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Le prix Nobel 2000 en médecine et physiologie :
communications cellulaires dans le système nerveux
lJ.A. Girault*
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e prix Nobel 2000 de Physiologie et Médecine
honore la neurobiologie en récompensant trois
chercheurs qui ont eu des approches très différentes, mais dont les contributions se sont complétées pour
faire progresser notre compréhension des mécanismes de
communication entre neurones. Dans les années 1950, Arvid
Carlsson (Suède) s’intéressait aux catécholamines. On pensait
alors que la dopamine servait uniquement de précurseur à la
noradrénaline. Grâce à une nouvelle méthode de dosage, Carlsson montra que la dopamine était présente dans le cerveau dans
des régions dépourvues de noradrénaline, en particulier le striatum, et en conclut que la dopamine devait être un neurotransmetteur. De plus, il observa que les anomalies de la motricité
induites par la réserpine, un alcaloïde de Rawvolfia serpentina
qui déplète certaines vésicules synaptiques de leur contenu en
neurotransmetteur, pouvaient être corrigées par la L-dopa, le
précurseur de la dopamine. Ces observations sont à la base de
l’immense développement qu’a connu ensuite l’étude de la
dopamine et des neurones dopaminergiques. Le déficit massif
en dopamine, responsable de la maladie de Parkinson et lié à la
disparition des neurones dopaminergiques nigro-striataux, fut
identifié à la suite de ces travaux, ouvrant la voie à la dopathérapie. Carlsson montra aussi que les neuroleptiques modifient
le métabolisme de la dopamine et postula qu’ils pouvaient
exercer leurs effets en bloquant ses récepteurs, donnant ainsi
naissance à la théorie dopaminergique de la schizophrénie.
Même si une anomalie primitive des systèmes dopaminergiques
reste à démontrer dans les psychoses, ces observations ont
considérablement stimulé la recherche pharmacologique dans
le domaine. À l’heure actuelle, la dopamine apparaît comme un
neuromodulateur régulant des fonctions aussi diverses que la
motricité et la mémoire de travail corticale. Ce neurotransmetteur est aussi un élément central des systèmes de récompense,
dont les “détournements” pharmacologiques sont la base des
comportements d’addiction.
Le travail de Paul Greengard, initialement stimulé par les
découvertes de Carlsson, a porté sur les mécanismes d’action
des neurotransmetteurs et plus particulièrement de la dopamine.
À la fin des années 1960, il n’existait aucun élément expérimental ni, a fortiori, aucun cadre conceptuel pour comprendre
les actions biochimiques des neurotransmetteurs. S’inspirant
des résultats obtenus dans l’étude de la régulation hormonale
du métabolisme du glycogène, en particulier de la découverte
de l’AMP cyclique (AMPc) par Sutherland, puis de celle de la
phosphorylation des protéines comme moyen de régulation de
leurs propriétés par Krebs et Fisher (découvertes qui ont déjà
valu le prix Nobel à leurs auteurs), Greengard pensa que les
mêmes mécanismes pouvaient avoir un rôle général, y compris
dans le système nerveux. Il montra que certains neurotransmetteurs, notamment la dopamine, et le potentiel d’action stimulaient la production d’AMPc dans les neurones, que ces cellules contenaient de grandes quantités de protéine-kinase
(enzyme phosphorylant les protéines) activées par l’AMPc. Il
mit en évidence leur rôle dans l’action des neurotransmetteurs,
puis identifia des protéines-kinases activées par d’autres
“seconds messagers”, comme le GMPc ou le Ca2+. Cela
amena Greengard à proposer qu’un grand nombre de signaux
extracellulaires exercent leurs effets sur les cellules en modi-
* Inserm U536, Paris.
.../...
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2001
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La lettre du neurologue - n° 6 - vol. IV - décembre 2000
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neurones, formant la base des mécanismes de plasticité synaptique. Depuis les débuts de sa carrière, Eric Kandel s’est intéressé aux variations de l’efficacité de la transmission synaptique en fonction de l’activité synaptique ou de la modulation
par d’autres neurones. Pour aborder ces questions, il comprit
très vite l’intérêt d’un modèle invertébré simple, Aplysia californica, un mollusque marin dont les neurones de grande taille
sont faciles à enregistrer. Il étudia les bases élémentaires d’apprentissages comportementaux simples chez cet animal,
comme la facilitation du retrait du siphon. Ardent défenseur de
ces types d’approche, il réussit à les populariser et à convaincre
une génération de neurobiologistes qu’il était possible d’identifier les bases moléculaires de la mémoire et de l’apprentissage
en étudiant les variations d’efficacité synaptique. Appliquant
les découvertes de Greengard, il mit notamment en évidence le
rôle des régulations par l’AMPc et par la phosphorylation de
protéines dans la plasticité synaptique. Ses travaux plus récents
portant sur la potentialisation et la dépression à long terme de
la transmission synaptique chez la souris ont confirmé l’importance des réactions de phosphorylation de protéines et, par leur
intermédiaire, de la régulation de l’expression des gènes dans
la plasticité synaptique des cerveaux des mammifères.
n
fiant l’état de phosphorylation de protéines, directement, ou
indirectement par l’intermédiaire de seconds messagers. Le
rôle central des réactions de phosphorylation/déphosphorylation dans l’action des signaux extracellulaires, y compris des
neurotransmetteurs, est maintenant universellement établi. Ce
mécanisme permet la régulation de nombreuses protéines
importantes dans les neurones, comme les enzymes de synthèse
des neurotransmetteurs, les canaux ioniques, les récepteurs de
neurotransmetteurs, ou les facteurs de transcription régulant
l’expression des gènes. Dans ce cadre, Greengard a particulièrement étudié les actions de la dopamine. Il montra tout
d’abord qu’elle stimulait la production d’AMPc, identifiant
ainsi le premier récepteur de la dopamine. Plus récemment, il a
caractérisé les réactions de phosphorylation activées par la
dopamine, identifiant notamment une protéine régulatrice
appelée DARPP-32 (dopamine-and cAMP-regulated phosphoprotein of 32 kDa), qui augmente l’efficacité de la dopamine en
amplifiant ses effets sur les mécanismes de phosphorylation.
Une des propriétés des réactions de phosphorylation est de
modifier de manière plus ou moins prolongée les propriétés des
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