 10,9 mois pour
CAV/EP), ni la survie sans progression (médiane de 7,9 mois
pour chacune des modalités). Ces résultats ne poussent pas à
continuer des travaux dans cette voie.
L’intérêt d’une chimiothérapie à haute dose associée à une
radiothérapie, après une réponse objective à une chimiothérapie conventionnelle de première intention, a été étudié chez
des patients porteurs de cancers du poumon à petites cellules
de forme limitée (33). Trente-six patients de stade III étaient,
après traitement par chimiothérapie d’induction, en réponse
complète (9), en réponse subcomplète (20), en réponse partielle (7).
Ces patients ont été traités par intensification secondaire avec
cyclophosphamide 5 625 mg/m2, cisplatine 165 mg/m2, et carmustine 480 mg/m2 et autogreffe de cellules souches. Trois
décès par toxicités ont été à déplorer. La survie médiane a
atteint 21 mois, et les taux de survie à 2 ans et 5 ans ont été de
53 % et 41 % pour l’ensemble des patients. Sur les 29 patients
ayant eu une réponse complète ou quasi complète avant
l’intensification, 14 sont restés sans rechute pendant une
médiane de 61 mois après l’intensification. La survie sans progression à 2 ans et 5 ans a été de 57 % et 53 % respectivement,
pour cette catégorie de patients. En dépit de la toxicité d’une
telle approche, les taux de survie à long terme sont très encourageants mais peuvent être en partie le fait de critères de sélection rigoureux des patients.
CONCLUSION
L’année 1999 a apporté des événements et des connaissances
nouvelles dans le diagnostic et le traitement des phases précoces des cancers bronchiques. Les progrès de la technologie
La Lettre du Cancérologue - volume VIII - n° 6 - décembre 1999
tels que le scanner hélicoïdal ou l’endoscopie à fluorescence
font entrevoir la possibilité de dépister de petits cancers bronchiques, voire de diagnostiquer les lésions et de les traiter au
stade de carcinome in situ. Le traitement des cancers non à
petites cellules de stades I et II repose habituellement sur la
chirurgie, mais le mode principal de rechute de ces tumeurs est
la diffusion métastatique. Une étude française multicentrique
randomisée démontre l’intérêt de la chimiothérapie préopératoire dans ces stades précoces, tant en ce qui concerne la survie
des patients que le risque de rechute métastatique.
Dans les stades localement avancés, les questions principales
demeurent la place de la chirurgie après traitement d’induction
combinant chimiothérapie et radiothérapie ainsi que la définition des meilleures modalités d’irradiation. La place de la
radiochimiothérapie concomitante reste à définir, tant en ce qui
concerne la dose de chimiothérapie (cytotoxique ou uniquement radiosensibilisante) que ses modalités optimales.
■
R
É
F
É
R
E
N
C
E
S
B
I
B
L
I
O
G
R
A
P
H
I
Q
U
E
S
1. Levi F., Lucchini F., La Vecchia C., Negri E. Trends in mortality from cancer
in the European Union, 1955-94. Lancet 354 : 742-3.
2. Janssen-Heijnen M.L., Gatta G., Forman D. et coll. Variation in survival of
patients with lung cancer in Europe, 1985-1989. EUROCARE Working Group.
Eur J Cancer 1998 ; 14 : 2191-6.
3. Anonyme. 60 millions de consommateurs. 1999 ; 331.
4. Boffeta P., Agudo A., Ahrens W. et coll. Multicenter case control study of
exposure to environmental tobacco smoke and lung cancer in Europe. J Nat
Cancer Inst 1999 ; 91 : 697-701.
5. Iribarren C., Tekawa I.S., Sidney S., Friedman. Effect of cigar smoking on
the risk of cardiovascular disease, chronic obstructive pulmonary disease, and
cancer in men. N Engl J Med 1999 ; 340 : 1773-80.
6. Sone S., Takashima S., Li F. et coll. Mass screening for lung cancer with
mobile spiral computed tomography scanner. Lancet 1998 ; 351 : 1242-5.
7. Jett J.R., Halling A., Tazelaar H. et coll. Screening For Lung Cancer : Pilot
Study Of Spiral CT Chest Scan And Sputum Cytology. Proc Am Thorac Soc
1999 ; 159 : 1778.
8. Ohmatsu H., Kakinuma R., Nishiwaki Y., Kaneko M., Moriyama N., Eguchi
K., Nishiyama H., Matsui E. Lung cancer screening with low-dose spiral CT.
Proc Am Soc Clin Oncol 1999 ; 1787
9. Henschke C., McCauley D., Yankelevitz D. et coll. Early lung cancer action
project : overall design and findings from baseline screening. Lancet 1999 ;
354 : 99-105.
10. Lam S., Leriche J.C., Zheng Y. et coll. Sex related differences in bronchial
epithelial changes associated with tobacco smoking. J Nat Cancer Inst 1999 ;
91 : 691-6.
11. Wiencke J.K., Thurston S.W., Kelsey K.T. et coll. Early age at smoking initiation and tobacco carcinogen DNA damage in the lung. J Nat Cancer Inst
1999 ; 7 : 614-9.
12. Matsuzoe D., Hideshima T., Ohshima K. et coll. Discrimination of double
primary lung cancer from intrapulmonary metastasis by p53 gene mutation. Br
J Cancer 1999 ; 77 : 1549-52.
13. Leong P., Rezai B., Koch W.M. et coll. Distinguishing second primary
tumor from lung metastases in patients with head and neck squamous cell carcinoma. J Nat Cancer Inst 1998 ; 13 : 972-7.
14. Monzó M., Rosell R., Sánchez J.J. et coll. Paclitaxel resistance in nonsmall-cell lung cancer associated with beta-tubulin gene mutations. J Clin
Oncol 1999 ; 17 : 1786.
15. Depierre A., Milleron B., Moro D. et coll. Phase III trial of neo-adjuvant
chemotherapy in resectable stage I (except T1N0), II, IIIa non-small cell lung
cancer : the French experience. Proc Am Soc Clin Oncol 1999 ; 18 : 465a.
16. Roth J.A., Fossella F., Komaki R. et coll. A randomized trial comparing
perioperative chemotherapy and surgery with surgery alone in resectable stage
IIIA non-small cell lung cancer. J Nat Cancer Inst 1994 ; 86 (9) : 673-80.
255
C
A
N
C
E
R
S
B
17. Rosell R., Gómez-Codina J., Camps C. et coll. A randomized trial comparing preoperative chemotherapy plus surgery with surgery alone in patients with
non-small cell lung cancer. N Engl J Med 1994 ; 330 : 153-8.
18. Eberhardt W., Wilke H., Stamatis G. et coll. Preoperative chemotherapy
followed by concurrent chemoradiation therapy based on hyperfractionated
accelerated radiotherapy and definitive surgery in locally advanced non-smallcell lung cancer : mature results of a phase II trial. J Clin Oncol 1998 ; 16 :
622-34.
19. Thomas M., Rübe C., Semik M. et coll. Impact of preoperative bimodality
induction including twice-daily radiation on tumor regression and survival in
stage III non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 1999 ; 17 : 1185-1185.
20. Grunenwald D., Le Chevalier T., Arriagada R. et coll. Results of surgical
resection in stage IIIB non-small-cell lung cancer (NSCLC) after concomitant
induction chemoradiotherapy. Lung Cancer 1997 ; 18 (suppl. 1) : 73
(abstr. 280).
21. Choi N.C., Carey R.W., Myojin M. et coll. Preoperative chemo-radiotherapy using concurrent boost radiation (RT) and resection for good responders
in stage IIIB (CT-RT) (T4 or N3) non-small-cell lung cancer (NSCLC) : a feasability study. Lung Cancer 1997 ; 18 (suppl. 1) : 76 (abstr. 291).
22. Postoperative radiotherapy in non-small-cell lung cancer : systematic review
and meta-analysis of individual patient data from nine randomised controlled
trials. PORT Meta-analysis Trialists Group. Lancet 1998 ; 352 : 257-63.
23. Dautzenberg B., Arriagada R., Chammard A.B. et coll. Controlled study of
postoperative radiotherapy for patients with completely resected non-small-cell
lung carcinoma. Groupe d’Étude et de Traitement des Cancers Bronchiques.
Cancer 1999 ; 86 (2) : 265-7.
24. Furuse K., Fukuoka M., Kawahara M. et coll. Phase III Study of Concurrent Versus Sequential Thoracic Radiotherapy in Combination With Mitomycin,
Vindesine, and Cisplatin in Unresectable Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 1999 ; 17 : 2692.
25. Clamon G., Herndon J., Cooper R. et coll. Radiosensitization with carboplatin for patients with unresectable stage III non-small-cell lung cancer : a
256
R
O
N
C
H
I
Q
U
E
S
phase III trial of the Cancer and Leukemia Group B and the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 1999 ; 17 : 4-11.
26. Soria J.C., Douillard J.Y., Pujol J.L. et coll. Prognostic analysis of survival
in the European randomized trial comparing navelbine (NVB) vs navelbine cisplatin (NVB-P) vs vindesine cisplatin (VDS-P). Proc Am Soc Clin Oncol 1999 ;
18 : 1893.
27. Kelly K., Crowley J., Bunn P.A. et coll. A randomized phase III trial of
paclitaxel plus carboplatin (PC) versus vinorelbine plus cisplatin (VC) in
untreated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) : a Southwest Oncology Group (SWOG) Trial. Proc Am Soc Clin Oncol 1999 ; 18 : 1777.
28. Shepherd F., Ramlau R., Mattson K. et coll. Randomized study of Taxotere®
versus best supportive care (BSC) in non-small-cell lung cancer (NSCLC)
patients previously treated with platinum-based chemotherapy. Proc Am Soc
Clin Oncol 1999 ; 18 : 1784.
29. Fossella F.V., DeVore R., Kerr R. et coll. Phase III trial of docetaxel
100 mg/m2 or 75 mg/m2 vs vinorelbine/ifosfamide for non-small cell lung cancer
previously treated with platinum-based chemotherapy. Proc Am Soc Clin Oncol
1999 ; 18 : 1776.
30. Crinò L., Mosconi A.M., Scagliotti G. et coll. Gemcitabine as second-line
treatment for advanced non-small-cell lung cancer : A Phase II Trial. J Clin
Oncol 1999 ; 17 : 2081.
31. Turrisi A.T., Kim K., Blum R. et coll. Twice-daily compared with once-daily
thoracic radiotherapy in limited small-cell lung cancer treated concurrently
with cisplatin and etoposide. N Engl J Med 1999 ; 340 : 265-71.
32. Murray N., Livingston R.B., Shepherd F.A. et coll. Randomized study of
CODE versus alternating CAV/EP for extensive-stage small-cell lung cancer :
an intergroup study of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials
Group and the Southwest Oncology Group. J Clin Oncol 1999 ; 17 : 2300.
33. Elias A., Ibrahim J., Skarin A.T. et coll. Dose-intensive therapy for limitedstage small-cell lung cancer : long-term outcome. J Clin Oncol 1999 ; 17 :
1175.
La Lettre du Cancérologue - volume VIII - n° 6 - décembre 1999