D O S S I E R Traitement conservateur de l’hyperplasie atypique et du cancer de l’endomètre au stade précoce ● A. Birsan*, R. Detchev**, E. Daraï** ÉPIDÉMIOLOGIE Le cancer de l’endomètre représente la quatrième cause de cancer chez la femme, 97 % de ces cancers se développent à partir de l’épithélium glandulaire (carcinome endométrial), et les 3 % restants se développent à partir des cellules du tissu conjonctif (sarcomes). Parmi les adénocarcinomes, on distingue deux sous-groupes de pronostic différent : – les carcinomes à différenciation endométriale, hormonodépendants, de bon pronostic, – les carcinomes à différenciation Müllerienne (carcinomes à cellules claires, papillaires, anaplasiques) développés à partir de foyers de métaplasie ectopique, de pronostic plus sévère. Plus des deux tiers des cancers de l’endomètre surviennent en post-ménopause. Les résultats du traitement conventionnel, consistant en une hystérectomie avec annexectomie bilatérale et curage pelvien en fonction de l’extension et du grade histologique, sont favorables (tableau I). Sur une série de 923 hystérectomies effectuées pour pathologies bénignes, Weiderpass et al. (1999) rapportaient 0,4 % de cancers endométriaux. La survenue du cancer de l’endomètre chez des femmes de moins de 40 ans n’est pas une circonstance rare puisqu’elle représente 3 à 5 % des cas. Chez les femmes jeunes, ce cancer pose le problème d’un traitement conservateur afin de préserver le potentiel obstétrical. Tableau I. Pronostic du cancer de l’endomètre en fonction du stade FIGO. Stade FIGO I II III IV Fréquence (%) 81 11 6 2 Survie (%) 83 73 52 10 HYPERPLASIES ATYPIQUES DE L’ENDOMÈTRE (figure) La fréquence dans la population générale des hyperplasies et notamment des hyperplasies atypiques (HA) de l’endomètre n’est pas connue. Depuis les travaux de Cullen et Backer à la * Service de gynécologie et obstétrique, hôpital Bichat-Claude-Bernard, 46, rue Henri-Huchard, 75018 Paris. ** Service de gynécologie et obstétrique, hôpital Tenon, 4, rue de la Chine, 75020 Paris. 36 Figure. Aspect hystérroscopique d’une HA. fin du XIXe siècle, l’hyperplasie endométriale est considérée comme un précurseur du cancer de l’endomètre. En fait, seules les hyperplasies atypiques présentent un risque important d’évolutivité vers un cancer invasif. Dans la série prospective de Lindahl et al., comportant 246 patientes suivies pendant 5 ans pour une hyperplasie simple, aucun cancer de l’endomètre n’a été découvert, par contre 9 des 52 patientes porteuses d’une hyperplasie atypique ont développé un adénocarcinome (17 %). Selon Kurman, la durée de progression d’une hyperplasie atypique vers un cancer de l’endomètre est plus courte chez les femmes de moins de 40 ans par rapport à celles âgées de plus de 40 ans : en moyenne 3,3 ans et 7,8 ans, respectivement. Le risque de progression d’une HA vers le cancer de l’endomètre sous traitement progestatif est 10 fois plus faible comparé au risque spontané d’évolution (2,7 % versus 27 %). Les signes d’appel sont généralement discrets. Le diagnostic peut être fait lors du bilan de métrorragies ou sur des biopsies de l’endomètre dans le cadre du bilan d’une infertilité. La Lettre du Gynécologue - n° 266 - novembre 2001 Les facteurs de risque des patientes porteuses d’une hyperplasie atypique ou d’un cancer de l’endomètre sont communs (tableaux II et III). Soixante pour cent des HA peuvent régresser spontanément. Toutefois, le problème est de savoir reconnaître les patientes de mauvais pronostic soit du fait de l’absence de régression spontanée soit de l’absence de réponse au traitement. Lindahl et al. (1998) ne retrouvaient pas de corrélation entre la présence de récepteurs hormonaux aux estrogènes et à la progestérone et l’évolution des HA. De même, l’index pondéral, les caractéristiques histologiques, les données de la cytométrie de flux et l’expression de bcl-2 se sont révélés insuffisants. Toutefois, dans l’étude de Amezcua et al. (1999), chez les patientes traitées par progestatifs pour hyperplasie endométriale avec ou sans atypies, l’expression de bcl-2 était diminuée lorsque le traitement par progestatifs était efficace. L’expression de bcl-2 pourrait donc représenter un marqueur potentiel de la réponse au traitement médical. Dans l’état actuel de nos connaissances, rares sont les données cliniques, biologiques ou histologiques permettant d’identifier les hyperplasies atypiques de l’endomètre ayant un risque élevé d’évoluer vers un véritable cancer. Tableau II. Facteurs de risque et risque relatif du cancer de l’endomètre. Facteurs de risque Surcharge pondérale : 9-23 kg > 23 kg Nulliparité Diabète Risque relatif (RR) 3 10 2 2,7 Tableau III. Comparaison des caractéristiques cliniques des patientes présentant une hyperplasie atypique ou un cancer de l’endomètre (selon Randall et al., 1997). Âge Obésité (> 85 kg) Nulliparité Anomalies du cycle Infertilité Hyperplasie atypique Adénocarcinome (n = 27) bien différencié (n = 29) 34,3 (25-39) 30,5 (18-39) 17 (63 %) 18 (62 %) 24 (89 %) 22 (76 %) 18 (67 %) 19 (66 %) 12 (44 %) 15 (52%) de bon pronostic : un stade précoce, l’absence d’envahissement ganglionnaire et un grade histologique faible. L’absence d’invasion myométriale est au mieux appréciée par l’IRM avec injection de gadolinium (Kinkel et al., 1999). Le risque de métastase ganglionnaire est dépendant à la fois du stade et du grade histologique. L’invasion ganglionnaire varie selon les auteurs de 0 à 3 % dans les stades I grade 1. Il avoisine les 9 à 10 % pour les carcinomes de grades 2 et 3, ou lorsque l’invasion myométriale dépasse le tiers interne. Christopherson (1982) a démontré que le pronostic diffère également en fonction du type histologique de tumeur avec deux sous-types particulièrement agressifs : les carcinomes à cellules claires (6 % des cas) ayant une survie à 5 ans de 44 %, et les carcinomes papillaires séreux (5 %) dont la survie à 5 ans est estimée entre 36 et 40 %. Evans et al. rapportaient chez les femmes de moins de 45 ans une association d’un carcinome endométrial à un carcinome ovarien dans 11 % des cas alors que cette association n’était retrouvée que dans 2 % des cas au-delà de cet âge. Outre les facteurs histo-pronostiques classiques, la biologie permet d’identifier de nouveaux marqueurs de pronostic. Les analyses multivariées soulignent la valeur péjorative de la surexpression de la P53. De plus, ce facteur de pronostic semble indépendant (Powell et al., 1999) et est fortement corrélée avec les sous-types histologiques agressifs, le stade avancé et l’invasion vasculo-lymphatique (Ozsaran et al., 1999). Selon Athanassiadou et al. (1999), les patientes ayant un stade précoce de cancer de l’endomètre mais avec une sur-expression de la P53 doivent être considérées à haut risque. Au total, devant un cancer de l’endomètre, les facteurs de pronostic autorisant une prise en charge conservatrice, sont : – les tumeurs de stade I, grade 1 – l’absence d’invasion myométriale à l’IRM, – l’absence d’invasion ganglionnaire, – la présence de récepteurs hormonaux RE, RP – le type histologique : carcinome à différenciation endométriale – le caractère diploïde de la tumeur, avec un index de prolifération bas – l’absence de sur-expression du gène P53 – l’expression de bcl-2. MODALITÉS DU TRAITEMENT CONSERVATEUR CANCER DE L’ENDOMÈTRE AU STADE PRÉCOCE Outre les facteurs de risque que nous avons évoqués pour les hyperplasies atypiques de l’endomètre, les patientes jeunes à risque de développer un cancer de l’endomètre sont le plus souvent nullipares, obèses et présentent des cycles anovulatoires (Ron et al., 1987). Parmi ces patientes, 60-70 % sont porteuses d’un syndrome de Stein-Leventhal. Le diagnostic clinique ne présente pas de particularité et repose sur le bilan étiologique de méno-métrorragies. La légitimité du traitement conservateur chez les patientes ayant un carcinome endométrial repose sur l’identification de facteurs La Lettre du Gynécologue - n° 266 - novembre 2001 Divers traitements médicaux ont été proposés pour les hyperplasies atypiques et les cancers de l’endomètre. Les progestatifs sont utilisés depuis les années 60 dans le traitement des hyperplasies endométriales, sans qu’il existe, à l’heure actuelle, un consensus concernant le type de molécule et la durée du traitement. Les travaux de Kelley et Baker avaient rapporté l’efficacité, dans le cancer de l’endomètre, du traitement par progestatif par un effet anti-prolifératif et par une diminution de l’activité mitotique. Les progestatifs ont un effet anti-estrogénique par la diminution du nombre de RE et la stimulation de la conversion de l’estradiol en estrone. 37 D O S S I E Les dérivés 19-norstéroïdes ont été largement utilisés dans le traitement des hyperplasies endométriales, notamment dans les formes simples. Le progestatif le plus fréquemment préconisé est l’acétate de médroxyprogestérone. Cependant, il présente de nombreux effets secondaires dont une augmentation de la concentration plasmatique de l’insuline, une modification du lipidogramme, une activité anti-aldostérone, un effet direct sur le tonus de la paroi artérielle (probablement par le biais de la production des prostaglandines) et un effet antagoniste de la NO-synthétase. De plus, l’utilisation prolongée de ce type de progestatif expose à un risque thrombo-embolique. Sur le plan clinique, la tolérance est parfois médiocre, avec des céphalées, des nausées et une sécheresse vaginale. D’autres progestatifs sont fréquemment utilisés dans la littérature dont l’acétate de mégestrol et la 17alpha-progestérone. Le tamoxifène et le danazol ont également été préconisés. Le tamoxifène conduit à l’augmentation du nombre des récepteurs à la progestérone, ce qui a incité à l’association du tamoxifène avec les progestatifs (Randall et al., 1997 ; Kung et al., 1997). Les analogues du GnRH ont été proposés depuis 1992 du fait de leur action inhibitrice in vitro sur la croissance de lignées cellulaires de cancer de l’endomètre (Kullander et al., 1992 ; Levy et al., 1993) et l’expression de récepteurs au GnRH par les cellules de cancer de l’endomètre (Emons, 1994). Enfin, l’efficacité des analogues du GnRH a été prouvée chez des patientes présentant une récidive de cancer et résistant aux progestatifs (Gallagher et al., 1991; De Vriese et Bonte, 1993). Les antagoniste du GnRH (triptoreline et cétrorelix) ont une action anti-proliférative directe in vitro sur les lignées de cancer de l’endomètre. Peu de données sont actuellement disponibles sur leur efficacité dans le traitement des hyperplasies atypiques et le cancer de l’endomètre. MODALITÉS PRATIQUES DU TRAITEMENT MÉDICAL DES HYPERPLASIES ATYPIQUES ET DU CANCER DE L’ENDOMÈTRE Le traitement médical des hyperplasies atypiques et du cancer de l’endomètre au stade précoce ne peut être envisagé que pour des patientes désirant conserver leur potentiel obstétrical. Il est clair que tous les arguments de bon pronostic des hyperplasies atypiques et du cancer de l’endomètre doivent être réunis. La décision de ce traitement ne peut être prise qu’après avoir informé la patiente des risques et des limites de ce traitement et avoir obtenu leur consentement éclairé. Le risque de non-réponse au traitement doit être souligné et faire envisager une thérapeutique chirurgicale non conservatrice. Les modalités pratiques comportent une exploration première de la cavité utérine par une hystéroscopie et un curetage endométrial qui doit intéresser l’intégralité de l’endomètre. Ce premier temps est suivi d’un traitement qui, pour notre part, comporte soit des progestatifs en continu soit des analogues du GnRH pour une durée d’au moins 3 mois. Un nouveau contrôle par hystéroscopie est réalisé et comporte systématiquement un prélèvement pour un examen histologique. La persistance d’une muqueuse floride à l’hystéroscopie doit conduire à un nouveau curetage. Selon les résultats anatomo38 R pathologiques, la stratégie thérapeutique est définie. Dans le cas d’une réponse favorable, du fait de la fréquence élevée d’une infertilité d’origine ovulatoire chez ces patientes, se pose le problème de l’indication d’une stimulation voire du recours à une fécondation in vitro. Dans le cas d’une réponse incomplète, le traitement doit être poursuivi pendant quelques mois avec un nouveau contrôle hystéroscopique et histologique. Selon les auteurs, l’absence de réponse après 9 mois ou 12 mois de traitement nécessite une prise en charge chirurgicale. RÉSULTATS DU TRAITEMENT CONSERVATEUR Dans la série de Randall (tableau IV), aucune des patientes traitées pour HA par progestatifs (acétate de mégestrol à la dose comprise entre 40 et 160 mg/jour) n’a développé d’adénocarcinome. La majorité des patientes (94 %) ont eu une régression totale de la maladie après un traitement d’une durée variant entre 3 et 12 mois. Tableau IV. Évolution des hyperplasies atypiques et des cancers de l’endomètre traités par des progestatifs. n Régression Persistance Progression Récurrence Hyperplasie atypique Perez-Medina, 1999 19 16 (84 %) 1 (5 %) 1 (5 %) 1 (5 %) Randall, 1997 17 16 (94 %) 1 (6 %) 0 0 Total 36 32 (89 %) 2 (5 %) 1 (2,7 %) 1 (2,7 %) Cancer de l’endomètre Randall, 1997 12 9 (75 %) Sardi, 1998 4 3 (75 %) Total 16 12 (75 %) 3 (25 %) 1 (25 %) 4 (25 %) 0 0 0 0 0 0 Parmi les patientes ayant un cancer de l’endomètre, 75 % ont eu une régression complète. Les doses d’acétate de mégestrol utilisées étaient plus importantes, de 80-400 mg/jour. Le recul de l’étude était de 40 mois en moyenne. Dans la série de Perez-Medina (1999), les patientes avaient un traitement associant les analogues du GnRH et des progestatifs. Cette association ne semblait pas plus efficace que les progestatifs seuls. Il n’existe pas de consensus sur les modalités du traitement médical. En effet, selon les auteurs, les doses préconisées d’acétate de médroxyprogestérone et de mégestrol varient de 10 à 160 mg/jour. De même, il n’existe pas de consensus sur l’utilisation séquentielle ou continue des progestatifs. Enfin, la durée du traitement oscille entre 3 et 24 mois (Ferenczy et al., 1989 ; Gal et al., 1986 ; Wentz et al., 1985). D’autres voies d’administration des progestatifs ont été également proposées telles que la voie intra-utérine pour le lévonorgestrel ou des crèmes vaginales à la progestérone (Affinito et al., 1994). Les résultats de ces divers traitements sont encourageants pour les hyperplasies simples (86 à 91% de succès), mais médiocres pour les hyperplasies atypiques (moins de 50 %). Peu de données sont actuellement disponibles sur l’utilisation des analogues du GnRH et ne concernent que les hyperplasies de l’endomètre (tableau V). La Lettre du Gynécologue - n° 266 - novembre 2001 Tableau V. Évolution des hyperplasies endométriales après 6 mois de traitement par triptoréline (Grimbizis et al.,1999). Hyperplasie simple Hyperplasie complexe Hyperplasie atypique Total n 39 14 3 56 Régression 32 (86,5%) 12 (85,7%) 0 Persistance 7 (14,5%) 1 (7%) 3 Progression 1 (7%) 0 6. Randall T, Kurman R. Progestin Treatment of Atypical Hyperplasia and Well-Differentiated Carcinoma of the Endometrium in Women Under Age 40. Obstet Gynecol 1997 ; 90 (3) : 434-40. 7. Sardi J, Anchezar H, Paniceres G, Gomez Rueda N, Vighi S. Primary hormonal treatement for early endometrial carcinoma. Eur J Gynaecol Oncol 1998 ; 6 : 565-8. 8. Agorastos T, Bontis J, Vakiani A, Vavilis D, Constantinidis T. Treatement of Endometrial Hypeplasias with Gonadotropin-Release Hormone Agonists : Pathological, Clinical, Morphometric and DNA-Cytometric Data, Gynecologic Oncology 1997 ; 65 : 102-14. 9. Kurman RJ, Kaminski PF, Norris HJ. The behavior of endométrial hyperplasie: a long terme study of “untreated” hyperplasia in 170 patientes. Cancer 1985 ; 56 : 403-12. CONCLUSION Le traitement chirurgical radical d’une HA ou d’un cancer de l’endomètre de stade I constitue une solution lourde lorsqu’elle s’adresse à des patientes jeunes désirant préserver leur fertilité. Sous réserve d’une sélection rigoureuse des patientes, un traitement médical conservateur peut être proposé. Toutefois, cette attitude réclame alors implicitement la prise en charge médicale de l’infertilité fréquemment associée, et pose le problème des effets délétères des stimulations ovariennes sur la pathologie endométriale. À ce jour, il n’existe pas de consensus, tant sur les modalités thérapeutiques que sur l’attitude à avoir vis-à-vis de l’utérus après obtention d’une grossesse. ■ 10. Amezcua CA, Zhengw, Muderspach L, Felix J. 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