Ostéosarcomes : diagnostic et résultats du traitement

Tumeur s osseuses et des tissus mous
Ostéosarcomes :
diagnostic et résultats du traitement
Osteosarcoma: diagnosis and results of the treatment
● P. Anract, D. Biau, A. Babinet, V. Dumaine, B. Tomeno*
DÉFINITION
L’ostéosarcome, encore appelé “sarcome ostéogène”, est un sarcome fabriquant de l’os tumoral (ostéoïde) ; c’est d’ailleurs la
condition nécessaire et suffisante pour que la tumeur soit classée
dans les ostéosarcomes. Cet os tumoral peut être associé à une
composante fibroblastique et/ou cartilagineuse tumorale (1). Il
existe plusieurs formes anatomopathologiques. Les ostéosarcomes habituels (forme la plus fréquente) sont classés en 4 degrés
de malignité selon la classification de Broders (avec un risque
métastatique croissant avec le grade). Les ostéosarcomes sont
presque toujours de degré 3 ou 4 (figure 1). Les ostéosarcomes
télangiectasiques sont des formes très vascularisées souvent
épiphysaires, de haut grade (figure 2) [2]. Les sarcomes juxtacorticaux se développent à la surface de l’os et sont de basse malignité (figure 3). Il existe aussi de rares ostéosarcomes centromédullaires de basse malignité (3).
a
a
c
b
Figure 1. a) Radiographie et pièce de
résection d’un ostéosarcome de haut
grade du fémur distal. b) Photographie d’une lame d’un ostéosarcome
de haut grade montrant la production d’os tumoral et les anomalies
cytonucléaires.
* Service de chirurgie oncologique orthopédique,
hôpital Cochin (AP-HP), université Paris-V, Paris.
La Lettre du Rhumatologue - n° 325 - octobre 2006
b
Figure 2. Radiographies (a) et IRM (b) d’un ostéosarcome télangiectasique du tibia proximal montrant la localisation métaphysoépiphysaire et l’aspect très lytique de cette tumeur. c) Coupe frontale d’une pièce de résection d’un ostéosarcome télangiectasique
d’un fémur distal. Cette image permet de visualiser les larges
lacunes vasculaires.
ÉPIDÉMIOLOGIE
Les tumeurs osseuses sont des pathologies beaucoup moins
fréquentes que les tumeurs des parties molles. Aux États-Unis,
l’incidence des tumeurs osseuses malignes primitives (TOMP)
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a
b
Figure 3. a) Radiographie de la pièce de résection d’un sarcome juxta-cortical du fémur distal. Il s’agit de la localisation de loin la plus fréquente
pour cette forme d’ostéosarcome. b) Photographie de la coupe sagittale de
la pièce de résection.
est de 10 cas par an pour un million d’habitants. Parmi ces
tumeurs, c’est l’ostéosarcome qui est le plus fréquent (30 % à
35 %) [4-7] ; il représente 0,2 % de tous les cancers, et son
incidence est de 100 à 154 cas par an en France (2 cas par million d’habitants). Il touche l’adolescent et l’adulte jeune dans
80 % des cas ; il est très rare avant 10 ans et après 30 ans. La
plupart des ostéosarcomes sont primitifs ; il existe de rares cas
d’ostéosarcomes radio-induits et d’ostéosarcomes sur lésions
bénignes préexistantes (sur maladie de Paget, sur dysplasie
fibreuse, sur tumeur à cellules géantes, etc.) [1].
DIAGNOSTIC
Les signes cliniques ne sont pas spécifiques : une douleur, une
tuméfaction sont les premiers signes ; la banalité de la symptomatologie localisée au genou chez un adolescent peut entraîner
des retards pour le diagnostic. Les fractures pathologiques sont
rares. Les radiographies standard suffisent à fortement suspecter
le diagnostic dans la majorité des cas en montrant une association de zones d’ostéolyse, de calcifications intramatricielles et de
réactions périostées en “feu d’herbe” (figure 4). La localisation
est habituellement métaphysaire et “près du genou”.
Une fois ce diagnostic suspecté, le patient doit être adressé sans
tarder à un centre spécialisé dans la prise en charge des tumeurs
osseuses afin qu’une biopsie soit réalisée dans la semaine qui suit.
En effet, il a été montré qu’une prise en charge en milieu non spécialisé multiplie par trois le risque d’erreur diagnostique et par
dix le risque de traitement inadapté (tableau) [8]. La biopsie permettra d’affirmer le diagnostic, le type histologique et le grade.
Le bilan d’extension général repose sur une scintigraphie osseuse
au technétium et sur une TDM pulmonaire avec injection ; le bilan
d’extension locorégional nécessite des radiographies standard ainsi
qu’une IRM du segment osseux atteint et des articulations adjacentes
afin de préciser les limites de la tumeur et de rechercher une skipmétastase (métastase intra-osseuse sur le même segment osseux que
la tumeur ou sur le segment adjacent) [figure 5] (5).
32
a
b
Figure 4. a) Radiographie de face
d’un ostéosarcome du tibia distal
montrant les réactions périostées
en “feu d’herbe”. b) IRM de cette
tumeur montrant l’extension extraosseuse.
Tableau. Augmentation du risque de diagnostic erroné et d’entrave au traitement pour les patients atteints d’une tumeur osseuse maligne et qui ne sont
pas pris en charge dans un centre spécialisé (d’après [8]).
Biopsie
Total
Services
Centres non
(n = 597)
spécialisés
spécialisés
Erreur de
diagnostic (%)
Complication
peropératoire (%)
Problème dans
le traitement (%)
Modification
du pronostic (%)
18
12
27,4
10
4,1
29
19,3
4,1
36,3
10
3,5
17,4
TRAITEMENT
Le traitement des ostéosarcomes dépend du grade histologique et de
l’extension de la tumeur. Afin d’affirmer le diagnostic, fortement suspecté sur les radiographies, une biopsie est indispensable. Cette biopsie est de préférence chirurgicale, afin de ramener une grande quantité de tissu. Elle fait partie intégrante du traitement, et doit être réalisée
par un chirurgien senior dans un centre spécialisé. Elle va permettre
d’affirmer le diagnostic d’ostéosarcome en mettant en évidence du
tissu ostéoïde tumoral (sa présence signe l’ostéosarcome), de préciser le grade de la tumeur selon Broders (de 1 à 4) [figure 1].
Les armes thérapeutiques disponibles sont la chimiothérapie et la
chirurgie ; la radiothérapie, initialement proposée, n’a plus, actuellement, que des indications à visée palliative.
Traitements disponibles (figure 6)
Chimiothérapie
La chimiothérapie est délivrée en néoadjuvant, c’est-à-dire une
fois le diagnostic établi et avant la résection chirurgicale. Cette
méthode présente l’avantage de permettre une diminution du
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a
b
plication liée au traitement. Ces drogues ont une toxicité hématologique, rénale, hépatique et neurologique. Une évaluation est
effectuée au bout de deux cures afin de s’assurer de l’absence de
progression tumorale avec ce traitement (ce qui ferait avancer la
date opératoire). S’il existe une réponse favorable, le traitement
est poursuivi pendant deux ou trois cures. Après la résection chirurgicale, de nouvelles cures de chimiothérapie sont administrées (5).
Si le patient est bon répondeur, les mêmes drogues sont utilisées
pendant 4 cures ; si le patient est mauvais répondeur, les drogues
sont remplacées (chimiothérapie de rattrapage) par de l’ifosfamide (Holoxan®) à hautes doses.
Traitement chirurgical
c
d
Figure 5. a) Radiographie d’un ostéosarcome du fémur distal chez une
patiente âgée de 16 ans. b) IRM montrant l’étendue de la tumeur et une
skip-métastase. c) Radiographie montrant la reconstruction par plaque et
ciment après résection tumorale conservant l’épiphyse. d) Radiographie
montrant la reconstruction définitive par plaque, allo- et autogreffe.
4 à 5 cycles de
chimiothérapie
4 cycles de chimiothérapie
Bilan d’extension
Biopsie et
bilan d’extension
Surveillance
prolongée
Résection chirurgicale
Appréciation de la nécrose
Figure 6. Schéma thérapeutique des ostéosarcomes de haut grade.
volume tumoral avant la résection chirurgicale dans de nombreux
cas et d’apprécier la réponse clinique et, surtout, histologique à
la chimiothérapie. Cette réponse est appréciée selon les critères
proposés par Huvos et al. (in 9). La chimiothérapie associe classiquement plusieurs drogues ; le méthotrexate hautes doses constitue la base de ce traitement depuis les travaux de Rosen en 1970
(10, 11). Cette drogue est associée à l’adriamycine et au cisplatine.
Ces cures sont répétées toutes les 3 semaines en l’absence de comLa Lettre du Rhumatologue - n° 325 - octobre 2006
Une nouvelle évaluation locale et générale est effectuée avant l’intervention ; elle va préciser l’extension osseuse (hauteur de la
tumeur par rapport à des structures anatomiques facilement repérables pendant l’intervention), rechercher des skip-métastases et
apprécier l’extension dans les parties molles. Si un envahissement
vasculaire est suspecté, une angio-IRM ou une angiographie
numérisée viendra compléter ce bilan.
Le traitement chirurgical reste indispensable ; il s’agit d’une résection chirurgicale large, en “monobloc”, qui doit rester à distance
de la tumeur ; il doit exister une couche de tissu sain entre la
tumeur et les coupes chirurgicales afin de diminuer le risque de
récidive locale (12, 13). En effet, les limites des tumeurs malignes
ne sont pas aussi nettes que l’aspect macroscopique le laisse présager ; il existe des îlots tumoraux microscopiques en dehors de
la pseudo-capsule tumorale. Dans plus de 80 % des cas, il est possible d’effectuer une résection du segment osseux et des parties
molles adjacentes et de réaliser une reconstruction qui permettra
de restaurer une fonction correcte du membre atteint ; il s’agit
d’une résection conservatrice. La reconstruction fait appel aux
divers procédés d’ostéosynthèse, greffe et prothèse (figures 5, 7, 8
et 9) En effet, il a été montré que, lorsqu’une résection conservatrice était possible, une amputation n’apportait pas de gain de survie (12, 14-17). Chez le jeune enfant, il est possible d’utiliser des
prothèses de croissance qui, grâce à un mécanisme plus ou moins
complexe, pourront suivre la croissance de l’enfant. Ces prothèses
exposent cependant à un pourcentage important de complications.
Chaque fois que cela est possible, il est préférable d’utiliser une
reconstruction biologique (n’utilisant pas de prothèse), qui procure au patient des résultats durables dans le temps (figure 5). En
effet, les prothèses massives s’usent, et leur durée de vie moyenne
est de 10 ans ; leur changement est difficile et entraîne des pertes
de substance osseuse (16). Dans 10 % à 20 % des cas, il est encore
nécessaire d’effectuer une amputation afin de réséquer la tumeur
(16). Les indications d’amputation sont les énormes tumeurs envahissant toutes les structures adjacentes, la plupart des récidives
locales, les tumeurs infectées, les tumeurs du très jeune enfant,
chez qui un acte conservateur entraînerait en fin de croissance une
énorme inégalité de longueur des membres.
Ce geste chirurgical est effectué 3 semaines après la dernière cure
de chimiothérapie afin que le patient ne soit plus en aplasie (les
polynucléaires neutrophiles doivent être supérieurs à 500/mm3).
La pièce de résection est analysée selon la méthode de Huvos afin
de savoir si le patient est bon répondeur à la chimiothérapie (plus
de 95 % de nécrose) ou mauvais répondeur (moins de 95 %).
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come radio-induit ; elle ne fait
plus partie du traitement habituel de ces tumeurs ; elle est
réservée aux sarcomes inopérables et au traitement palliatif.
a
b
c
d
Figure 7. a) Radiographie d’un ostéosarcome du fémur distal. b) IRM de
cette tumeur. c) Reconstruction par prothèse massive à charnière après
résection. d) Résultat fonctionnel de cette reconstruction.
Résections de métastases osseuses et pulmonaires
Elles sont indiquées devant une seule métastase ou pour des localisations secondaires proches et peu nombreuses ; associées au
traitement habituel, elles permettent de procurer des rémissions
prolongées chez 30 % des patients métastatiques (18).
Radiothérapie
Elle doit être administrée à hautes doses (60 à 70 grays), ce qui a
pour conséquences d’importantes séquelles et un risque de sar34
Indications
✓ Les ostéosarcomes de bas
grade (juxta-cortical et central
de basse malignité) ne sont pas
sensibles à la chimiothérapie ;
seule une résection chirurgicale
large est indiquée.
✓ Les ostéosarcomes de haut
grade, les plus fréquents, sont
traités par chimiothérapie néoadjuvante, résection chirurgicale large puis, à nouveau,
chimiothérapie adaptée à la
réponse histologique au traitement néo-adjuvant.
✓ Les ostéosarcomes inopérables, du fait de leur volume
et de leur localisation, sont traités par chimiothérapie et irradiation.
✓ Les ostéosarcomes métastatiques sont traités par chimiothérapie première ; si la réponse
à la chimiothérapie est satisfaisante, la tumeur primitive sera
réséquée ainsi que, si possible,
la ou les métastases.
Résultats du traitement
Les facteurs pronostiques
reconnus et utilisés couramment sont :
✓ Le grade histopronostique de
Broders. Les ostéosarcomes de
bas grade, comme les juxtacorticaux, ont un taux de survie à 5 ans supérieur à 85 %.
Pour les ostéosarcomes habituels (grades 3 et 4 de Broders),
la survie à 5 ans est de 70 à
80 % (6, 19, 20).
✓ Le taux de réponse à la chimiothérapie, évalué selon les
critères de Huvos et al. sur la
pièce de résection, constitue le
critère pronostique le plus
fiable actuellement. Le taux de
survie à 5 ans pour les bons
répondeurs est proche de 90 %,
alors qu’il est de 40 % pour les
mauvais répondeurs (9, 20).
a
b
c
Figure 8. Radiographie (a) et IRM
(b) d’un ostéosarcome de l’extrémité supérieure du fémur. c) Radiographie de la reconstruction par
prothèse entourée d’une allogreffe
après résection.
… /…
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a
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d
Figure 9. a) Radiographie d’un ostéosarcome de l’hémi-bassin gauche atteignant la branche ilio-pubienne et le cotyle. b) IRM de cette lésion. c) TDM.
d) Radiographie montrant la reconstruction par une prothèse en selle.
Actuellement, aucune chimiothérapie de rattrapage n’a prouvé
son efficacité pour améliorer le pronostic de ces patients mauvais
répondeurs.
✓ Les ostéosarcomes à composante cartilagineuse sont probablement moins chimio-sensibles, donc de moins bon pronostic.
✓ La présence de métastases : essentiellement pulmonaires et
osseuses, elles sont présentes au moment du diagnostic dans 3 %
des cas ; la présence de skip-métastases est aussi péjorative que
celle des autres métastases ; l’existence de métastases est péjorative, mais, si elles sont peu nombreuses, un traitement associant
chimiothérapie et résection des métastases par thoracotomie permet d’obtenir 30 % de survie à 5 ans (18, 20).
✓ La taille de la tumeur : les tumeurs de plus de 100 ml sont de
moins bon pronostic (20).
✓ Le taux de phosphatases alcalines, qui est un reflet du volume
tumoral, constitue aussi un facteur pronostique classique.
✓ La localisation : les ostéosarcomes du tronc et du bassin ont un
pronostic beaucoup plus sombre que ceux des membres. Cela est
probablement le fait d’une diffusion métastatique plus rapide, en
raison d’un réseau vasculaire plus riche, et aussi de la difficulté
de réaliser une résection carcinologiquement satisfaisante.
✓ Des marqueurs de biologie moléculaire sont en cours d’évaluation, avec des résultats souvent discordants ; c’est le cas de
P53, mDR, BMP, etc. (21-23).
Résultats du traitement
Avant l’arrivée des chimiothérapies, 80 % des patients mouraient
de métastases, essentiellement pulmonaires, et 80 % des patients
étaient amputés. L’arrivée de la chimiothérapie postadjuvante a
un peu amélioré le pronostic, mais c’est surtout l’arrivée de la
chimiothérapie néo-adjuvante, avec le méthotrexate haute dose,
qui a bouleversé le pronostic de ces tumeurs (10, 24). Aujourd’hui, la survie à 5 ans est de l’ordre de 70 %, et une résection
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chirurgicale conservatrice est possible dans plus de 80 % des cas.
Ce protocole thérapeutique a été introduit dans les années 1970
par Rosen et al. Depuis, aucune avancée notable n’a été enregistrée. Les protocoles multicentriques évaluent actuellement les
résultats de chimiothérapies sans méthotrexate chez l’adulte, car
cette drogue est très toxique et difficile à manier dans cette population. Aucune nouvelle drogue n’a permis de modifier le pronostic depuis plus de 15 ans. Des travaux expérimentaux chez
l’animal évaluent l’effet des bisphosphonates associés à la chimiothérapie et celui de thérapeutiques ciblées (25).
Au point de vue fonctionnel, la possibilité de conserver le membre
lors de la résection dans plus de 80 % des cas a permis une amélioration du résultat chez ces patients. Il convient cependant de
préciser que la majorité de ces patients jeunes ne retrouvent pas
une fonction normale. Par exemple, les atteintes du genou (les
plus fréquentes) imposent une reconstruction par prothèse massive. Ces prothèses permettent de marcher normalement, mais
n’autorisent pas la pratique sportive. Ces résections-reconstructions exposent à un pourcentage important de complications
immédiates, notamment des complications infectieuses qui surviennent dans 15 % des cas ; elles sont favorisées par la baisse de
l’immunité due à la chimiothérapie, l’importance des sacrifices
musculaires et la mise en place d’un implant massif. Par ailleurs,
la durée de vie de ces prothèses est limitée ; à 10 ans, la moitié
d’entre elles ont dû être remplacées (16). Chaque changement de
prothèse expose le patient à de nouvelles complications : infectieuses, perte de substance osseuse, etc. ; il convient aussi de noter
que 10 % des patients porteurs d’une prothèse massive devront
être amputés secondairement, soit pour récidive locale, soit pour
complication infectieuse ou mécanique.
CONCLUSION
L’ostéosarcome est une tumeur qui touche l’adolescent et l’adulte
jeune ; il s’agit d’une tumeur de haut grade dans la majorité des
cas. Son traitement repose sur la combinaison chimiothérapierésection chirurgicale, qui permet d’obtenir une survie à 5 ans de
l’ordre de 70 %. Il est indispensable que la prise en charge soit
effectuée dans un centre spécialisé dès la biopsie. Le facteur pronostique le plus fiable actuellement est la réponse histologique à
la chimiothérapie. Depuis les travaux de Rosen, aucune avancée
majeure n’a été notée dans le traitement de ces tumeurs. Des travaux de recherche sur les thérapeutiques ciblées permettront sans
doute d’améliorer leur pronostic.
■
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