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Empreinte
génomique :
de la biologie
moléculaire
à la clinique
Genomic imprinting:
from molecular biology
to clinical medicine
L
a majorité des gènes de l’organisme s’expriment de façon bi-allélique.
Toutefois, un petit nombre d’entre eux font exception à cette règle. Ce
sont les gènes soumis à l’empreinte génomique parentale. On dit qu’un
gène est soumis à une empreinte parentale lorsque les allèles paternel et
maternel de ce gène ont un profil d’expression spatial et temporel différent. Cela
suppose un marquage différentiel des deux allèles. L’empreinte est le marquage
épigénétique d’un des deux allèles, réversible d’une génération à l’autre. Cette
réversion est suivie d’un nouveau marquage dépendant de la nature mâle ou
femelle de la gamétogenèse. Pour ces raisons, on considère que l’empreinte d’un
gène est établie pendant la gamétogenèse. L’empreinte d’un gène est associée à
plusieurs caractéristiques. La première est une expression allélique asymétrique,
dont la forme la plus convaincante est l’expression mono-allélique. Pour un gène
considéré, c’est exclusivement la copie paternelle ou la copie maternelle qui
est exprimée pendant la vie somatique, quel que soit le sexe de l’individu. Une
asymétrie de méthylation représente la seconde caractéristique, la troisième étant
une réplication asynchrone de la région chromosomique, et, enfin, la dernière
une différence de la fréquence de recombinaison de la région chromosomique
correspondante selon qu’il s’agit d’une gamétogenèse mâle ou femelle. Le terme
d’empreinte a été utilisé la première fois par Crouse en 1960 à propos du mode
de détermination du sexe chez l’insecte Sciara. Chez le zygote de cet animal, il y
a trois chromosomes X, dont deux d’origine paternelle et un d’origine maternelle.
La perte d’un des chromosomes X paternels détermine le sexe femelle de
l’insecte, celle des deux chromosomes le sexe mâle. Ce mécanisme de détermination du sexe implique la reconnaissance des chromosomes d’origine paternelle
et la présence d’une empreinte génomique. Les progrès de la biologie moléculaire
moderne ont permis de largement progresser dans l’identification de nouveaux
gènes soumis à l’empreinte et de mieux comprendre les mécanismes qui contrôlent
leur expression. À partir des données obtenues chez la souris, on estime que le
génome pourrait contenir 100 à 200 gènes soumis à l’empreinte génomique
parentale. Il existe d’ailleurs une conservation remarquable de ces gènes entre
l’homme et la souris. À ce jour, environ une trentaine de gènes soumis à
l’empreinte ont été découverts chez l’homme. Certaines pathologies humaines
sont liées à des loci correspondant aux régions soumises à une empreinte. La
transmission familiale de ces pathologies revêt des caractères particuliers, des
délétions de la région chromosomique ne se traduisant par un phénotype que si
elles sont transmises, selon le gène considéré, par le père ou par la mère. Il s’agit,
par exemple, de la région 11p15 pour le syndrome de Beckwith-Wiedemann et
de la région 15q13 pour les syndromes de Prader-Willi et d’Angelman.
L’empreinte génomique parentale est impliquée dans différentes pathologies
humaines, notamment dans certains cancers. Nous avons choisi de présenter dans
ce dossier une approche des bases moléculaires de l’empreinte génomique parentale par Andràs Pàldi, chercheur au Généthon, puis la description de pathologies
endocriniennes : les syndromes de Prader-Willi par Maïté Tauber, la pseudoparathyroïdie par Marie-Laure Kottler, et enfin le diabète néonatal par Michel Polak.
B. Duvillié
INSERM E363, faculté Necker, Paris.
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (X), n° 1, janvier/février 2006
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