Cabozantinib, un nouveau venu ? Cabozantinib: a brand newcomer? »

La prostate métastatique :
de la biologie à la clinique
dossier
thématique
Cabozantinib, un nouveau venu ?
Cabozantinib: a brand newcomer?
» Dans une étude de phase II randomisée, le cabozantinib, double
inhibiteur de MET et de VEGFR-2, permet d’obtenir, dans les cancers
de la prostate métastatiques résistants à la castration, avec un
profil de tolérance similaire aux autres inhibiteurs de tyrosine
kinase anti-VEGFR :
 68 % de contrôle objectif (RO + stabilisation) à 12 semaines ;
 74 % de régression des cibles mesurables ;
 76 % de résolution complète ou partielle des foyers
d’hyperfixations à la scintigraphie osseuse ;
 67 % d’amélioration chez les patients présentant des douleurs
en début de traitement ;
 29 semaines de SSP médiane.
M.
Hussain a présenté à l’ASCO® 2011 les
résultats d’une étude randomisée de
phase II concernant des patients traités
par cabozantinib (XL184) pour un cancer de la prostate
métastatique résistant à la castration (CPMRC) [1].
Mécanisme d’action
MET
HGF
HIF-1α
From a randomized phase II trial, cabozantinib,
a double inhibitor of MET and VEGFR-2,
administreted in castrate resistant prostate
cancer patients, allowed, together with identical
tolerance that of tyrosin kinase inhibitor antiVEGFR: a 68% objective control of the disease
in 12 weeks of treatment, a 74% reduction of
measurable targets,a 76% complete or partial
bone fixations resolution on bone scan a 67%
improvement of initial pain achieved a median
29 week PFS.
Keywords: Cabozantinib – MET double inhibitor –
VEGFR-2.
Mots-clés : Cabozantinib – Double inhibiteur MET – VEGFR-2.
* Institut Paoli-Calmettes,
Marseille.
Summary
Résumé
G. Gravis*
Mobilité, invasion, métastases
Cabozantinib
VEGF
Cellule tumorale hypoxique
Mécanisme d'action
Le cabozantinib est un inhibiteur des récepteurs
à tyrosine kinase (ITK) du VEGFR-2, de MET et de
RET (figure 1) [2, 3]. MET, dont le ligand est l’HGF
(Hepatocyte Growth Factor), est surexprimé dans de
nombreux cancers, dont le cancer de la prostate.
Il est impliqué dans la croissance tumorale, l’angiogenèse, l’invasion tumorale et l’évolution métastatique.
La synergie de MET et du VEGFR favorise l’angiogenèse.
L’expression de MET est stimulée par l’hypoxie par
l’intermédiaire de HIF-1α. Les études précliniques ont
retrouvé avec le cabozantinib un effet antitumoral
et antiangiogénique dans de nombreux modèles
tumoraux (4, 5).
Schéma de l'étude
Néo-angiogenèse
Anti-VEGF
Figure 1. Cabozantinib (XL184) : mécanisme d’action (d’après Gordon MS et al., ASCO® 2011, abstr. 3010).
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Dans cette étude de phase II, les patients avaient un
CPMRC avec une maladie mesurable en progression
(critères RECIST), déjà traitée (maximum 1 ligne)
ou non. Le traitement était administré à la dose
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70
50
Patients chimio-naïfs
Patients prétraités par docétaxel
30
*
10
*
Acétate d’abiratérone ou MDV3100 antérieurs
*
– 10
*
*
**
**
– 30
*
**
*
– 50
– 70
de 100 mg/j pendant 12 semaines ; une évaluation
tumorale était réalisée toutes les 6 semaines. À l’issue
des 12 semaines, les patients en progression ont arrêté
le traitement, ceux avec une maladie stable ont été
randomisés entre un placebo ou la poursuite du traitement et les répondeurs ont poursuivi le cabozantinib. Après l'inclusion de 171 patients, l’étude a été
suspendue en raison du bénéfice observé. Les patients
présentaient pour 87 % d’entre eux des métastases
ganglionnaires, pour 37 % des métastases viscérales
et pour 87 % des métastases osseuses. Les traitements
antérieurement reçus étaient du docétaxel (43 %),
de l’acétate d'abiratérone ou du MDV3100 (9 %) ou
un autre traitement (22 %). Après les 12 premières
semaines de traitement, seuls 32 % des patients étaient
en progression.
Proportion sans progression (%)
Figure 2. Effets du cabozantinib sur les lésions mesurables des tissus mous (151 patients évaluables).
Patients chimio-naïfs (n = 90)
Patients prétraités par docétaxel
(n = 64)
100
Médiane SSP
29 semaines
24 semaines
75
50
25
Médiane SSP globale : 29 semaines
Exclusion des patients randomisés dans le bras placebo
0
0
10
20
30
SSP par mRECIST (semaines)
Patients chimio-naïfs
Patients prétraités par docétaxel
40
70
SSP (IC95) Événements
(24, NE)
(18, 33)
21
25
Figure 3. SSP selon le traitement préalable ou non par docétaxel (n = 154) [1].
Pour les patients évaluables, si le taux de réponse
partielle était faible (4 %), la maladie était classée
stable chez 79 % des sujets, avec cependant une
régression tumorale objectivée dans 74 % des cas
(figure 2). Ce bénéfice était observé que les patients
aient déjà été traités ou non, avec une médiane de
survie sans progression (SSP) de 29 semaines pour les
patients n'ayant jamais reçu de chimiothérapie et de
26 semaines pour les patients prétraités par docétaxel
(figure 3). Concernant les 31 patients dont la maladie
était stable à l’issue des 12 semaines et randomisés
entre le cabozantinib et le placebo, la médiane de SSP
était respectivement de 21 et 6 semaines (p = 0,0007).
Parmi 108 patients évaluables, sur la scintigraphie
osseuse, 19 % ont eu une disparition complète des
lésions et 56 % une disparition partielle (figure 4).
Une diminution des douleurs osseuses a été observée
chez 67 % des patients évaluables et 56 % ont réduit
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Figure 4. Cabozantinib dans les CPMRC. Réponses précoces spectaculaires au niveau des scintigraphies osseuses, corrélées avec une baisse des phosphatases alcalines, mais pas avec le PSA
(d’après Hussain M et al., ASCO® 2011, abstr. 4516 actualisé).
ou arrêté les morphiniques. Une réduction du taux
de phosphatases alcalines (PAL) et le C-télopeptide
du collagène de type I − marqueurs de la résorption
ostéoclastique et de la formation ostéoblastique − a été
observée.
La toxicité était modérée, les effets indésirables de
grade 3/4 étaient la fatigue (16 %), l'hypertension artérielle (6 %), et les dysesthésies palmoplantaires (6 %).
Conclusion
Ces premiers résultats sont très encourageants. La plus
grande surprise est la rapide disparition des lésions
osseuses et la normalisation de la scintigraphie osseuse
faisant penser à une action antitumorale associée à
une action sur le remodelage osseux confirmée par
les taux de PAL. Ces résultats doivent être confirmés
par les études en cours aux États-Unis.
■
Références
1. Hussain M, Smith MR, Sweeney MR et al. Cabozantinib
3. Sennino B, Naylor RM, Tabruyn SP et al. Reduction of tumor
5. You WK, Sennino B, Williamson CW et al. VEGF and c-Met
(XL184) in metastatic castration-resistant prostate cancer
(mCRPC): results from a phase II randomized discontinuation
trial. J Clin Oncol 2011;29: Proc ASCO, abstr. 4516.
invasiveness and metastasis and prolongation of survival of
RIP-Tag2 mice after inhibition of VEGFR plus c-Met by XL184.
Mol Cancer Ther 2009;8:A13.
blockade amplify angiogenesis inhibition in pancreatic islet
cancer. Cancer Res 2011;71(14):4758-68.
2. Joly A. Simultaneous blockade of VEGF and HGF receptors
4. Kurzrock R, Sherman SI, Ball DW et al. Activity of XL184
results in potent anti-angiogenic and anti-tumor effects. Eur
J Cancer 2006;(Suppl.4):35.
(cabozantinib), an oral tyrosine kinase inhibitor, in patients
with medullary thyroid cancer. J Clin Oncol 2011;29(19):2660-6.
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