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Cancer du sein héréditaire :
quels sont les risques de récidive locale ?
Hereditary breast cancer – What are the risks of local relapse?
● C. Monnerat*, L. Perey*, W. Sozzi-Jeanneret**, J.F. Delaloye***
LE TRAITEMENT CONSERVATEUR DU CANCER DU SEIN :
UN STANDARD SOLIDE
Le traitement du cancer du sein a beaucoup évolué au XXe siècle,
allant du concept de traitement “maximal” à celui de traitement
“moins toxique”, et ce pour une même efficacité. Il a fallu
d’innombrables débats passionnés pour passer de la mastectomie
radicale selon Halsted, opération très mutilante emportant la musculature pectorale, à la mastectomie simple selon Patey, puis finalement à la tumorectomie, complétée par une radiothérapie (1).
Veronesi et al., d’une part, et Fisher et al., d’autre part, ont montré que la survie à 20 ans des patientes opérées de façon conservatrice était absolument identique à celle des patientes subissant
une mastectomie (2, 3). Les craintes concernant le contrôle local
se sont également estompées, puisque la radiothérapie abaisse le
pourcentage de récidives locales après tumorectomie : 14 % dans
la série de Fisher et al. (3) et 8,8 % dans la série de Veronesi et
al. (2). Ce chiffre a même été réduit de moitié chez les patientes
ayant bénéficié d’une chimiothérapie adjuvante (2). Un surdosage (boost) de radiothérapie sur le lit tumoral diminue à 4,3 %
le taux de récidive locale à 5 ans (4).
Les patientes porteuses d’une mutation délétère de BRCA1 ou de
BRCA2 (abrégés ci-dessous en BRCA1/2) présentent un risque
élevé de cancers controlatéraux. On dispose de peu de données
concernant le contrôle local après chirurgie conservatrice et radiothérapie. Doit-on remettre en question la chirurgie conservatrice
du cancer du sein héréditaire ? Il n’existe malheureusement pas de
travaux prospectifs permettant de répondre à cette question. La
revue d’études rétrospectives présentée ici illustre les doutes existants.
CONSIDÉRATIONS MÉTHODOLOGIQUES
L’absence d’essais prospectifs comparatifs fournissant des données fiables avec un recul suffisant pour la prise en charge des
cancers du sein héréditaires s’explique par la découverte encore
* Centre pluridisciplinaire d’oncologie,
** service de radio-oncologie,
*** département de gynécologie-obstétrique, centre hospitalier universitaire
Vaudois, 1011 Lausanne, Suisse.
154
très récente des gènes BRCA1/2 et par la relative rareté de ces
cas, dont le nombre est estimé à moins de 5 % de l’ensemble des
cancers du sein (5-7). Il faut donc s’en remettre aux études castémoins et aux études de séries d’institutions hospitalières, en gardant bien à l’esprit la possibilité de biais importants pouvant
fausser les résultats.
LE JEUNE ÂGE COMME FACTEUR DE RISQUE PRINCIPAL
DES RÉCIDIVES LOCALES
La recherche des mutations des gènes BRCA1/2 est difficile,
compte tenu de la grande taille de ces deux gènes et de la nécessité de disposer de matériel de bonne qualité. L’analyse de toute
la séquence codante de BRCA1 et BRCA2 sur du matériel fixé en
paraffine est longue et certainement impossible sur un grand
nombre d’échantillons. Plusieurs auteurs ont étudié rétrospectivement le devenir de patientes suspectes d’être porteuses d’une
mutation d’un gène de prédisposition au cancer du sein et pour
lesquelles une analyse génétique est impossible. Les indices cliniques utilisés étaient le jeune âge au moment du diagnostic, une
histoire familiale positive ou encore la présence de cancers du
sein bilatéraux. Les résultats sont résumés dans le tableau I.
Au MD Anderson Hospital, on n’a pas observé d’augmentation
du risque de récidive locale chez 58 patientes souffrant de cancers du sein bilatéraux et dont l’histoire familiale (au moins un
apparenté du 1er ou 2e degré avec un cancer du sein) était positive (8). Une large revue de 1 021 dossiers de l’université de
Pennsylvanie a montré un plus grand nombre de récidives à
10 ans chez les femmes jeunes (22 % avant 40 ans, 18 % entre
41 et 50 ans et 12 % après 50 ans), alors qu’aucune différence
n’a été enregistrée après stratification de ces groupes en fonction
de l’histoire familiale (9). Une étude de l’université de Yale
incluant 984 patientes a également montré une incidence plus élevée de récidives locales chez les patientes de moins de 35 ans,
mais une étude cas-témoins issue de ce collectif n’a pas montré
de différence en fonction de l’histoire familiale (10). On voit qu’il
est très difficile de cerner de façon rétrospective les cancers du
sein potentiellement héréditaires. L’histoire familiale ne semble
pas exercer d’influence sur l’incidence des récidives locales, mais
il faut être prudent sur la validité de ces histoires familiales, souLa Lettre du Cancérologue - Volume XII - no 4 - juillet-août 2003
Tableau I. Récidives locales chez les patientes à risque d’être porteuses d’une mutation de BRCA1/2.
Auteurs
Critères de sélection
Patientes
Freedman (8)
Haas (9)
Harrold (10)
Arriagada (11)
Chan (12)
Chabner (13)
Bartelink (4)
Bilatéralité et HF+*
Âge < 40
Âge < 35
Âge < 40
Âge < 35**
Âge < 36**
Âge < 40 (sans boost)
Âge < 40 (avec boost)
58
171
64
110
568
201
228
221
Récidives locales (%)
à 5 ans
à 10 ans
6
17
9
22
13
36
25
37
12,5
19,5
10,2
-
*HF+ : histoire familiale positive ; ** pas d’augmentation du risque de récidive locale en fonction de l’histoire familiale.
RÉCIDIVES LOCALES DE CANCER DU SEIN
CHEZ LES PORTEUSES D’UNE MUTATION DE BRCA1/2
vent évaluées de façon rétrospective, sans vérification des diagnostics, et avec des critères très larges (comme la présence d’un
apparenté du 2e degré avec un cancer du sein). La seule conclusion à laquelle ces travaux parviennent était d’ailleurs déjà
connue. Le jeune âge au moment du diagnostic de cancer du sein
est le facteur de risque principal de récidive locale, comme l’ont
récemment démontré les études de l’Institut Gustave-Roussy (11)
et du Princess Margaret Hospital (12).
En revanche, plusieurs travaux ont démontré qu’une histoire
familiale positive était un facteur de risque de développer un cancer du sein controlatéral. Dans la série du Princess Margaret Hospital, les patientes avec une histoire familiale positive présentaient
un risque double de développer un cancer du sein controlatéral
(12). Une série du Joint Center for Radiation Therapy de Boston,
portant sur 201 patientes souffrant d’un cancer du sein avant
36 ans, traitées par tumorectomie et radiothérapie, a retrouvé un
risque de développer un cancer du sein controlatéral de 14 % à
5 ans en cas d’histoire familiale positive (13).
D’un point de vue thérapeutique, une étude récente de l’EORTC
a démontré que la radiothérapie avec un boost de 16 Gy sur le lit
tumoral était particulièrement bénéfique chez les jeunes patientes,
en réduisant de 54 % le risque relatif de récidive locale (4).
Les protéines BRCA1 et BRCA2 sont impliquées dans la réparation des cassures doubles brins de l’ADN (14). Une altération même hétérozygote d’un de ces gènes comporterait le
risque théorique d’une plus grande radiosensibilité (15). Cependant, une analyse des gènes BRCA1/2 chez 22 patientes ayant
présenté des effets secondaires très sévères après une irradiation n’a identifié aucune mutation délétère (16). Une étude castémoins comparant 71 patientes porteuses d’une mutation de
BRCA1/2 à 213 patientes non porteuses de cette mutation a
trouvé un taux identique et faible de complications aiguës ou
tardives à la radiothérapie (17). Les patientes porteuses d’une
mutation de BRCA1/2 peuvent donc recevoir un traitement de
radiothérapie sans risque augmenté de réactions toxiques à court
ou long terme.
Les risques de récidive locale et de cancer du sein controlatéral
chez les jeunes patientes porteuses d’une mutation de BRCA1/2
et traitées de façon conservatrice sont décrits dans le tableau II.
Ils ne sont pas homogènes.
Tableau II. Récidives locales et cancers du sein controlatéraux en fonction du statut BRCA1/2.
Auteurs
Patientes
Récidives locales (%)
à 5 ans
à 10 ans
Pierce (17)
mutation
WT
71
213
2
4
-
Robson (19)
mutation
WT
28
277
15
4,5
22
7
Haffty (20)
mutation
WT
22
105
22
15
41
19
Stoppa-Lyonnet (21)
mutation
WT
19
91
46
21
-
p
Cancers controlatéraux (%)
à 5 ans
à 10 ans
NS
p
< 0,001
20
2
-
15
4,9
27
9,5
22
4
31
7
14
17
-
0,25
0,002
0,007*
0,001
0,11
NS
NS : non significatif ; WT : wild type = non porteur d’une mutation de BRCA1 ou BRCA2. * La différence du taux de récidives locales à 5 ans n’est pas statistiquement significative.
La Lettre du Cancérologue - Volume XII - no 4 - juillet-août 2003
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Dans l’étude cas-témoins de Pierce citée plus haut, les patientes
porteuses d’une mutation n’ont pas présenté plus de récidives
locales, mais une nette augmentation de l’incidence des cancers
du sein controlatéraux, estimée à 20 % à 5 ans (17). Cette augmentation ne semble pas être induite par la zone d’ombre de la
radiothérapie reçue lors de l’irradiation du premier cancer du
sein. En effet, Verhoog et al. ont rapporté une incidence comparable de cancers controlatéraux à 5 ans chez des patientes traitées par mastectomie et n’ayant pas reçu de radiothérapie (18).
Dans une série de 305 patientes d’origine juive ashkénaze traitées au Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, Robson et al.
ont identifié une des trois mutations fondatrices (BRCA1
185delAG, BRCA1 5382insC ou BRCA2 6174delT) chez 9,2 %
du collectif et observé qu’il n’existait pas de différence statistiquement significative du nombre de récidives locales à 5 et
10 ans, alors que l’incidence des cancers controlatéraux était
significativement plus élevée. Seul le jeune âge (patientes de
moins de 50 ans) a constitué un facteur de risque de récidive
locale (19).
Dans la série de Haffty, conduite chez 290 patientes âgées de
moins de 42 ans traitées par tumorectomie et radiothérapie entre
1975 et 1998 à Yale, seules 127 patientes ont accepté l’analyse
génétique. Soixante-six patientes étaient décédées. Chez les 22
patientes identifiées comme porteuses d’une mutation de
BRCA1/2, tant l’incidence des récidives locales que celle des
cancers controlatéraux ont été statistiquement plus élevées (respectivement de 41 % et de 31 % à 10 ans). Alors que le contrôle
local était bon 5 ans après la radiothérapie, l’augmentation des
récidives après 5 ans résultait plutôt de l’émergence de nouveaux
cancers dans le même sein (20).
Stoppa-Lyonnet rapporte le devenir de 110 patientes avec une histoire familiale positive, suivies pour un cancer du sein à l’Institut Curie (21). Dans cette série, l’incidence des récidives locales
et des cancers controlatéraux n’était pas différente en fonction
du statut BRCA1/2, mais le pronostic des patientes ayant une
mutation était nettement défavorable, la survie globale à 5 ans
n’étant que de 49 %. Dans l’analyse multivariée des facteurs pronostiques, la présence d’une mutation de BRCA1/2 et l’atteinte
ganglionnaire étaient les deux seuls facteurs de mauvais pronostic sur la survie. Afin d’éviter un biais de sélection, seuls les cas
pour lesquels l’intervalle de temps entre le diagnostic de cancer
du sein et le test génétique était inférieur à 3 ans ont été inclus.
En effet, il est vraisemblable que les nombreuses séries rétrospectives qui n’avaient pas montré de différence de pronostic entre
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les patientes porteuses ou non porteuses d’une mutation se limitaient aux patientes vivantes au moment des tests génétiques et
n’avaient donc inclus que les patientes ayant un bon pronostic
(22).
En résumé, l’incidence des récidives locales ne semble pas augmentée chez les patientes porteuses d’une mutation de BRCA1/2,
au moins pour une période de 5 ans suivant la radiothérapie.
Après 5 ans, il est probable que l’émergence de nouvelles tumeurs
dans le sein irradié est similaire à celle des cancers controlatéraux, dont l’incidence à 10 ans est proche de 30 %.
COMMENT AMÉLIORER LE CONTRÔLE LOCAL
DES CANCERS DU SEIN CHEZ LES PATIENTES PORTEUSES
D’UNE MUTATION DE BRCA1/2 ?
L’efficacité de diverses modalités thérapeutiques pour le contrôle
local du cancer du sein chez les porteuses d’une mutation de
BRCA1/2 a été évaluée de manière indirecte dans une étude castémoins du Hereditary Breast Cancer Clinical Study Group (23).
Cette étude a inclus des patientes porteuses d’une mutation délétère de BRCA1/2 avec une histoire personnelle de cancer du sein
unilatéral (209 patientes) ou bilatéral (384 patientes). Les sujets
ont été appariés sur leur âge courant, l’âge au moment du diagnostic du premier cancer du sein, la durée du suivi et la mutation (BRCA1 pour 80 % des sujets ; BRCA2 pour 20 % des sujets).
Ces patientes étaient âgées de 40 ans en moyenne au moment du
diagnostic du premier cancer du sein et de 45,5 ans au moment
du diagnostic du cancer controlatéral.
Afin d’évaluer l’impact de l’ovariectomie, du tamoxifène et de
la chimiothérapie dans la prévention du cancer du sein controlatéral, l’emploi de ces traitements a été comparé dans les deux
groupes. Leur efficacité a été estimée par la réduction du risque
relatif de développer un cancer du sein controlatéral. On peut
admettre qu’un traitement efficace dans la prévention d’un cancer du sein controlatéral est également efficace dans la prévention de la récidive locale (23). Le tableau III fait état de la réduction du risque relatif de développer un cancer du sein controlatéral
en fonction des traitements reçus.
La chimiothérapie a exercé un effet protecteur dans les deux premières années, probablement par son effet cytotoxique sur des
foyers de cancer du sein infracliniques. Les cancers héréditaires,
se caractérisant par une dysfonction de la protéine BRCA1, pourraient être plus sensibles à la chimiothérapie en raison de la capa-
Tableau III. Risque relatif (RR) de développer un cancer du sein controlatéral chez les patientes porteuses d’une mutation de BRCA1/2 (adapté
de la référence 23).
Traitement
Tamoxifène
Ovariectomie
Chimiothérapie
156
RR (IC 95 %)
global
0,50 (0,28-0,89)
0,42 (0,22-0,83)
0,40 (0,26-0,60)
à 1-2 ans
0,40 (0,16-1,03)
0,15 (0,02-1,18)
0,18 (0,07-0,45)
à 2-5 ans
0,41 (0,17-0,99)
0,81 (0,27-2,46)
0,54 (0,26-1,14)
à 5-10 ans
0,38 (0,11-1,35)
0,43 (0,14-1,38)
0,48 (0,23-1,03)
à > 10 ans
1,00 (0,24-4,25)
0,23 (0,05-1,04)
0,67 (0,29-1,56)
La Lettre du Cancérologue - Volume XII - no 4 - juillet-août 2003
cité réduite des cellules à réparer les cassures double-brin de
l’ADN (24). Un travail récent a montré que la chimiothérapie
néoadjuvante permet d’obtenir un taux de rémission pathologique complète nettement supérieur chez les patientes porteuses
d’une mutation de BRCA1/2 (25).
Le tamoxifène paraît plus efficace entre 2 et 5 ans et l’ovariectomie semble exercer un effet protecteur à plus long terme. Cet
effet préventif du tamoxifène n’a pas été retrouvé dans l’analyse
rétrospective de l’étude de chimioprévention du NSABP (26).
En revanche, l’effet préventif de l’ovariectomie a été confirmé
dans une étude de cohorte prospective (27). Il peut paraître paradoxal qu’une action anti-estrogénique diminue l’incidence de
cancers du sein qui sont la plupart du temps négatifs pour les
récepteurs hormonaux. Une des fonctions de la protéine BRCA1
est de contrôler la prolifération de l’épithélium mammaire en
réponse à l’exposition aux estrogènes (28). L’exposition des cellules mammaires mutées pour BRCA1 à des taux élevés d’estrogènes favorise l’émergence d’un clone malin. Cela explique les
observations cliniques chez les porteuses d’une mutation de
BRCA1, comme le risque augmenté de cancer du sein après la
grossesse (taux d’estrogènes élevés) ou la réduction du risque
chez les fumeuses, dont le taux d’estrogènes circulants est bas
(29, 30).
Globalement, tant la chimiothérapie que le tamoxifène et l’ovariectomie diminuent l’incidence des cancers du sein controlatéraux. Il paraît donc logique que l’intégration de la chimiothérapie et d’une hormonothérapie en traitement adjuvant chez une
patiente porteuse d’une mutation de BRCA1/2 contribue à la diminution des récidives locales.
CONCLUSION
Les patientes porteuses d’une mutation de BRCA1/2 et traitées
par tumorectomie et radiothérapie ont un taux de récidive locale
comparable à celui des femmes jeunes, voire plus élevé après
5 ans. Les chiffres issus de séries anciennes, incluant des patientes
n’ayant pas reçu de chimiothérapie, ne sont pas directement transposables à la situation clinique des femmes traitées aujourd’hui.
Il faut espérer que l’approche thérapeutique actuelle, consistant
en une tumorectomie, une chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante, une hormonothérapie optimale restant à définir (suppression de la fonction ovarienne par analogues de la LH-RH,
par exemple) et une radiothérapie (avec ou sans boost ), améliore
le contrôle local de la maladie. Néanmoins, des données prospectives validant le traitement adjuvant optimal du cancer du
sein manquent encore pour les patientes porteuses d’une mutation de BRCA1/2. Le problème clinique des seconds cancers du
sein (ipsilatéral ou controlatéral) reste entier. Si l’option d’une
chirurgie conservatrice n’est pas retenue par crainte des récidives
locales, l’indication d’une mastectomie bilatérale doit être discutée (31). Cependant, l’émotion suscitée par le diagnostic du premier cancer du sein ne met pas la patiente dans les meilleures
conditions pour prendre une telle décision (32). De plus, il faut
garder à l’esprit que la réalisation d’une mastectomie bilatérale
après un premier cancer du sein n’est plus une mesure prévenLa Lettre du Cancérologue - Volume XII - no 4 - juillet-août 2003
tive absolument sûre, à cause du risque non négligeable de développer des métastases du premier cancer (21).
Tout comme les mesures préventives, la prise en charge thérapeutique doit donc être discutée de façon pluridisciplinaire, et les
décisions doivent être prises au cas par cas après discussion avec
la patiente, en tenant compte de ses préférences.
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Un supplément de 4 p Pierre Fabre Oncologie : “Actualités ASCO 2003 concernant la vinorelbine dans le cancer de la prostate hormono-résistant” est routé avec ce numéro.
Un supplément de 12 p (Schering-Plough) : “Questions essentielles en dermo-oncologie” est routé avec ce numéro.
Un supplément de 16 p (Sanofi) : “Actualités sur l’oxaliplatine à l’ASCO 2003” est routé avec ce numéro.
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La Lettre du Cancérologue - Volume XII - no 4 - juillet-août 2003