L’ L’hémochromatose : une maladie rhumatologique ? MISE AU POINT

MISE AU POINT
L’hémochromatose :
une maladie rhumatologique ?
Hemochromatosis: a rheumatic disease?
P. Guggenbuhl1, 2, P. Brissot2, 3, G. Chalès1, 2, O. Loréal2
L’
hémochromatose décrite par Trousseau et
Troisier était une maladie grave engageant
le pronostic vital du fait du développement
d’une cirrhose, d’un carcinome hépatocellulaire,
d’un diabète et d’une insuffisance cardiaque.
Depuis la mise en place d’un traitement par saignées, ces complications peuvent être évitées
dans la majorité des cas. En revanche, la qualité
de vie des patients est souvent altérée, en particulier du fait de 2 complications rhumatologiques :
le rhumatisme hémochromatosique et l’ostéoporose.
Définition et classification
Définition
L’hémochromatose est une surcharge chronique
en fer d’origine génétique qui peut aller du simple
excès tissulaire sans conséquences cliniques
jusqu’aux situations de surcharge massive susceptibles d’­a ffecter des organes divers et d’enga­g er
le pronostic vital. L’affection est liée, dans la
majorité des cas, à une mutation du gène HFE,
et beaucoup plus rarement à la mutation d’autres
gènes.
Classification clinique
1. Service de rhumatologie, pôle
locomoteur, hôpital Sud, CHU de
Rennes.
2. UMR INSERM U991, IFR 140, université Rennes-I.
3. Service des maladies du foie,
centre de référence des surcharges
en fer rares d’origine génétique, hôpital Pontchaillou, CHU de Rennes.
◆◆ Hémochromatose de type 1 (1)
L’hémochromatose de type 1 est de loin la forme
la plus fréquente. Elle est la conséquence d’une
mutation majeure du gène HFE localisé sur le bras
court du chromosome 6 appelée C282Y (nouvelle
nomenclature : p.Cys282Tyr). S’agissant d’une
maladie récessive, 2 mutations C282Y, l’une reçue
du père, l’autre de la mère, sont requises pour que la
10 | La Lettre du Rhumatologue • No 365 - octobre 2010
maladie se développe. L’homozygotie C282Y est une
condition nécessaire mais non suffisante pour que se
développe une surcharge en fer. Il a été récemment
rapporté que seuls 1 femme homozygote sur 100 et
un peu plus d’un quart des hommes homozygotes
développent un excès en fer pathologique durant
leur vie (2).
◆◆ Hémochromatose de type 2 (3, 4)
L’hémochromatose de type 2, également appelée
“hémochromatose juvénile”, est une pathologie rare touchant l’adolescent ou l’adulte de
moins de 30 ans. Elle est due à des mutations
des gènes de l’hémojuvéline (chromosome 1) ou
de l’hepcidine (chromosome 19) correspondant
respectivement aux hémochromatoses 2A et 2B.
Les atteintes cardiaques et endocriniennes sont
prédominantes.
◆◆ Hémochromatose de type 3 (5)
Exceptionnelle, l’hémochromatose de type 3 ressemble à l’hémochromatose de type 1 de l’adulte,
mais peut s’exprimer chez le sujet jeune. Elle est
due à des mutations du gène du récepteur de la
transferrine de type 2 (RTf2) [chromosome 7].
◆◆ Hémochromatose de type 4 (6)
Moins rare que les hémochromatoses de types 2
et 3, l’hémochromatose de type 4 est en rapport
avec des mutations du gène codant pour la ferroportine (chromosome 2). C’est la seule hémochromatose à transmission dominante. Il existe
2 phénotypes connus : le plus fréquent (l’hémo­
chromatose 4A) se caractérise par une surcharge
en fer macro­phagique avec fer sérique et saturation de la transferrine normaux (ou bas) ; l’autre
phénotype (l’hémochromatose 4B) est analogue à
l’hémo­chromatose de type 1.
Points forts
»» Diagnostic de la forme la plus fréquente d’hémochromatose génétique : hyperferritinémie ou signes
cliniques + élévation du coefficient de saturation de la transferrine + homozygotie C282Y.
»» Tout bilan d’arthropathie doit comporter un dosage de la ferritine et du coefficient de saturation de
la transferrine.
»» La découverte d’une chondrocalcinose précoce impose la recherche d’une surcharge en fer.
»» L’hémochromatose est une cause d’ostéoporose indépendamment de tout hypogonadisme.
»» Les saignées ont peu (ou pas) d’impact sur le rhumatisme hémochromatosique ; leur effet sur la pathologie osseuse n’est pas connu.
»» Le traitement du retentissement osseux et articulaire n’est pas spécifique. Les traitements locaux des
arthropathies ne doivent pas être négligés.
◆◆ Autres causes de surcharge génétique en fer
L’acéruloplasminémie [7], ou hypocéruloplasminémie [8] héréditaire, consiste en des mutations
du gène de la céruloplasmine (chromosome 3) responsables d’une inhibition totale de la production
de la protéine et/ou de son activité ferroxydase. Il
en résulte une surcharge en fer, une anémie et des
signes neurologiques.
Les autres surcharges génétiques rarissimes correspondent à des entités de description soit ancienne
telle que l’atransferrinémie héréditaire (9), soit
récente telles les surcharges par mutation du gène
DMT1 (10) ou de la glutarédoxine (11).
Classification physiopathologique
Ces 5 entités peuvent être classées en 2 grands
groupes selon le mécanisme sous-tendant le développement de la surcharge en fer : la déficience en
hepcidine ou la déficience en ferroportine (figure 1).
Cette distinction en fonction du mécanisme impliqué
dans la surcharge en fer est importante, car elle
détermine la prise en charge diagnostique et thérapeutique (1).
◆◆ La déficience en hepcidine
L’hepcidine, essentiellement produite par le foie (12),
est l’hormone principale de régulation du métabolisme du fer (13).
Dans les hémochromatoses de type 1, 2 ou 3, les
mutations en cause sont à l’origine d’une cascade
d’événements moléculaires, utilisant en particulier la
voie BMP (Bone Morphogenetic Protein)/Smad (14) ;
la conséquence est un défaut de production hépatique (15) de l’hepcidine, donc une diminution de
la concentration plasmatique d’hepcidine et une
augmentation de la sidérémie. Cette hypersidérémie
est due à la fois à une hyperabsorption duodénale
du fer alimentaire et à un excès de libération du
fer splénique provenant de la dégradation physiologique des globules rouges sénescents dans le
cadre de l’érythrophagocytose. Il en découle une
accumulation progressive de fer dans les principaux
parenchymes (foie, pancréas, cœur) compte tenu
de l’absence de mécanismes d’élimination du fer
viscéral excédentaire efficaces chez l’homme.
Dans l’hémochromatose de type 4B (maladie de la
ferroportine de type B), les mutations en cause perturbent la fonction du récepteur de l’hepcidine, qui
est assurée à l’état physiologique par la ferroportine.
Dans cette situation, la production d’hepcidine n’est
pas affectée, mais il y a une résistance à l’hepcidine.
Le phénotype de cette affection est comparable à
celui des hémochromatoses par insuffisance de production hépatique de l’hepcidine.
Mots-clés
Hémochromatose
Fer
Gène HFE
Hepcidine
Ferroportine
Keywords
Hemochromatosis
Iron
HFE gene
Hepcidin
Ferroportin
◆◆ La déficience en ferroportine
La déficience en ferroportine est en cause dans 2 types
de surcharges génétiques. Les mutations responsables
altèrent l’autre fonction de la ferroportine, à savoir
l’export cellulaire du fer. Il s’ensuit un piégeage du fer
à l’intérieur des cellules et une diminution secondaire
de la concentration plasmatique du fer.
A
Hépatocyte
B
HJV
BMPR
Phospho
SMAD1/5/8 SMAD1/5/8
TFR2 HFE
Plasma
Hepcidine
?
P
SMAD4
?
+
Gène de l’hepcidine
Entérocyte
Macrophage
Figure 1. Hepcidine et surcharge en fer. A. Représentation schématique de l’impact
biologique de l’hepcidine sur la ferroportine, protéine exportatrice du fer, expliquant
l’impact biologique de l’hepcidine sur la libération de fer à partir des entérocytes et
des macrophages. Au cours des hémochromatoses liées à un niveau bas d’hepcidine, le
contenu en fer plasmatique augmente, car du fer est en permanence adressé au plasma.
B. Représentation schématique des relations entre les protéines mutées au cours des
hémochromatoses génétiques (HFE, TFR2, HJV) et l’hepcidine. Une mutation de ces
protéines induit une transmission anormale de la signalisation régulant positivement
l’expression de l’hepcidine. Un niveau anormalement bas d’hepcidine va alors favoriser
le développement de la surcharge en fer.
La Lettre du Rhumatologue • No 365 - octobre 2010 | 11
MISE AU POINT
L’hémochromatose : une maladie rhumatologique ?
Hémochromatose de type 4A
(maladie de la ferroportine de type A)
La ferroportine est particulièrement exprimée au
niveau des macrophages. La surcharge cellulaire
touche principalement le système réticulo-endo­
thélial (macrophages spléniques et cellules de
Kupffer au niveau hépatique).
Acéruloplasminémie
L’acéruloplasminémie, ou hypocéruloplasminémie,
est responsable d’une déficience en activité ferroxidase qui assure l’oxydation du fer ferreux en fer ferrique, transformation nécessaire à la captation du
fer par la transferrine circulante. Cette déficience
serait aussi à l’origine d’une dégradation excessive
de la ferroportine entravant la sortie cellulaire du
fer (16).
Retentissement clinique
de l’hémochromatose HFE 1
Classification en 5 stades
Les modalités pratiques de prise en charge du
sujet homozygote pour C282Y ont été précisées
par la Haute Autorité de santé (HAS) sous la
forme de recommandations accessibles sur le site
­www.­has-sante.fr. Cinq stades sont définis pour
décrire l’expression phénotypique de la maladie.
➤➤ Stade 0 : absence de toute expression clinique
ou biologique.
➤➤ Stade 1 : augmentation isolée du taux de saturation de la transferrine (Cs-Tf) [supérieur à 45 %,
en fait souvent supérieur à 60 % chez l’homme et
à 50 % chez la femme].
➤➤ Stade 2 : augmentation conjointe des taux de
saturation de la transferrine et de ferritinémie (ferritine supérieure à 300 µg/l chez l’homme et supérieure à 200 ­µg/­l chez la femme) sans signes cliniques.
➤➤ Stades 3 et 4 : apparition de signes cliniques.
• Stade 3 : altération de la qualité de vie (asthénie
chronique, impuissance, arthropathies).
• Stade 4 : compromission du pronostic vital (cirrhose
– avec le risque de carcinome hépatocellulaire –,
diabète insulinodépendant, cardiomyopathie).
Examens à effectuer
chez le sujet C282Y/C282Y en fonction
du stade d’expression phénotypique
Le bilan est adapté au stade de la maladie.
12 | La Lettre du Rhumatologue • No 365 - octobre 2010
◆◆ Stades 0 et 1
➤➤ Absence d’hyperferritinémie.
➤➤ Outre l’examen clinique et le bilan martial standard (Cs-Tf et ferritinémie), aucun examen n’est
recommandé.
◆◆ Stades 2, 3 et 4
En plus de l’examen clinique et du bilan martial,
les explorations doivent se focaliser sur 4 organes.
➤➤ Le foie : transaminases et échographie hépatique
en cas d’hépatomégalie clinique ou d’hypertransaminasémie. En cas d’hépatomégalie, d’hypertransaminasémie ou de ferritinémie supérieure à 1 000 ­µg/­l,
une ponction-biopsie hépatique est justifiée afin de
déceler une éventuelle fibrose ou cirrhose.
➤➤ Les gonades : chez l’homme, on recherche des
signes cliniques d’hypogonadisme et on dose la
testostéronémie.
➤➤ L’os : en présence de cofacteurs d’ostéoporose
tels que l’hypogonadisme, la ménopause ou la
­cirrhose, une ostéodensitométrie est réalisée.
➤➤ Le cœur : effectuer une échocardiographie.
Les manifestations articulaires
de l’hémochromatose
Les atteintes articulaires de l’hémochromatose
sont particulièrement fréquentes, puisqu’elles sont
présentes dans environ les deux tiers des cas. Elles
constituent actuellement la principale cause de perte
de qualité de vie chez des patients généralement diagnostiqués et traités précocement, ce qui leur évite
de développer d’autres complications viscérales. Elles
sont révélatrices de la maladie dans environ un tiers
des cas, mais aussi négligées 1 fois sur 2 (17, 18).
L’atteinte rhumatismale de l’hémochromatose est
diverse et peut poser des problèmes de diagnostic
différentiel avec un certain nombre de pathologies
rhumatologiques fréquentes dont elle partage la présentation clinique, comme l’arthrose ou la maladie
à cristaux de pyrophosphate de calcium dihydratés
(PPCD), avec ou sans chondrocalcinose articulaire
(CCA). Il peut s’agir d’atteintes mono- ou polyarticulaires, périphériques ou axiales, mécaniques
ou inflammatoires, avec des degrés de sévérité
variables. Cela va de la crise de pseudo-goutte aux
douleurs d’allure arthrosique. Les déformations liées
à des atteintes chroniques peuvent être particulièrement déformantes et orienter le diagnostic vers une
polyarthrite rhumatoïde. Néanmoins, le rhumatisme
hémochromatosique a des spécificités cliniques et
radiographiques.
MISE AU POINT
Manifestations articulaires cliniques
L’ensemble des articulations peuvent être atteintes
dans l’hémochromatose. Certaines localisations,
telles que les 2e et 3e articulations métacarpophalangiennes (MCP), sont cependant tout à fait caractéristiques. Leur atteinte entraîne la classique douleur
lors de la poignée de main. Son expression clinique est
variable : simples arthralgies d’effort, raideur douloureuse limitant la flexion des MCP ; progressivement
apparaît une tuméfaction peu inflammatoire des MCP,
ce qui la distingue des rhumatismes inflammatoires,
et notamment de la polyarthrite rhumatoïde. Les
douleurs peuvent s’étendre aux articulations interphalangiennes proximales et aux poignets. L’atteinte de
la hanche, des genoux et des chevilles est fréquente ;
le rhumatisme hémochromatosique peut également
toucher les épaules, les coudes et le rachis.
Les symptômes articulaires peuvent débuter précocement, vers l’âge de 25 ans chez l’homme, dans
la forme classique HFE 1, plus tardivement chez la
femme, après la ménopause (19). Des atteintes articulaires ont également été observées dans l’hémochromatose juvénile chez des patients ayant une
forte surcharge en fer non liée à HFE. Dans les cas
rapportés, l’hémochromatose avait été diagnostiquée entre 19 et 39 ans et les symptômes articulaires
étaient apparus entre 23 et 45 ans. La topographie
des atteintes articulaires était similaire à celle de la
forme classique : MCP avec, dans tous les cas, une
arthropathie sur les radiographies lorsque celles-ci
avaient été effectuées (20).
distingue du rhumatisme à PPCD par une ostéosclérose sous-chondrale, avec de petites géodes souschondrales finement cerclées en chapelet (figure 4).
➤➤ Une ostéophytose caractéristique au niveau
des MCP avec un aspect dit “en hameçon” ou “en
crochet” (figure 5) oriente fortement le diagnostic.
➤➤ Le poignet et l’articulation radio-ulnaire
(figure 6) sont souvent atteints, alors qu’ils sont
épargnés dans l’arthrose primitive en dehors de
causes ­traumatiques.
Figure 2. Chondrocalcinose articulaire du genou
dans le cadre d’un rhumatisme hémochromatosique.
Signes articulaires radiographiques
Les signes radiographiques, lorsqu’ils existent, sont
proches de ceux du rhumatisme à cristaux de PPCD,
avec ou sans CCA (figure 2), dont l’hémochromatose est une cause (21). Le mode évolutif aboutit à
des lésions arthrosiques identiques à la forme primitive de la maladie.
◆◆ Atteintes évocatrices de rhumatisme hémochromatosique
➤➤ Un pincement isolé de l’articulation scapho-trapézienne sans rhizarthrose oriente vers le diagnostic
de rhumatisme à cristaux PPCD, dont l’hémochromatose est une cause particulièrement fréquente
(figure 3).
➤➤ Des calcifications intra-articulaires, un pincement articulaire sont fréquemment rencontrés,
mais l’atteinte articulaire de l’hémochromatose se
Figure 3. Pincement scapho-trapézien isolé dans le cadre d’un rhumatisme hémochromatosique.
La Lettre du Rhumatologue • No 365 - octobre 2010 | 13
MISE AU POINT
L’hémochromatose : une maladie rhumatologique ?
Dans certains cas, on ne peut pas distinguer l’aspect
radiographique des arthropathies de l’hémochromatose de celui de l’arthrose. Néanmoins, certaines
localisations, telles que les MCP, les poignets, les
coudes et les épaules (omarthrose centrée), sont
épargnées par l’arthrose primitive et doivent faire
rechercher une cause. Le rhumatisme hémochromatosique peut parfois aboutir à de véritables arthropathies destructrices des membres et du rachis : le
bilan martial doit donc faire partie du bilan d’une
arthropathie en l’absence de cause évidente (18, 22).
Physiopathologie
de l’atteinte articulaire
Figure 4. Arthropathie de cheville dans le cadre d’un
rhumatisme hémochromatosique.
Figure 5. Atteinte des articulations métacarpophalangiennes (MCP) dans le cadre d’un
rhumatisme hémochromatosique. Aspect en hameçon des MCP 3 et 4.
14 | La Lettre du Rhumatologue • No 365 - octobre 2010
Les données concernant l’intérêt d’un dépistage
génétique en cas d’atteinte articulaire en l’absence
de surcharge en fer sont contradictoires. Le dépistage systématique de la mutation C282Y chez
128 patients atteints de rhumatisme à cristaux de
PPCD montre une augmentation de la fréquence des
homozygotes par rapport à une population contrôle
(n = 3 011) [1,6 % versus 0,5 % ; p < 0,037] (23).
Une autre étude portant sur un sous-groupe de
2 095 patients de la cohorte de Rotterdam tirés au
hasard et génotypés montre une augmentation des
douleurs articulaires et des lésions radiographiques,
dans un groupe plus restreint de sujets qui avaient
eu des radiographies d’arthrose ou de CCA, chez les
patients homozygotes pour la mutation H63D ou
hétérozygotes composites ­H63D/­C282Y. Aucun lien
n’a été trouvé avec les homozygotes C282Y (24).
Dans une étude australienne portant sur 1 372 sujets,
Figure 6. Atteinte des articulations radio-carpienne
et radio-ulnaire dans le cadre d’un rhumatisme hémochromatosique. Chondrocalcinose articulaire avec
calcification du ligament triangulaire.
MISE AU POINT
aucun lien n’a été trouvé entre les mutations du gène
HFE et d’éventuels symptômes articulaires (25).
Dans ces études de population générale, aucun
renseignement sur le statut en fer des sujets n’était
disponible.
La physiopathologie du rhumatisme hémochromatosique demeure mal comprise, et le rôle de
la toxicité directe du fer n’a jamais été clairement
établi. Aucune étude n’a démontré de corrélation
entre le degré de surcharge en fer et la présence
ou l’absence d’arthropathie ; seule la ferritinémie
a été retrouvée corrélée au nombre et à la sévérité des arthropathies sous-chondrales (18). Alors
qu’elles sont efficaces sur les autres manifestations
viscérales de la maladie, les saignées améliorent
rarement la symptomatologie articulaire (moins
de 20 % des cas). Dans une étude toute récente
portant sur 18 patients, Richette et al. ont montré
que les patients saignés avaient une augmentation
des marqueurs de la dégradation du collagène de
type II, principal composant du cartilage (26).
Dans l’hémochromatose, du fer a été détecté dans
les chondrocytes et les cartilages de conjugaison ;
il est susceptible d’altérer le métabolisme des
chondrocytes par des mécanismes de peroxydation lipidique membranaire ou la diminution de la
production de collagène ou de protéoglycanes. La
comparaison de la synoviale des patients ayant une
atteinte articulaire de l’hémochromatose à celle de
patients arthrosiques ou porteurs d’une polyarthrite
rhumatoïde montre que les lésions observées sont
le plus souvent très proches de celles trouvées dans
l’arthrose. Néanmoins, elle s’en distingue par une
augmentation des macrophages, et surtout des
polynucléaires neutrophiles, qui miment parfois
des caractéristiques rhumatoïdes. Cet aspect est
observé en particulier chez les patients qui présentent d’importants dépôts synoviaux d’hémosidérine. Cela pourrait concourir à une augmentation
des enzymes cataboliques du cartilage (27).
Le fer est un inhibiteur des pyrophosphatases, ce
qui pourrait expliquer la calcification des cartilages,
puisque l’inhibition des pyrophosphatases favorise la
nucléation des cristaux de PPCD et diminue leur clairance (19). L’élévation des taux du fragment 44-68
de la parathormone (PTH) est corrélée à l’atteinte
articulaire, et ce fragment intermédiaire pourrait
jouer un rôle dans sa pathogénie (18, 28).
Les dépôts de fer intra-articulaires ne suffisent
pas à expliquer les atteintes articulaires de l’hémochromatose. D’autres facteurs sont probablement impliqués dans la genèse des arthropathies.
Dans d’autres types de surcharge en fer, comme les
thalas­sémies, génératrices de surcharges parfois très
importantes, la survenue d’arthropathies est rare. Le
gène HFE ressemble aux molécules HLA de classe I,
et il n’est pas exclu que cette propriété contribue
au développement de la maladie articulaire. On
aurait pu envisager de rechercher une mutation du
gène dans les rhumatismes débutants. Cela n’est ni
rentable ni envisageable en l’absence de perturbations des paramètres du fer, comme le montre une
étude récente (29) ; sur 1 000 patients présentant
au moins une arthrite inflammatoire comparés à
1 000 témoins, 5 étaient porteurs de la mutation
HFE C282Y à l’état homozygote dans chaque groupe,
ce qui correspondait à la fréquence attendue dans
la population générale. Alors que ce génotype ne
conduit pas à une augmentation significative du
stock en fer per se (30), il a été mis en évidence,
chez des patients atteints d’arthrose des mains, une
augmentation de la proportion d’hétérozygotes pour
la mutation C282Y (31). L’interleukine 1 (IL-1) intervient dans la physiopathologie de l’arthrose et la
dégradation du cartilage. Une augmentation du taux
sérique d’antagonistes du récepteur de l’IL-1 (IL-1RN)
ainsi qu’une association significative du taux avec
le génotype bb ont été trouvées chez des patients
hémochromatosiques qui avaient des douleurs articulaires, contrairement à ceux qui n’en avaient pas.
En revanche, il n’y avait pas de différence entre les
patients et les témoins (32).
Aucun facteur prédictif de survenue d’une atteinte
articulaire au cours de l’hémochromatose n’a été
identifié. Dans les études, l’atteinte articulaire est
associée à un meilleur pronostic, peut-être parce
que les douleurs articulaires constituent un signal
d’alerte perceptible, contrairement aux atteintes
viscérales, qui sont initialement silencieuses cliniquement ; de ce fait, le diagnostic peut être posé plus
précocement et le traitement déplétif instauré (33).
L’évolution du rhumatisme est imprévisible, allant
de formes localisées peu invalidantes à des formes
mimant un rhumatisme inflammatoire ou dégénératif avec des lésions destructrices et des remplacements prothétiques.
Il n’existe pas de traitement spécifique du rhumatisme hémochromatosique, qui constitue pourtant
un handicap sérieux pour les patients dans un bon
nombre de cas. Il n’est généralement pas amélioré par
les saignées et l’obtention de la désaturation en fer.
Le traitement reste donc purement symptomatique
et empirique. Dans notre expérience, sur le long
terme, les antalgiques de niveau I ou II sont généralement plus efficaces que les anti-­inflammatoires
non stéroïdiens, qui restent néanmoins utiles
La Lettre du Rhumatologue • No 365 - octobre 2010 | 15
MISE AU POINT
L’hémochromatose : une maladie rhumatologique ?
dans certaines formes inflammatoires ou lors de
poussées. La colchicine peut être essayée. Nous
avons constaté que ce sont les traitements locaux
par infiltration intra-articulaire de corticoïdes retard
(hexacétonide de triamcinolone) guidée par arthrographie ou échographie qui soulagent le mieux les
patients. Malheureusement, la durée de leur effet
bénéfique est variable. De façon empirique, les traitements “de fond” de l’arthrose sont utilisés, même
si ces thérapeutiques n’ont pas été évaluées dans
le cadre de l’hémochromatose. Certaines formes,
très destructrices et très invalidantes, pourraient
conduire à envisager des traitements plus agressifs, comme le méthotrexate, qui a été récemment
proposé chez 5 et 3 patients avec des formes rebelles
de CCA (sans rapport avec une hémochromatose),
avec des résultats contradictoires (34, 35). Ce type
de traitement ne pourrait s’envisager qu’en accord
avec l’hépatologue et à condition qu’il n’y ait pas de
contre-indication, notamment hépatique. Il s’agirait
bien entendu d’une indication exceptionnelle, hors
AMM, à discuter avec le patient en lui exposant les
risques et les bénéfices potentiels attendus.
Les manifestations osseuses
de l’hémochromatose
L’atteinte osseuse de l’hémochromatose est classique (36), mais finalement peu étudiée. Elle a
longtemps été considérée comme une conséquence
de l’hypogonadisme induit par la maladie ou d’un
éventuel éthylisme associé (37). Dans des séries
plus récentes concernant des hommes atteints
d’hémochromatose comportant une évaluation par
absorptiométrie biphotonique (DXA), la fréquence
de l’ostéopénie allait de 71,0 % à 78,9 % et celle
de l’ostéoporose de 29,0 % à 34,2 % (38, 39). Une
seule étude incluait des hommes qui avaient tous la
mutation homozygote pour C282Y (sauf 1 hétéro­
zygote) [39]. Dans une série rétrospective plus
récente comportant des patients génotypés ou non,
mélangeant des hommes et des femmes, rendant de
ce fait l’analyse difficile, la prévalence de l’ostéoporose était de 25,3 % (40). La prévalence des fractures
ostéoporotiques est mal connue ; elle pourrait aller
jusqu’à 20 % (41). Un cas d’ostéoporose lombaire a
été décrit au cours d’une hémochromatose juvénile
HFE 2 chez un homme âgé de 25 ans, mais avec un
hypogonadisme sévère (42).
Les mécanismes qui induisent une perte osseuse
dans l’hémochromatose en dehors des cas d’hypo­
gonadisme sont mal compris (43, 44). Actuelle-
16 | La Lettre du Rhumatologue • No 365 - octobre 2010
ment, les malades sont dépistés tôt et traités
précocement, avant toute complication viscérale
le plus souvent. Ils continuent néanmoins de développer une ostéoporose. Les données récentes vont
contre la responsabilité de l’hypogonadisme, qui
n’existe quasiment plus dans ces formes vues précocement (38-40, 45). Même si la survenue d’un
hypogonadisme constitue à l’évidence un facteur
aggravant pour toute ostéoporose, sa fréquence a
considérablement diminué dans l’hémochromatose,
puisqu’elle était évaluée à 6,4 % chez 141 hommes
atteints d’hémo­c hromatose vus consécutivement (46), alors que l’inci­dence de l’ostéoporose
dans la maladie semble rester stable.
Les recommandations de l’HAS (http://www.hassante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/
fiche_de_synth_350se_hfe-1_finale.pdf) attirent
l’attention des cliniciens et, singulièrement, des
hépatologues et des hématologues sur l’atteinte
osseuse dans les stades 3 et 4 ; la mesure de la
densité minérale osseuse (DMO) n’est recommandée
qu’en cas de facteurs de risque associés d’ostéo­
porose ; or, il n’est pas besoin de “cofacteurs” pour
développer une ostéoporose. La mesure de la DMO
devrait donc être beaucoup plus systématique chez
ces patients. Il y a en outre un besoin d’évaluation de
la perte osseuse chez les femmes hémochromatosiques, et notamment les femmes non ménopausées,
qui n’ont été que très peu étudiées.
Un certains nombre de causes peuvent être écartées. Avec les techniques récentes de dosage de la
PTH intacte 1-84, on ne trouve pas d’hyperparathyroïdie (18, 39). La diminution de la DMO n’est pas
liée à une carence en vitamine D (39).
L’hypothèse d’une toxicité directe du fer sur le tissu
osseux est plausible (47), de même que l’influence
de la mutation du gène HFE ou d’un autre gène muté
conduisant à la maladie. Une corrélation négative a
été trouvée entre la concentration hépatique en fer
et la DMO mesurée au col fémoral (39) et au rachis
lombaire (40). Il y a peu d’études comportant des
biopsies osseuses chez l’homme. Leur interprétation est difficile en raison d’une sélection biaisée
des patients (absence de marqueur génétique, sujets
hypogonadiques, cirrhotiques, alcooliques, etc.).
Chez 28 patients, il y avait une augmentation de la
surface de résorption ostéoclastique et une diminution de l’épaisseur ostéoïde suggérant à la fois une
augmentation de la résorption et une diminution
de la formation osseuse (48). Chez 6 patients, la
formation osseuse semblait diminuée, mais restait
dans la limite des valeurs de référence (49). Chez
le miniporc traité par injection mensuelle de fer
MISE AU POINT
dextran, une diminution de la formation osseuse a
été constatée mais non une variation de la résorption (50). Il y a peu de données sur le niveau de
remodelage osseux chez l’homme. Il est variable
selon les séries, allant d’une forte dépression ostéo­
blastique (comme dans l’insuffisance rénale avec
surcharge en fer et en aluminium) jusqu’à une
franche augmentation de la résorption ostéoclastique, notamment chez les patients hypogonadiques.
Il n’est généralement pas retrouvé d’anomalie de
la minéralisation osseuse (43). Dans notre série
de 38 hommes, l’ostéo­c alcine était augmentée
en cas d’ostéoporose, les phosphatases alcalines
osseuses étaient accrues en cas d’hypogonadisme et
les CTX urinaires diminués en cas de cirrhose (39).
Dans la série de malades de Valenti et al., il y avait
une association entre l’augmentation des phosphatases alcalines et la diminution de la DMO (40).
Certains modèles animaux ou cellulaires montrent
une dépression ostéoblastique (50, 51). D’autres
expérimentations animales sont en faveur d’une
augmentation globale du remodelage osseux (52).
D’autres arguments expérimentaux encore vont dans
le sens d’une incorporation du fer dans les cristaux
d’hydroxyapatite in vitro conduisant à une altération
de leurs propriétés (53).
Le traitement de la perte osseuse liée à l’hémochromatose n’est pas codifié et, en pratique, ne diffère
pas de la prise en charge de l’ostéoporose dans la
population générale. On ne sait pas si les saignées
ont une influence sur la perte osseuse, si elles suffisent ou s’il est nécessaire de donner un traitement de
fond de l’ostéoporose. La DMO a significativement
augmenté de 7,2 % au rachis lombaire et de 6,0 %
au col fémoral chez une femme de 41 ans non ménopausée, après 13 mois de saignées (soustraction de
8 l de sang, soit 4 g de fer), sans autre traitement à
visée osseuse qu’une supplémentation de 600 mg
de carbonate de calcium par jour (54). Six hommes
hypogonadiques ont été traités par phlébotomies
et injections mensuelles de testostérone ; au bout
de 24 mois, il y avait une augmentation de leur
DMO au rachis lombaire (+ 13,1 ± 4,9 %). À l’inverse,
6 patients eugonadiques, traités uniquement par
phlébotomies, avaient une diminution de la DMO
(− 3,5 ± 2,8 %) [55]. La DMO d’un jeune homme
hypogonadique présentant une hémochromatose
juvénile a augmenté après un traitement comportant des saignées associées à un traitement hormonal substitutif (42). Des études sont nécessaires
pour évaluer l’impact des saignées sur l’évolution
de la masse osseuse et du risque fracturaire avec ou
sans hypogonadisme.
L’hémochromatose génétique doit être considérée comme un facteur de risque d’ostéoporose,
notamment chez les hommes. En l’absence de cause
établie, une surcharge en fer doit être recherchée. À
l’inverse, l’évaluation de la DMO doit être envisagée
chez les malades atteints d’hémochromatose. En
l’absence de contre-indications, il semble logique de
corriger un hypogonadisme chez les patients les plus
jeunes, bien qu’aucune étude n’ait évalué l’efficacité
des traitements antiostéoporotiques dans cette indication. Les patients à risque fracturaire élevé doivent
être traités efficacement. Les traitements habituels
de l’ostéoporose peuvent être utilisés. L’exercice
physique, des apports optimaux en calcium et en
vitamine D, la suppression des toxiques (alcool
et tabac) constituent la base de tout traitement.
Pour les femmes ménopausées, les recommandations liées à l’ostéoporose postménopausique
s’appliquent (­www.­afssaps.­sante.­fr) [56-58]. En
cas d’insuffisance hépatique ou de cirrhose, les
concentrations plasmatiques de raloxifène peuvent
atteindre 2,5 fois celle des témoins. Il est prudent
d’éviter ce médicament dans ce cas de figure (59).
Suivi et prise en charge
thérapeutique
de l’hémochromatose
génétique (60, 61)
Le risque de complications viscérales et métaboliques est particulièrement présent pour des taux
de ferritinémie d’au moins 1 000 ­µg/­l. Depuis le test
HFE, la biopsie hépatique (PBH) n’est plus nécessaire
pour le diagnostic d’hémochromatose HFE, qui est
établi sur la seule conjonction d’une surcharge en
fer et d’une homozygotie C282Y ; son indication
principale est la recherche d’une cirrhose, dont la
mise en évidence modifiera les modalités de suivi
du patient. Une cirrhose doit être suspectée dès qu’il
y a une hépatomégalie, une cytolyse ou une ferritinémie de plus de 1 000 µg/­l, particulièrement en
présence de facteurs de comorbidité (alcool, stéatose, etc.). L’indication de la PBH face à d’autres
approches non invasives de la fibrose hépatique
telles que les marqueurs sanguins de fibrose et
l’élastométrie hépatique reste à déterminer. La
place de l’IRM comme méthode de quantification
directe de la charge hépatique en fer (algorithme
disponible sur www.radio.univ-rennes1.fr) pourrait
se situer essentiellement lorsque les marqueurs
sériques de charge en fer, et tout particulièrement
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La Lettre du Rhumatologue • No 365 - octobre 2010 | 17
MISE AU POINT
L’hémochromatose : une maladie rhumatologique ?
la ferritinémie, risquent d’être surestimés par des
situations confondantes telles que l’alcoolisme ou
le syndrome dysmétabolique.
Modalités du suivi selon le stade
d’expression de l’homozygotie C282Y
➤➤ Stade 0 (Cs-Tf et ferritine normaux) : interrogatoire, examen clinique et bilan martial sérique
tous les 3 ans.
➤➤ Stade 1 (simple élévation du Cs-Tf) : interrogatoire, examen clinique et bilan martial sérique
annuels.
➤➤ Stades 2, 3 et 4 : ces stades justifient l’instauration des saignées (se reporter aux modalités de suivi
de celles-ci). Chaque atteinte viscérale (arthropathie,
cirrhose, diabète, troubles cardiaques) fera l’objet
d’un suivi propre indépendant de sa cause.
Prise en charge thérapeutique
La prise en charge thérapeutique ne concerne ici que
l’élimination de la surcharge en fer elle-même. Le traitement symptomatique des complications viscérales
de la maladie ne comporte pas de spécificité.
Les saignées constituent le traitement de référence.
Elles ont démontré leur efficacité sur la survie des
patients et la régression (variable) de certaines des
complications associées à la surcharge martiale. Ce
traitement permet d’éviter l’installation de complications irréversibles ; l’efficacité est conditionnée
par le degré d’observance.
◆◆ Indications du traitement déplétif
Le traitement déplétif est indiqué à partir du stade 2,
lorsque le sujet homozygote pour C282Y présente
une augmentation du taux de ferritinémie (plus
de 300 ­µg/­l chez l’homme et de 200 ­µg/­l chez la
femme), avec des signes cliniques (stade 3 ou 4)
ou sans (stade 2).
Avant, il faut rechercher des contre-indications :
➤➤ permanentes : pathologies susceptibles de
menacer la santé du patient à l’occasion de la
saignée, anémie sidéroblastique et autre anémie
centrale non carentielle, thalassémie majeure,
cardiopathies sévères ou décompensées non dues
à l’hémochromatose ;
➤➤ temporaires : anémie par carence martiale
inférieure à 11 ­g/­dl, hypotension artérielle (pression artérielle systolique inférieure à 100 mmHg),
artériopathie oblitérante des membres inférieurs
18 | La Lettre du Rhumatologue • No 365 - octobre 2010
sévère, antécédents récents (moins de 6 mois)
d’ischémie artérielle aiguë d’origine thrombotique
d’un membre ou d’accident vasculaire cérébral,
fréquence cardiaque de moins de 50 ou de plus de
100 ­battements/­mn, grossesse, réseau veineux très
insuffisant ou inaccessible (membres supérieurs),
survenue d’une pathologie intercurrente entraînant
une altération de l’état général.
Modalités pratiques de réalisation
et de suivi des saignées
◆◆ Volume des saignées
Le volume de sang maximal à prélever recommandé
varie avec le poids (7 ­ml/­kg), et ne doit pas dépasser
550 ml par saignée. Il doit être adapté à la tolérance
du patient, à son âge et à son état de santé (notamment à sa fonction cardiaque).
◆◆ Fréquence et durée des saignées
En phase d’induc­tion (élimination de l’excès en fer),
la fréquence est en règle générale hebdomadaire,
mais elle doit être adaptée à l’importance de la
surcharge en fer et à la tolérance du traitement,
et peut aller de 2 à 4 saignées par mois. La durée
est fonction de l’objectif à atteindre, à savoir un
taux de ferritinémie de 50 ­µg/­l au plus. En phase
d’entretien (évitement de la reconstitution de la
surcharge), il est recommandé d’effectuer une
saignée régulièrement, tous les 2, 3 ou 4 mois (à
adapter en fonction des patients) afin de maintenir
une ferritinémie stable, de 50 ­µg/­l au plus. La durée
est théoriquement illimitée, puisque le traitement
déplétif ne traite pas la prédisposition génétique à
la surcharge en fer.
◆◆ Lieu des saignées
Dans un centre hospitalier, un établissement français
du sang, un cabinet médical ou hospitalier.
◆◆ La prise en charge à domicile
La prise en charge à domicile peut être proposée
en cas d’éloignement du patient d’une structure de
soins habilitée ou à la demande de celui-ci, en vue
d’une amélioration attendue de son observance.
Elle est contre-indiquée en cas d’insuf­f isance
cardiaque ou de cardiopathie décompensée, de
mauvais état général, d’antécédents de malaises
ayant nécessité l’intervention d’un médecin à
l’­occasion de prélèvements sanguins. Elle concerne
essentiellement la phase d’entretien mais peut être
acceptée en phase d’induction, uniquement après
que les 5 premières saignées ont été effectuées
MISE AU POINT
dans l’une des structures de soins citées précédemment (les éventuels problèmes de tolérance
générale apparaissent habituellement au début du
traitement déplétif). Elle implique une surveillance
constante par l’infir­mière et la possibilité d’une
intervention rapide d’un médecin, et doit s’accompagner de l’élaboration d’un projet thérapeutique
écrit commun aux différents partenaires médicaux
et paramédicaux assurant la prise en charge du
patient. Le carnet de suivi, élaboré par la CNAMTS,
constitue à cet égard un outil précieux.
◆◆ Suivi des saignées
Efficacité
En phase d’induction, il est recommandé que le
contrôle de la ferritinémie soit mensuel (toutes les
4 saignées) jusqu’à l’atteinte de la borne supérieure
de la normalité, 300 ­µg/­l chez l’homme et 200 ­µg/­l
chez la femme. Au-dessous de ces valeurs, un contrôle
de la ferritinémie toutes les 2 saignées est recommandé. En pratique, ces contrôles sont réalisés sur
la tubulure en dérivation de la poche.
En phase d’entretien, la ferritinémie est à contrôler
toutes les 2 saignées quel que soit l’espacement
de celles-ci.
Tolérance
➤➤ Une évaluation clinique est conseillée, comportant au minimum la vérification de la bonne tolérance de la saignée précédente et de l’absence de
contre-indications pour une nouvelle saignée et un
contrôle de la pression artérielle.
➤➤ Biologiquement, une hémoglobinémie inférieure
à 11 ­g/­dl doit conduire à la suspension des saignées :
pour la phase d’induction, aucun consensus sur
la fréquence optimale de contrôle de l’hémoglobinémie n’a été obtenu (il peut néanmoins être
proposé de se calquer sur la fréquence des contrôles
de ferritinémie). En phase d’entretien, le contrôle de
l’hémoglobinémie doit être réalisé dans les 8 jours
précédant la saignée (au mieux, pour le confort du
patient, immédiatement avant la réalisation de la
saignée).
Conseil génétique
Rappelons brièvement les recommandations de
l’HAS.
Une fois l’hémochromatose génétique HFE découverte chez un malade, le médecin doit l’informer
personnellement sur la maladie et lui préciser les
avantages et les inconvénients du dépistage pour
les membres de sa famille. Dans le même temps,
le patient doit être informé des probabilités pour
chacun d’entre eux d’être homozygote ou d’être
malade. Il est recommandé d’informer tous les
membres de la fratrie du probant sur l’opportunité
d’entreprendre la réalisation d’examens biologiques
(marqueurs du fer) ou génétiques (test HFE). Parallèlement, il est conseillé d’informer sur l’opportunité de dépister les enfants majeurs et les parents
naturels du probant. L’information des apparentés
relève du seul probant.
Lorsqu’un dépistage familial est envisagé, il est
recommandé d’accompagner systématiquement
tout test génétique d’un dosage du Cs-Tf et d’un
dosage de la ferritinémie.
Chez un sujet hétérozygote pour la mutation C282Y,
aucun suivi n’est nécessaire, sauf en cas d’anormalité
des paramètres biologiques indiquant une surcharge
martiale.
La confirmation génétique chez les parents n’interviendra qu’en fonction des résultats des premiers
tests biologiques et après confirmation de leur
valeur supérieure à la normale.
Dans la mesure où aucune mesure thérapeutique
n’est attendue chez le sujet mineur, il n’est pas légitime de réaliser chez lui un bilan, qu’il s’agisse d’un
dépistage biologique ou, plus encore, d’un dépistage
génétique.
Autres hémochromatoses
Seules seront indiquées, à grands traits, les particularités de la prise en charge de ces surcharges
génétiques en fer non liées au gène HFE.
◆◆ Surcharges génétiques par déficit en hepcidine
(hors hémochromatose de type 1)
Prise en charge diagnostique
Elle peut correspondre à 2 principaux types de
situations :
e de moins
➤➤ une forte surcharge en
uxièunmsujet
dechez
ne fer
U
de 30 ans avec élévation de la saturation
n gratuitede la transio
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ferrine et déposition parenchymateuse du fer en
pour Trois mutations
l’absence d’homozygotie C282Y.
nésdu gène de
doivent alors être recherchées :
aboncelle
s
e
l
l’hémo­j uvéline (hémo­c hromatose 2A), celle du
gène de l’hepcidine (hémochromatose 2B) et celle
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de la transferrine de type 2
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de type 1 et toujours
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MISE AU POINT
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L’hémochromatose : une maladie rhumatologique ?
hémochromatose de type 3 ou d’une mutation du
gène de la ferroportine (hémochromatose de type 4
dans sa forme B).
Prise en charge thérapeutique
Les saignées restent le traitement de référence, le
recyclage du fer à partir des zones de stockage se
faisant aisément (puisque la protéine d’export, la
ferroportine, n’est pas affectée). En cas de surcharge
massive, comme on peut en observer dans les hémochromatoses juvéniles, l’adjonction d’un chélateur
oral du fer (déférasirox, Exjade®) doit être envisagée
afin de raccourcir la phase d’­induction.
◆◆ Surcharges génétiques par déficit en ferroportine ou en céruloplasmine
Prise en charge diagnostique
La marque commune de ces affections est que la surcharge viscérale en fer, qui affecte surtout le secteur
macrophagique, s’associe à une saturation de la
transferrine normale ou basse, voire, comme dans
l’acéruloplasminémie, à une authentique anémie.
Deux autres éléments sont bien à part :
➤➤ le caractère dominant de la transmission dans
la maladie de la ferroportine (hémochromatose de
type 4), de sorte que les ascendants du premier
degré ont souvent une hyperferritinémie franche
contrastant avec une saturation de la transferrine
normale ou basse ;
➤➤ l’existence de signes neurologiques (syndrome
extrapyramidal, troubles psychiques) au cours de
l’acéruloplasminémie.
Lorsqu’une surcharge génétique en fer due à un
déficit en ferroportine est suspectée, il convient
d’abord de doser la céruloplasminémie puis, si celleci n’est pas effondrée, de rechercher une mutation
du gène de la ferroportine.
Prise en charge thérapeutique
Ici, le traitement par saignées pose problème.
C’est surtout le cas dans l’acéruloplasminémie, où
l’existence d’une anémie contre-indique ce traitement. C’est aussi le cas, à un degré moindre, dans la
maladie de la ferroportine (hémochromatose 4A),
Retrouvez
l’intégralité des références
bibliographiques
sur www.edimark.fr
20 | La Lettre du Rhumatologue • No 365 - octobre 2010
car, du fait même de l’altération de la fonction
d’export de la ferroportine, le recyclage du fer à partir
des sites de stockage ne se fait que médio­crement,
exposant les sujets saignés au développement d’une
anémie. C’est donc dans ces 2 situations que le déférasirox devrait trouver sa place : de manière isolée
dans l’acéruloplasminémie et, en cas de maladie
de la ferroportine, soit en remplacement soit en
complément des saignées.
Le centre de référence et les centres de compétences,
récemment créés, constituent une aide précieuse
à la prise en charge de ces différentes surcharges
génétiques en fer non liées au gène HFE, tant sur le
plan diagnostique (en particulier aide à la sélection
et à la réalisation des recherches génétiques spécifiques) que sur le plan thérapeutique (proposition
de mise en route d’un traitement chélateur et aide
à la réalisation des enquêtes familiales).
Conclusion
Le rhumatologue est très directement concerné
par le diagnostic et la prise en charge de l’hémochromatose génétique. Cette prise en charge est
multidisciplinaire, le plus souvent en collaboration
avec l’hépatologue ou l’hématologue. Actuellement,
la diminution de la qualité de vie est essentiellement due aux atteintes articulaires de la maladie.
L’­a tteinte osseuse est encore trop méconnue, y
compris des spécialistes. Dans les 2 cas, une prise
en charge rhumatologique est nécessaire. Elle reste
largement empirique, et des travaux sont nécessaires pour mieux comprendre les mécanismes
sous-tendant les manifestations ostéo-articulaires
de l’hémochromatose, de manière à dégager des
cibles thérapeutiques permettant d’améliorer l’état
de malades souvent lourdement handicapés sur le
plan locomoteur.
■
Remerciements : Association Fer et Foie, Fédération française
des associations de malades de l’hémochromatose (FFAMH),
Contrat européen EuroIron 1 (LSHM-CT-2006-037296), Société
française de rhumatologie.
MISE AU POINT
L’hémochromatose : une maladie rhumatologique ?
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