Insuffisance cardiaque : de la greffe à la thérapie cellulaire I

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N F O R M A T I O N S
Insuffisance cardiaque :
de la greffe à la thérapie cellulaire
● A. Chaumeil*
L’
amicale des cardiologues a tenu sa réunion plénière dans
les grands salons de l’hôtel Intercontinental sur le thème,
très actuel, des approches non médicamenteuses du traitement de l’insuffisance cardiaque systolique. Les intervenants
ont présenté, tour à tour, les approches électrophysiologiques, en
particulier stimulations multisites abordées par le Dr N. Bonnet,
(clinique Geoffroy-Saint-Hilaire, Paris), ainsi que par le Pr S.
Garrigue (hôpital Haut-Lévêque, Bordeaux), l’état actuel de la
greffe cardiaque et de ses suppléances (assistances ventriculaires
transitoire ou permanente) par le Pr A. Pavie (hôpital PitiéSalpêtrière) et les espoirs des thérapies cellulaires par le Dr
N. Bonnet (hôpital Pitié-Salpêtrière), le tout sous la présidence
du Dr J.P. Belliard.
LA STIMULATION CARDIAQUE
L’évolution de la thérapie vers la prévention
Le Dr N. Bonnet a retracé le cheminement de la stimulation cardiaque jusqu’aux techniques de stimulations biventriculaires
et leur implication dans le traitement de patients insuffisants
cardiaques sélectionnés.
Son exposé s’est attaché à rappeler l’importance de noms comme
Galvani, Bichat, Aldani, Duchenne de Boulogne, Hyman, Zoll,
ou encore Senning, Furmann, Chardack, qui, de 1791 à 1958, ont
contribué à la progression des connaissances pour aboutir à la stimulation sous la forme que nous lui connaissons à l’heure
actuelle.
L’apprentissage s’est fait progressivement dans des domaines
divers, tels que la connaissance et l’optimisation des seuils de stimulations, le suivi à long terme de ces appareils, la fiabilité des
sondes et des boîtiers, la longévité et la miniaturisation. Ainsi,
d’une stimulation à cadence imposée (VOO VVI) avec ses dysfonctionnements possibles (asynchronisme, syndrome du pacemaker), les progrès dans les domaines informatiques et électroniques ont permis l’optimisation des techniques avec l’apparition
de modes comme l’asservissement de fréquence, l’introduction
d’“écoutes” ventriculaires et auriculaires, d’hystérésis, ou des
réglages plus pointus du délai auriculo-ventriculaire.
* Institut de cardiologie, GH Pitié-Salpêtrière, Paris.
La Lettre du Cardiologue - n° 367 - septembre 2003
Beaucoup plus récemment, une symptomatologie d’asthénie, de
dyspnée d’effort, de fatigabilité chez des patients avec insuffisance cardiaque et troubles conductifs (bloc gauche) ou chez des
patients stimulés avec cardiopathie a fait mettre en avant le rôle
de la désynchronisation interventriculaire (marqué par le bloc de
branche gauche sur l’ECG de surface) et intraventriculaire (bloc
large) comme phénomène aggravant des signes congestifs.
De ces constatations sont nés les premiers appareils “trichambres”,
stimulant cavités auriculaires ventriculaires droites et gauches par
l’intermédiaire de sondes endocavitaires ou épicardiques, et le
développement dans un avenir proche d’une véritable stimulation ventriculaire gauche multifocale.
Ainsi, d’un rôle salvateur de la stimulation (mode SOO), celleci progresse pour reproduire au mieux la physiologie et élargir
ses indications.
Qu’en est-il des résultats cliniques de la stimulation dans
l’insuffisance cardiaque ?
Le Pr S. Garrigue (hôpital Haut-Lévêque, Bordeaux) est revenu
sur les résultats bénéfiques des études MUSTIC, INSYNC et
MIRACLE, véritables “rails” sur lesquels se développent ces
techniques ; néanmoins, il a émis des réserves à l’égard de certains résultats, en particulier sur le choix des critères de réponses
à la stimulation. Des interrogations persistent donc malgré huit
ans de recul sur ces techniques.
L’étude MUSTIC a inclus des patients en stade III-IV de la
NYHA, en rythme sinusal avec bloc de branche gauche large
(160 ms), à fraction d’éjection basse et diamètre télédiastolique
du ventricule gauche augmenté, avec une prédominance de cardiopathies dilatées par rapport aux cardiopathies ischémiques.
Les patients étaient randomisés en crossover entre un groupe avec
implantation d’un stimulateur en état de marche pendant 6 mois,
puis arrêté, versus un groupe avec arrêt pendant 6 mois puis
stimulation. Le suivi a été réalisé à 1 et 2 ans.
L’étude INSYNC est une étude non randomisée de 103 patients
aux critères d’inclusion proches.
Les critères analysés ont été des résultats électriques (taille des
QRS), fonctionnels (NYHA, test de marche de 6 minutes, score
de qualité de vie du Minnesota), hémodynamiques avec la progression de la fraction d’éjection (FE).
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Les deux études rapportent des résultats proches, avec en
moyenne un affinement des QRS stable dans le temps, une amélioration du stade de NYHA, du périmètre de marche et de la qualité de vie. Sur le plan hémodynamique, MUSTIC a individualisé une augmentation de la FE de 24 à 31 % à 2 ans, ainsi qu’un
remodelage avec réduction des diamètres télédiastoliques (74 mm
à 68 mm) et télésystoliques (65 à 58 mm). Pour sa part, INSYNC
a relevé une progression de la FE de 22 à 26 %, ainsi qu’une amélioration du remplissage du ventricule gauche, objectivée par
l’amélioration de l’intégrale temps/vitesse du flux transmitral. Ce
dernier point est expliqué par le fait que la contraction simultanée des parois ventriculaires améliore la fin de la systole, permettant un allongement de la diastole.
Le bénéfice fonctionnel est obtenu même chez les patients dont
l’amélioration de la FE est faible. En fait, la stimulation n’agit
pas seulement grâce à l’amélioration de la contractilité, mais aussi
grâce à une variable espace-temps qui entraîne une synchronisation et une mobilisation simultanées des parois, malgré une amplitude de déplacement identique.
De même, les bénéfices de la stimulation sur les paramètres fonctionnels ne sont pas corrélés à l’affinement des QRS.
Enfin, l’étude MIRACLE randomise en parallèle des patients
aux caractéristiques proches des études précédentes, mais comportant des blocs de branches gauches de durée plus faible
(130 ms) ou des blocs de branches droits (en rapport dans 80 %
des cas avec des troubles conductifs intra-VG, notamment dans
les cardiopathies ischémiques). La proportion de ces dernières
est, en outre, plus importante. Dans cette étude, tous les patients
sont implantés et randomisés en patients stimulés. Des résultats
favorables ont été relevés tant sur le plan de la NYHA (16 % des
patients ont diminué leurs stades de deux classes, 52 % d’une
classe), de l’exercice réalisé, de l’amélioration de la FE (+ 4,6 %)
que sur la régression de l’insuffisance mitrale.
Trente-deux pour cent des patients du bras “non stimulé” se sont
sentis améliorés en l’absence de toute stimulation relevant d’un
effet placebo !
Une diminution des événements cardiovasculaires a cependant
été noté dans le bras stimulé.
Dans les deux premières études, et bien que la mortalité ne fût
pas un critère d’étude, 78 % des patients étaient encore en vie au
bout de 2 ans.
Une analyse plus fine des résultats de ces études a été nécessaire
pour déterminer quels étaient les critères permettant de dire que
les patients étaient répondeurs à la stimulation.
Différents critères peuvent être proposés :
– une amélioration du stade de la NYHA d’au moins une classe,
– une amélioration de la FE de 5 %,
– des critères combinés sur un gain d’une classe de la NYHA, de
20 % sur le score de qualité de vie, de 10 % sur le périmètre de
marche.
Le choix d’un critère, de deux critères sur trois, l’évaluation de
la dyspnée ou une analyse de la FE comme critères de succès
expliquent la grande variabilité sur le bénéfice de la stimulation.
En effet, avec les résultats de l’étude INSYNC, le choix d’un des
trois critères combinés apporte 83 % de réponses positives à la
stimulation, contre 57 % si l’on s’impose 2 critères sur 3 ou 51 %
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si l’on choisit une élévation de 5 % de la FE. Cela explique l’importance majeure de s’accorder sur des critères de réponses.
Néanmoins, les résultats globaux de ces études sont positifs et
font de la stimulation une arme de qualité égale aux traitements
médicamenteux dans l’arsenal thérapeutique de l’insuffisance
cardiaque. La complexité des interactions des traitements rend
nécessaire une prise en charge commune par les hémodynamiciens-électrostimulistes, afin d’optimiser le traitement de
l’insuffisant cardiaque.
SUPPLÉANCE CARDIAQUE ET GREFFE
CARDIAQUE : OÙ EN SOMMES-NOUS EN 2003 ?
À l’occasion de cette réunion, le Pr A. Pavie, chirurgien cardiaque
à l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière, a exposé les progrès de la prise
en charge des patients au stade avancé de la déchéance myocardique, notamment l’aide que représentent les techniques d’assistance circulatoire en attendant une greffe ou en cas d’impossibilité de celle-ci.
En effet, depuis le 27 avril 1968, s’est développée en France la
transplantation cardiaque, seule prise en charge associée à une
survie prolongée. Malheureusement, l’information “grand public”
qui accompagne tout progrès scientifique a eu pour conséquence
une désaffection pour le don d’organe. Ainsi, actuellement, le
nombre de transplantations est en forte baisse.
Par ailleurs, la moyenne d’âge des donneurs est en progression
(45 ans contre 33 auparavant) ainsi que celle des receveurs
(48 ans contre 31).
Parmi les cardiopathies bénéficiant de la technique, on relève une
progression des cardiopathies ischémiques par rapport aux cardiopathies dilatées.
Une autre évolution, également du fait de la pénurie de greffons,
consiste à ne pas toujours tenir compte du sexe et du groupe sanguin du donneur par rapport aux receveurs, avec 30,3 % de mismatch pour le sexe et 1,6 % pour le groupe sanguin.
Les délais d’attente sont en hausse, avec une moyenne à 3,7 mois
(de 1,1 à 12,2 mois), variable selon les groupes sanguins (3,2 mois
pour le groupe O, 3,4 mois pour le groupe A, 5 mois pour le groupe
B, 8,5 mois pour le groupe AB).
À l’heure actuelle, les durées de vie des greffons s’allongent,
30 % atteignant les 10 ans, voire même, pour 2 patients, les
20 ans, cela permettant de rappeler que cette efficacité est corrélée à la qualité du greffon ainsi qu’à une bonne sélection du receveur. En effet, même porteur d’une cardiopathie évoluée, ce dernier aura un pronostic d’autant meilleur que l’inscription sur la
liste d’attente sera précoce avant une atteinte rénale, pulmonaire
ou hépatique irréversible.
Devant ces problèmes d’attente et de pénurie de greffon, une solution d’attente temporaire a été développée : les systèmes d’assistance circulatoire externes et internes.
S’ils ne constituent pas à l’heure actuelle le remède miracle, ils
permettent à un quart des patients de parvenir à la greffe dans de
bonnes conditions, en constituant un véritable pont jusqu’au jour
de la chirurgie.
La Lettre du Cardiologue - n° 367 - septembre 2003
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La technique mûrit avec notamment une meilleure prise en charge
de l’anticoagulation, annihilant le taux d’accident vasculaire cérébral constitué et réduisant très fortement les taux d’accident transitoire.
Ainsi, les trois quarts des patients ayant bénéficié de cette technique ont survécu et ont pu être greffés ou sevrés de l’assistance.
À côté de ces systèmes d’assistance temporaire, on a assisté au
développement de matériel implantable pour assistance définitive. L’apport énergétique de ces systèmes se fait par l’intermédiaire d’une télémétrie permettant d’obtenir une autonomie suffisante pour les besoins de ces patients. On peut citer le système
ADACOR portable.
Ces systèmes sont réservés aux patients à FE basse (< 30 %), sans
atteinte cardiaque droite en stade III-IV de la NYHA sous traitement médical, avec un bon entourage familial, et, bien sûr, en cas
de contre-indications à la transplantation.
En résumé, à côté du gold standard que représente la transplantation cardiaque pour le traitement de l’insuffisance cardiaque
évoluée, se sont développés des systèmes d’“attente” qui, de par
les progrès dans les domaines de la miniaturisation et de l’autonomie, constituent une véritable alternative pour les patients écartés de la liste de greffes.
LA THÉRAPIE CELLULAIRE, OU LE RÊVE D’UNE
MÉDECINE RÉGÉNÉRATRICE
N F O R M A T I O N S
● Cardiomyocytes
fœtaux (souris Field Science 1994)
– obtention éthique du clonage thérapeutique !
– immunologie
● Cellules
musculaires lisses
– fœtales : mêmes problèmes
– adultes : pas de multiplication simple
squelettiques
(Taylor Nat Med 1998 ; Pouzet Circulation 2000)
– cellule satellite de la fibre musculaire striée
squelettique
● Myoblastes
– capacités prolifératives et fusionnelles
Figure 1. Transplantation de cellules contractiles ; cardiomyoplastie cellulaire.
● Adultes
● Embryonnaires
– masse cellulaire interne
du blastocyste
– “éternelles” in vitro
Le Dr N. Bonnet (chirurgie cardiaque, hôpital Pitié-Salpêtrière)
a conclu cette soirée sur l’aspect expérimental que constitue la
thérapie cellulaire dans le domaine de la prise en charge de l’insuffisance cardiaque.
Derrière ce terme se cache en fait la possibilité de remplacer des
cardiomyocites nécrosés, notamment lors d’un infarctus, par des
cellules ayant la capacité de se différencier en cellules contractiles cardiaques. Cette théorie est issue de la cardiomyoplastie,
c’est-à-dire de la capacité de transformation des cellules striées
squelettiques en cellules cardiaques.
L’idée d’utiliser des cellules fœtales peu différenciées qui, introduites dans un milieu de cellules nécrosées, se différencieraient
en cardiomyocites actifs, est alors apparue.
Ces expériences ont notamment été conduites par Taylor et son
équipe : à partir de myoblastes squelettiques dans des myocardes
ischémiques de rats, elles ont permis au muscle de retrouver une
meilleure fonction systolique et diastolique, objectivée par une
amélioration de leur fraction d’éjection (figure 1).
Une action paracrine de ces cellules avec des phénomènes de
néoangiogenèse et antiapoptotique interviendrait. Les cellules
souches sont ainsi définies par leurs capacités de renouvellement
par divisions cellulaires sur de longues périodes et de différenciation en cellules spécialisées (figure 2).
Ces cellules souches existent chez l’embryon ; elles sont alors
éternelles in vitro, totipotentes et inductibles par programme ontogénique. Leur utilisation est limitée par leur disponibilité (problèmes éthiques), par l’existence, même minime, de problèmes
immunologiques, et par une difficulté pour contrôler leur différenciation cellulaire (risque d’induire des tératomes).
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– totipotentes
embryon tridermique
● cellules germinales
●
– origine ?
– dans les tissus qu’elles
renouvellent !
– non éternelles in vitro
– multipotentes
homéostasie
régénération tissulaire
post-traumatique
●
●
– induction par un programme
épigénétique
– induction
par le programme
ontogénétique
Figure 2. Deux grands types de cellules souches.
Les cellules souches de l’adulte ont une origine moins bien déterminée. Elles sont présentes dans les tissus qu’elles renouvellent.
Elles sont multipotentes, non éternelles et inductibles par un programme épigénétique. Elles posent des problèmes de disponibilités et de contrôles de leurs différenciations.
Par ailleurs, une notion nouvelle est apparue avec la constatation
chez un patient masculin greffé avec le cœur d’une donneuse de
la présence de cellules au génotype XY sur les biopsies myocardiques. Ainsi, certaines cellules “adultes” auraient la possibilité
de migrer de leur tissu d’origine vers l’organe cible et de se transformer en cellules de ce dernier.
Cette théorie est étayée par des arguments observés chez l’adulte,
comme la production de cellules sanguines à partir du tissu solide
ou de production de cellules, en particulier myocardiques, à partir de cellules médullaires. C’est le concept de la “transdifférenciation” qui permettrait un accès plus aisé aux cellules souches,
tant sur le plan éthique que technique, pouvant même dans
l’absolu pallier l’absence de l’organe d’origine (figure 3).
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● Orlic
Nature 2001
Souris
– injection de cellules médullaires
Lin- en bordure d’infarctus
du myocarde
– moins de mortalité, plus de
contractilité
● Strauer/Assmus
Circ. 2002
Homme
– injection intracoronaire
de progéniteurs d’origine
médullaire ou sanguine
– plus de viabilité myocardique
Figure 4. Premiers résultats en cardiologie.
Figure 3. Du sang dans le cerveau, du cœur dans la moelle osseuse.
C’est sur les fondements de cette théorie que des études menées
chez la souris ont permis, grâce à l’utilisation de facteurs de croissance cellulaire, d’améliorer la contractilité de leur myocarde lésé
et de diminuer ainsi la mortalité (figure 4).
D’autres auteurs ont injecté des facteurs de croissance hématopoïétiques, tel le G CSF utilisé en hématologie chez des primates
avec une amélioration de la perfusion myocardique au PET scan
sans amélioration de la fonction contractile.
Cela laisse la porte ouverte à des essais chez l’homme pour confirmer ou infirmer les bénéfices de tels traitements, laissant entrevoir des perspectives plus larges pour le traitement de nos patients
(figure 5).
Remerciements. Nous tenons à remercier N. Bonnet, qui nous a fourni
■
les diapositives relatives à sa communication.
●
Menasché
Muscle
Epi
10
●
Siminiak
Muscle
Epi
10
●
Smits
Muscle
Endo
6
●
Biotech
Muscle
Endo
10
●
Biotech
Muscle
Epi
15
●
Hamano
Moelle
Epi
5
●
Strauer
Moelle
Coronaire
20
●
Stamm
MoeCD133
Direct
20
Figure 5. Essais en cours (Vilquin Arch Mal Cœur 2002).
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