ctuellement dans l’Union européenne, si l’inci-

À quand des traitements oncologiques “sur mesure”
fondés sur des signatures génétiques tumorales ?
Tailored anti-cancer treatment based on gene signatures – ready for prime time?
● C. Bernard-Marty*, F. Cardoso*, C. Sotiriou*, M.J. Piccart*
ctuellement dans l’Union européenne, si l’incidence du cancer est de 1 300 000 nouveaux cas par
an, responsables de 837 000 décès par an (67%), le
cancer du sein représente, à lui seul, 69 000 décès par an.
Jusqu’à présent, l’oncologie médicale pouvait se décrire
comme “empirique”, en ce sens que les traitements étaient
prescrits car statistiquement bénéfiques à une population de
patientes de même caractéristique. Au XXIe siècle, l’oncologie
devient “moléculaire”, c’est-à-dire mieux adaptée aux caractéristiques biologiques de la tumeur et de la patiente. Le but,
dans un avenir proche, est de définir un traitement individualisé pour chaque patiente (treatment tailoring).
Les résultats des études cliniques et des méta-analyses comme,
par exemple, celle d’Oxford pour le traitement adjuvant (1, 2),
ont eu un impact majeur sur la prise en charge du cancer du
sein. De nos jours, la grande majorité des patientes se voit
offrir un traitement systémique, quel qu’il soit (hormonothérapie, chimiothérapie ou thérapie ciblée). Cette décision se fonde
sur les caractéristiques de la tumeur et de la patiente (critères
clinicopathologiques). Malheureusement, cette prise en charge
est extrapolée à partir de conclusions d’études cliniques effectuées dans une population particulière, ce qui conduit à proposer un traitement à un grand nombre de patientes pour un bénéfice à peu d’entre elles (3).
Deux autres points sont importants à signaler : le développement des nouveaux traitements systémiques, que ce soit dans
le cadre de l’hormonothérapie, de la chimiothérapie ou des thérapies ciblées, entraîne une augmentation des coûts exponentielle. De plus, ces traitements ont également tous des effets
secondaires indésirables qui ne sont pas complètement prévisibles à l’échelon individuel. Il est donc particulièrement
important pour la communauté oncologique d’identifier des
facteurs prédictifs qui permettraient de choisir la meilleure
stratégie thérapeutique pour chaque individu. Cette sélection
des patients et son corollaire, l’administration d’un traitement
individualisé, sont essentiels pour supprimer le surtraitement,
avec ses complications potentielles parfois sévères, et le soustraitement avec ses conséquences délétères sur la survie.
Le premier pas vers une meilleure individualisation du traitement vient de la connaissance de facteurs biologiques, pronostiques et prédictifs. La recherche translationnelle est une nou-
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velle forme de recherche ayant pour but de construire un
“pont” entre les scientifiques et les cliniciens pour accélérer le
processus de transfert des découvertes depuis le laboratoire
fondamental vers le lit du patient. Deux applications majeures
de la recherche translationnelle sont l’identification de facteurs
prédictifs et celle de nouvelles cibles thérapeutiques. Les
efforts fournis pendant ces dix dernières années ont permis la
découverte de marqueurs biologiques, importants en particulier
pour la prédiction de la réponse au traitement. Malheureusement, les études de recherche translationnelle, dite “traditionnelle”, présentent plusieurs limitations (4) : elles sont, en
général, rétrospectives, portent sur un échantillon restreint, et
souvent seulement sur un sous-groupe de la population enrôlée
dans l’étude. Il y a également de nombreux problèmes liés à la
collection, à l’utilisation et au stockage du matériel anatomopathologique. Abstraction faite de ces inconvénients, ces
études ont l’intérêt majeur de générer des hypothèses qui peuvent ensuite être validées dans de larges études cliniques prospectives. À titre d’exemple, le rôle potentiel de la topoisomérase-IIα dans la réponse aux anthracyclines est actuellement
testé dans l’étude TOP (figure 1), et le rôle de la mutation p53
dans la réponse aux taxanes est l’hypothèse biologique supportant l’étude p53-EORTC-BIG (figure 2). Cette recherche
translationnelle a permis de modifier l’attitude générale : on a
tendance, à présent, à associer aux critères clinicopathologiques pronostiques classiques que sont le nombre de gan-
* Institut Jules-Bordet, Bruxelles, Belgique.
Figure 1. Étude TOP.
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die très hétérogène sur le plan moléculaire, ce qui peut expliquer la différence d’évolution de patientes apparemment similaires d’après les facteurs pronostiques clinicopathologiques
classiques. L’ensemble des études conduit à la conclusion que :
• Le statut des récepteurs estrogéniques (RE) de la tumeur est
l’élément le plus discriminant des différents sous-groupes.
• Le cancer du sein peut être subdivisé sur la base d’expression
génique en au moins trois classes distinctes : le sous-groupe
basal-like (principalement RE négatifs) présentant un profil
proche de celui des cellules myoépithéliales, le sous-groupe
luminal-like (principalement RE positifs) présentant un profil
proche de celui des cellules épithéliales luminales et le sousgroupe erbB2, surexprimant l’oncogène erbB2.
• Ces trois classes ont des caractéristiques biologiques et pronostiques très différentes sur le plan du devenir et de la
réponse aux traitements.
Figure 2. Étude EORTC-BIG-p53.
VALEUR PRONOSTIQUE
Figure 3. Étude MINDACT.
glions atteints, la taille de la tumeur, le grade histologique, la
présence de récepteurs hormonaux et l’âge de la patiente, de
nouveaux éléments comme l’index de prolifération cellulaire,
la densité en microvaisseaux et l’image d’invasion vasculaire
et les nouveaux marqueurs biologiques comme HER-2.
Les nouvelles techniques de microarrays sont en train de changer fondamentalement notre compréhension de la biologie du
cancer à un échelon moléculaire, nous permettant de connaître
l’expression de dizaines de gènes simultanément. Cette
approche de la biologie du cancer du sein via le profil
d’expression génique a déjà prouvé son intérêt et permis
d’identifier de nouveaux outils pronostiques et prédictifs.
CONNAISSANCE DE LA BIOLOGIE DU CANCER DU SEIN
Les premières études de microarrays impliquant quelques cinq
cents échantillons de cancer du sein ont apporté des résultats
remarquablement concordants, malgré les limitations d’une
population hétérogène par le traitement reçu et le problème de
méthodologies différentes. Elles ont conduit à une même classification moléculaire des cancers du sein (5-8). Elles ont
confirmé la notion que le cancer du sein est, en fait, une mala12
L’équipe d’Amsterdam (9, 10) a été capable d’identifier, en utilisant la technique de la plate-forme de microarrays Agilent®, une
liste de 70 gènes dont l’expression serait significativement associée
à une évolution clinique péjorative, avec survenue de métastases à
distance dans les 5 ans. Cette signature de mauvais pronostic permet de prédire la survie sans récidive de façon plus sûre qu’avec
les critères clinicopathologiques classiques, que ce soit dans le
groupe ganglions négatifs ou dans le groupe ganglions positifs. Il
est intéressant de noter que le nombre de patientes à faible risque
de rechute, et donc qui ne devraient pas bénéficier d’une chimiothérapie adjuvante, est plus important si l’on utilise cette signature
plutôt que les critères clinicopathologiques classiques.
Une validation de cette nouvelle méthode pronostique a été récemment effectuée dans une population indépendante issue de différents pays (France, Grande-Bretagne, Suède et États-Unis) grâce
au travail du TRANSBIG – récent réseau de recherche translationnelle multidisciplinaire. Cela a fait l’objet d’une présentation au
congrès annuel de San Antonio (11), en décembre dernier, donnant
le feu vert à une très large étude prospective randomisée : l’étude
MINDACT (Microarray for Node Negative Disease may Avoid
Chemotherapy) qui sera coordonnée par l’EORTC, sous
l’ombrelle du Breast International Group (BIG) et du TRANSBIG.
Une étude microarray sera utilisée pour classer les patientes avec
un cancer du sein à un stade précoce dans un groupe à fort ou à
faible risque de récidive à distance. Cette répartition sera comparée
à celle qu’auraient donné les critères clinicopathologiques classiques. L’étude MINDACT est la première du genre à tester directement les techniques génomiques dans la prise en charge des
patientes, ce qui, si l’étude est positive, modifiera clairement la
pratique clinique actuelle (figure 3).
Plus récemment encore, un autre profil pronostique a été développé par un groupe de chercheurs de Rotterdam en utilisant l’autre
plate-forme de microarrays disponible (Affymetrix®). Il a également présenté à San Antonio en décembre dernier (12).
VALEUR PRÉDICTIVE
Il y a de plus en plus d’éléments suggérant que, si un sousgroupe de patientes tire un grand bénéfice de certains traiteLa Lettre du Sénologue - n° 28 - avril/mai/juin 2005
ments, d’autres n’ont qu’un bénéfice minime, alors même que
l’histologie de leur tumeur n’est pas différente. La prédiction
de la sensibilité à la drogue, en pratique clinique, est particulièrement difficile, car cette réponse n’est pas seulement le reflet
des propriétés intrinsèques de la cellule cible, mais aussi des
interactions entre les cellules tumorales et l’hôte ainsi que des
propriétés métaboliques de l’hôte.
L’étude du profil d’expression génique avant l’administration
d’une chimiothérapie est particulièrement informative. La chimiothérapie néoadjuvante n’a pas d’impact négatif sur la survie par rapport à la chimiothérapie adjuvante et permet d’offrir
aux patientes qui se présentent avec une tumeur non opérable,
une chance de conservation du sein. Permettant aussi de tester
la sensibilité de la tumeur à la chimiothérapie in vivo, cette
situation clinique est le scénario idéal pour étudier les modifications moléculaires et identifier les marqueurs associés à la
réponse ou à la résistance au traitement. À ce jour, il n’y a que
peu d’études fondées sur cette approche. Deux groupes de
gènes permettant de prédire la réponse à la chimiothérapie et
de distinguer les patients répondeurs des non-répondeurs à une
chimiothérapie précise ont été identifiés : un premier groupe
de 74 gènes en relation avec la réponse au paclitaxel (13), un
deuxième groupe de 92 gènes en relation avec la réponse au
docétaxel (14). Malheureusement, les deux études précitées
ont une taille insuffisante pour considérer et valider ces
groupes de gènes prédictifs de réponse. Il est important de bien
considérer la méthodologie et le design de telles études. Elles
doivent avoir des objectifs bien définis (cliniques ou réponse
pathologique), une méthode de biopsie établie (aspiration à
l’aiguille fine ou biopsie), un régime de chimiothérapie fixé
(monothérapie ou combinaison) et une population étudiée
homogène (stade, statut RE). Quoi qu’il en soit, les deux
études précitées ont le mérite de supporter le concept de profil
génique prédictif de réponse au traitement.
Un profil génique prédictif de la réponse à l’hormonothérapie
a aussi été recherché par deux études majeures publiées à ce
jour. Ma et son équipe (15) ont étudié rétrospectivement le
profil transcriptionnel de 60 patientes avec un cancer du sein
précoce, traitées uniquement par tamoxifène adjuvant et ont
rapporté un ratio de deux gènes – HOXB13 versus IL17BR –
censé prédire la survie sans récidive de ces patientes. Comme
le rôle du gène HOXB13 était antérieurement inconnu dans le
cancer du sein, les auteurs ont montré que, dans les lignées cellulaires MCF-10A transfectées par HOXB13, ce gène semble
contribuer à la régulation de l’invasion cellulaire. Une nouvelle fenêtre dans la compréhension de la résistance au tamoxifène a été ouverte.
Un “score de récidive” a été développé par le groupe du
NSABP en collaboration avec la firme Genomic Health, aux
États-Unis (16). Grâce à l’utilisation d’une RT-PCR quantitative, un groupe de 16 gènes a été sélectionné sur la base d’une
recherche dans la littérature et étudié ensuite comme prédicteur
potentiel de récidive de patientes recevant un traitement adjuvant par tamoxifène. De là, 21 gènes ont été choisis, 5 comme
contrôle. Ce prédicteur multigénique attribue un “score de
récidive” permettant de prédire un risque de récidive à distance
faible, intermédiaire ou élevé. Ce score a ensuite été validé
rétrospectivement sur 675 échantillons de patientes ayant reçu
La Lettre du Sénologue - n° 28 - avril/mai/juin 2005
du tamoxifène dans le cadre de l’étude NSABP B-14. Il a correctement attribué le risque de récidive sous tamoxifène en
identifiant les patientes qui avaient une évolution péjorative en
cas de traitement par tamoxifène seul (p < 0,00001). En
revanche, ce score n’a pas confirmé sa validité lorsqu’il a été
appliqué à un groupe de patientes non traitées du M.D.
Anderson (17), n’ayant pas prédit statistiquement leur récidive.
De ce fait, cette analyse est probablement plus pertinente
comme prédicteur de réponse au tamoxifène, même si le
groupe de patientes de départ provient d’une population hétérogène traitée. Plus récemment encore, cet outil a été testé
comme prédicteur de réponse à la chimiothérapie avec des
résultats prometteurs (18). Ce “score de récidive”, même s’il
n’a pas été prospectivement validé, est actuellement disponible
aux États-Unis (Oncotype™, Genomic Health).
En résumé, le profil transcriptionnel et les autres nouvelles
techniques comme la protéomique ont le potentiel de modifier
largement la prise en charge des patientes porteuses d’un cancer du sein. L’identification de gènes prédictifs ne cesse de
croître et le défi est maintenant de franchir un nouveau cap : la
validation adéquate de larges sets indépendants et l’incorporation dans des études cliniques prospectives. Ces études doivent
avoir un design permettant de prouver que la prise de décision,
fondée sur les nouveaux éléments prédictifs, améliore le devenir des patientes comparé à celui des approches traditionnelles
empiriques. Un effort collaboratif à grande échelle, un design
d’étude clinique novateur et une analyse statistique stricte sont
nécessaires pour permettre à ce projet de devenir une réalité.
Dans un futur proche, la connaissance dérivant de ces études
améliorera sans aucun doute nos capacités à décider d’un traitement individualisé par rapport à un traitement empirique. Le
défi reste l’interprétation adéquate de la fonction des gènes et
l’intégration des connaissances génomiques dans la pratique
clinique.
Dans ce but, une collaboration internationale et multidisciplinaire est indispensable, et des réseaux comme le BIG/TRANSBIG
tracent le chemin vers un changement crucial dans la recherche
clinique en cancérologie, avec une incorporation précoce de
nouvelles technologies et/ou des hypothèses biologiques dans
les études cliniques. Cela facilitera leur application clinique et
conduira à une meilleure individualisation du traitement.
L’oncologie moléculaire va nous permettre d’identifier les
patientes qui nécessitent un traitement systémique et, en particulier, celles qui vont en tirer le plus grand bénéfice. Ainsi, le
calcul de la balance bénéfice/risque sera juste et adapté à
chaque individu. L’oncologie médicale empirique est appelée à
disparaître… Il est grand temps de tourner la page vers l’ère de
l’oncologie moléculaire.
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La Lettre du Sénologue - n° 28 - avril/mai/juin 2005