Mécanismes de la toxicité cardiaque induite par les rayonnements

Physiopathologie cardiovasculaire
Arch Mal Coeur Vaiss Prat 2016;2016:22–28
Mécanismes de la toxicité cardiaque
induite par les rayonnements
ionisants
Mechanisms of radiation-induced cardiac toxicity
A.-M. Quintela-Pousa
M.-C. Vozenin
Service de radio-oncologie, département d'oncologie,
laboratoire de radio-oncologie, CHUV, 46, rue du
Bugnon, 1011 Lausanne, Suisse
Disponible en ligne sur ScienceDirect le 3 novembre
2016
EFFETS CARDIO-TOXIQUES DE LA
RADIOTHÉRAPIE
Données cliniques
Les études épidémiologiques récentes montrent l'importance des séquelles cardiovasculaires de la radiothérapie [1–8]. Leur impact
sociétal est pleinement reconnu et une attention particulière est aujourd'hui accordée à la
qualité de vie des patients survivants du cancer. Ainsi, l'insuffisance cardiaque a été
documentée comme un effet secondaire tardif apparaissant suite aux traitements de
radiothérapie. Les progrès technologiques
de la radiothérapie, liés à l'imagerie et
à l'amélioration balistique, permettent de délivrer plus précisément la dose thérapeutique
et de diminuer le taux de complications. En
effet, l'imagerie permet d'améliorer la planification de la radiothérapie et de délivrer un
traitement ciblé sur la tumeur en évitant les
organes à risque (OAR) et ainsi minimiser les
effets secondaires [9].
Simultanément, les standards de traitement
du cancer ont évolués et la radiothérapie est
aujourd'hui combinée à la chimiothérapie et
aux thérapies ciblées, ce qui majore l'efficacité
anti-tumorale des traitements mais augmente
les risques de toxicité cardiaque (voir chapitre
2). D'autre part, l'établissement d'un lien de
causalité entre l'exposition au rayonnement
ionisant et le développement de toxicité cardiaque est compliqué par l'existence, chez de
nombreux patients, de facteurs de comorbidité. C'est la raison pour laquelle le développement de modèles expérimentaux bien
contrôlés, développant les pathologies cardiaques dans un temps plus court et selon une
cinétique reproductible est nécessaire afin
d'étudier les mécanismes pathogéniques.
Modèles expérimentaux
Alors que les processus d'athérosclérose ne
sont généralement pas observés chez les rongeurs, les dommages radio-induits comme
l'insuffisance cardiaque congestive, l'infarctus
du myocarde, l'angine de poitrine et les troubles valvulaires sont retrouvés dans les modèles murins. Dans ces modèles, l'irradiation est
délivrée à fortes doses et dose unique ce qui
les distingue des protocoles thérapeutiques
chez l'homme qui utilisent des fortes doses
(> 50 Gy) délivrées de manière fractionnée
(2 Gy quotidiennement).
Au niveau cellulaire, les cardiomyocytes
endommagés par l'irradiation sont progressivement éliminés par les macrophages et remplacés par du tissu cicatriciel entouré par des
cellules survivantes mais dysfonctionnelles et
des dépôts amyloïdes et fibreux [10,11]. Des
lésions des capillaires endothéliaux du myocarde sont aussi rapportées chez le lapin [12]
et une diminution de la densité capillaire est
visible dans les cœurs de rats Wistar et Sprague–Dawley, après l'administration de doses
uniques de 10 à 25 Gy [13]. Il semblerait que
l'altération du réseau capillaire soit la cause
primaire de la dégénérescence du myocarde
par ischémie [5]. D'autre part, chez les rongeurs, l'irradiation induit une hypertrophie cardiaque associée à une altération de la
physiologie et de la contractilité cardiaque
induisant l'insuffisance cardiaque, comme
c'est aussi rapporté chez les patients après
radiothérapie [3]. Aujourd'hui, les modèles
murins d'étude impliquent des souris transgéniques qui permettent de valider l'importance
de certaines voies moléculaires et des modèles porteurs de tumeurs qui permettent d'étudier les interactions entre tumeur et cœur. En
parallèle, le développement de la technologie
Auteur correspondant :
M.-C. Vozenin,
service de radio-oncologie,
département d'oncologie,
laboratoire de radio-oncologie,
CHUV, 46, rue du Bugnon, 1011
Lausanne, Suisse.
Adresse e-mail :
[email protected]
http://dx.doi.org/10.1016/j.amcp.2016.10.003
© 2016 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
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Mécanismes de la toxicité cardiaque induite
par les rayonnements ionisants
Physiopathologie cardiovasculaire
Figure 1. Vue treatment planning system (TPS) d'une irradiation de souris cœur entier : a : coupe axiale ; b : coupe sagittale sagittal ; c :
coupe coronale ; d : reconstruction dosimétrique réalisée par le TPS au niveau des organes présents dans le champ d'irradiation ; ici,
l'ensemble du cœur et 30 % du poumon sont irradiés à 90 % de la dose prescrite (19 Gy).
de radiothérapie guidée par l'image et dédiée aux petits animaux, permet de réaliser des plans de traitements très similaires à ceux administrés chez les patients et d'étudier
précisément l'effet de l'irradiation sur les différentes structures
cardiaques (irradiation localisée et fractionnée). La reconstruction des isodoses grâce aux logiciels dit treatment planning
system (TPS) permet aussi d'étudier l'impact des gradients de
dose ainsi que la contribution du poumon/de la tumeur situés
dans le champ d'irradiation (Fig. 1).
Altérations physiopathologiques et moléculaires
L'insuffisance cardiaque est définie par l'incapacité du cœur
à fournir suffisamment de sang pour répondre aux besoins du
corps. Ce syndrome se caractérise par un remodelage et un
dysfonctionnement de la fonction contractile du cœur associé
à un métabolisme déprimé et finalement la mort cellulaire. La
mort des cellules du myocarde était décrite comme secondaire
à l'ischémie induite par les altérations micro- et macrovasculaires [5,14]. Récemment, Seemann et al. ont montré une
diminution à long terme de la densité microvasculaire du
ventricule gauche associées à des dommages fonctionnels
impliquant une diminution de la production de phosphatase
alcaline, une expression accrue du facteur de von Willebrand,
une fuite d'albumine et un dépôt amyloïde et fibrotique [15].
L'altération du fonctionnement mitochondrial des cardiomyocytes a aussi été décrite avec un rôle causal du facteur de
transcription Nrf2 qui régule l'expression de plusieurs enzymes
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Physiopathologie cardiovasculaire
A-M Quintela-Pousa, M-C Vozenin
du métabolisme antioxydant [16]. Enfin, l'accumulation des
cellules immunes, tels que les macrophages coïncide avec
l'accumulation transpariétale de matrice extracellulaire.
L'accumulation de mastocytes qui affectent le réseau nerveux
sensoriel du cœur, contribue aussi aux dommages contractiles
radio-induits [17].
lisses vasculaires [34–37]. Elles contrôlent également les
fonctions immunitaires [38] et les inhibiteurs pharmacologiques de Rho tels que statines ou de ROCK tel que le Y27632 sont capables de moduler la balance TH2/TH1 interférant ainsi avec l'inflammation chronique [38,39] et les processus fibrogéniques radio-induits [40–42].
D'autres études ont mis en évidence l'importance de l'activation de la voie de l'enzyme de conversion associée une efficacité du captopril (Fig. 2), un inhibiteur de l'enzyme de
conversion, qui diminue les dommages pulmonaires radioinduits lorsque cœur et poumon sont dans le champ d'irradiation, mais reste sans effet lorsque le cœur n'est pas irradié
[43,44].
Définition de nouvelles cibles diagnostiques et
thérapeutiques
Les interventions thérapeutiques pour traiter les patients
atteints de toxicité cardiaque radio-induite se limitent actuellement aux interventions standards comme la transplantation
cardiaque et autres procédures chirurgicales [18–20]. Les études pré-cliniques suggèrent une efficacité cardio-protectrice
pour certaines molécules, parmi lesquelles les antioxydants
semblent être efficaces (Fig. 2). Ainsi, des agents cliniquement
approuvés comme l'amifostine et la combinaison pentoxifylline/
a-tocopherol, protègent respectivement les rats contre la
fibrose cardiaque radio-induite [21–23] et réduisent la fibrose
cardiaque en améliorant la fonction cardiaque [24,25]. D'autres
molécules en développement comme le g-tocotrienol sont aussi
capables de prévenir les altérations radio-induites de la mitochondrie mais n'exerce pas d'action antifibrosante [26].
D'autres études sur la régulation des voies de signalisation
cellulaires après radiothérapie ont permis d'identifier des nouvelles cibles thérapeutiques (Fig. 2). Ainsi l'implication de la
voie RhoA/B/ROCK dans la fibrose radio-induite a été démontrée [27–30]. Les protéines RhoA/B sont impliquées dans la
physiopathologie du remodelage cardiaque induite par le
stress après un infarctus du myocarde [31,32]. Elles contrôlent
les fonctions vasculaires [33], le maintient de la barrière endothéliale, l'inflammation et la migration trans-endothéliale des
leucocytes, l'activation plaquettaire, la thrombose, le stress
oxydatif, ainsi que de l'homéostasie des cellules musculaires
EFFETS CARDIO-TOXIQUES DES TRAITEMENTS
ANTICANCÉREUX COMBINÉS
Données cliniques
L'évolution des standards de traitement du cancer par thérapeutiques combinées implique plus que jamais une prise en
charge des phénomènes de toxicité cardiaque. Les essais
cliniques évaluant l'efficacité de l'anthracycline versus la
combinaison de RT + anthracycline chez les patientes atteintes de cancer du sein montrent une toxicité cardiaque aiguë
fréquente, mais dont les effets à long terme sur la fonction
cardiaque semblent mineurs. Toutefois, certaines données
indiquent que les patients âgés, traités par anthracyclines,
pourraient présenter une augmentation du taux absolu du
10 % de la dysfonction cardiaque après 10 ans (SEER) et
les données épidémiologiques récentes montrent que les
patients de plus de 65 ans traités par les anthracyclines ont
53 % de probabilité de développer des cardiomyopathies
sévères dans les 6 mois suivant le début du traitement [45].
Figure 2. Voies de signalisation cellulaires identifiées comme cibles pour traiter les complications cardiaques radio-induites.
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Mécanismes de la toxicité cardiaque induite
par les rayonnements ionisants
Physiopathologie cardiovasculaire
De l'autre côté de la pyramide des âges, chez les patients
pédiatriques, la combinaison des anthracyclines avec la radiothérapie causent des maladies cardiaques tardives bien décrites [3].
Les autres drogues de chimiothérapie [45–47] dont les taxanes ainsi que les thérapies ciblées comme l'herceptine sont
aussi décrites comme cardio-toxiques lorsqu'elles sont associées à la radiothérapie [48] ; pourtant aucune étude préclinique n'a précédé l'utilisation de nouveaux médicaments,
comme le TDM1, le pertuzumab et les inhibiteurs PARP1 en
combinaison avec la radiothérapie. De même, aucune donnée
biologique n'est à ce jour disponible, à notre connaissance,
dans le domaine des bi- ou tri-thérapies et les revues récentes
de la littérature soulignent la nécessité de réaliser une caractérisation pré-clinique des effets cardio-toxiques des traitements combinés [3,49–51].
déficientes pour EPAC-1 et RhoB et avons aussi récemment
développé un modèle tumoral dans lequel un carcinome mammaire murin est greffé par voie intra-canadaire dans la glande
mammaire à l'apex du cœur afin d'étudier les interactions entre
tumeur et cœur dans la réponse aux traitements (Fig. 3).
Modèles expérimentaux
L'article de l'équipe d'Eric Morel dans ce numéro du journal
décrit et discute des modèles expérimentaux qui ont été développés pour étudier les effets cardio-toxiques de la chimiothérapie et qui aboutissent à la définition de nouvelles cibles
thérapeutiques. Récemment et en collaboration avec les cliniciens oncologues, nous avons décidé de développer deux
modèles de traitement combinés impliquant radiothérapie,
chimiothérapie et thérapie ciblée reproduisant le plus fidèlement possible les traitements administrés aux patients. Nous
travaillons avec des souris wt C57BI6, transgéniques
Altérations physiopathologiques et moléculaires
Classiquement les dommages au cœur induits par la chimiothérapie ont été classés en dommages ultrastructuraux irréversibles avec altération directe des cardiomyocytes, ce sont
les altérations cardiaques de type I comme ceux induits par les
anthracyclines. Alors que les altérations de type 2, comme
celles induites par le trastuzumab (herceptine) sont réversibles. Le concept initial de l'association des thérapeutiques
anti-cancéreuses était basé sur le fait que les cinétiques de
toxicité de la radiothérapie et de la chimiothérapie ne se
chevaucheraient pas, mais il n'existe pas, à notre connaissance, de données biologiques précises validant ce concept.
Lorsque nous réalisons des traitements combinés, nos résultats préliminaires obtenus par échocardiographie montrent
que la double combinaison d'une forte dose de radiothérapie
(19 Gy) combinée avec du taxane (3 0,4 mg/mL sur trois
jours consécutifs) n'affecte pas les paramètres fonctionnels
cardiaques ni les fonctions systoliques et diastoliques, 7 et 20
semaines après traitement. En revanche, la triple combinaison
RT 19 Gy + taxane (3 0,04 mg/mL sur trois jours consécutifs) + herceptine (3 4 mg/kg tous les trois jours) altère transitoirement la fonction cardiaque avec une bradycardie
Figure 3. Vue treatment planning system (TPS) lors d'une irradiation tumorale chez une souris porteuse de tumeur mammaire intracanalaire. A. a : coupe axiale ; b : sagittale et c coronale ; d : reconstruction dosimétrique réalisée par le TPS au niveau des structures
présentes dans le champ d'irradiation, ici le cœur entier et la totalité de la tumeur plus 35 % du poumon sont irradiés à 94 % de la dose
(19 Gy). B, C et D. Vues microscopique (à 10 et 40) d'une coloration H&E de glande mammaire après 72 h après injection des cellules
tumorales EO771 greffées par voie intra-canalaire.
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A-M Quintela-Pousa, M-C Vozenin
Physiopathologie cardiovasculaire
Figure 4. Étude échocardiographique montrant l'action de la RT et
de la RT sur la fraction d'éjection cardiaque. La ligne pointillée
représente la valeur normale moyenne de la fraction d'éjection et le
graphique à barres indique la mesure de la fraction d'éjection pour
les différents groupes des traitements à 7 et 20 semaines après le
traitement.
sinusale à 7 semaines suivie d'un retour aux paramètres
normaux à 20 semaines. L'électrocardiographie révèle aussi
un bloc atrioventriculaire décrit pour ce type de chimiothérapie
(Fig. 4). Ces modèles devraient nous permettre dans les prochains mois de définir de nouvelles cibles diagnostiques,
pronostiques et thérapeutiques, et pourraient être utilisés pour
l'évaluation des nouvelles combinaisons thérapeutiques avant
leur transfert en clinique.
EFFETS CARDIO-TOXIQUES DES FAIBLES
DOSES
Données épidémiologiques
En radioprotection, les faibles doses sont définies comme les
valeurs inférieures à 100 mGy (ou 100 mSv) pour lesquelles
aucun effet toxique n'a été démontré. Néanmoins les doses
entre 0,1 et 2 Gy sont aussi considérées comme faibles (par
comparaison avec les doses de radiothérapie) et l'étude de
leurs effets biologiques sont particulièrement importants car ce
sont les doses couramment utilisées en radiologie et imagerie
de diagnostique (Tableau I).
En ce qui concerne la réponse du cœur aux faibles doses
(< 2 Gy), l'existence d'un risque cardiovasculaire après
Tableau I. Dose moyenne mesurée lors de traitement
d'imagerie. La radioactivité naturelle est de 3 mSv par
an. D'après Lecoultre. Radiat Prot Dosimetry 2015.
Technique d'imagerie
Dose (mSv)
Radiographie
0,32
Mammographie
0,36
Tomodensitometrie (CT)
8,5
Radiologie dentaire (conventionnelle et CBCT)
0,02/0,20
Fluoroscopie
8
Angiographie
8–14
Angioplastie
20
26
exposition à de faibles doses d'irradiation a été mis en évidence par l'analyse de mortalité observée chez les survivants
de la bombe atomique d'Hiroshima et Nagasaki [52,53].
Dans cette population, la mortalité par infarctus du myocarde
est significativement augmentée chez des individus irradiés
plus de 40 ans auparavant à des doses relativement faibles de
l'ordre de 1 à 2 Gy reçues au niveau du corps entier. Cette
observation était inattendue car le cœur était jusque là classé
dans les organes radio-résistants de part la physiologie des
cardiomyocytes et leur statut non proliférant. Quoi qu'il en soit,
d'autres études, réalisées sur des patientes de radiothérapie
irradiées pour un cancer du sein avec des doses reçues au
cœur entier de l'ordre de 1 à 2 Gy, ont confirmées ces résultats
et incité la CEE à financer des programmes de recherche
dédiés à l'étude de la toxicité cardiaque induite par les faibles
doses (Cardiorisk, Procardio).
Modèles expérimentaux
La recherche axée sur l'effet des faibles doses de rayonnement sur le cœur a été réalisée en utilisant des modèles wt et
expérimentaux particuliers, présentant des facteurs de comorbidités, comme par exemple la lignée transgénique proathérogénique déficiente en ApoE [54,55] qui montre un profil
radio-sensible préoccupant pour les populations âgées.
Altérations physiopathologiques et moléculaires
En effet, l'étude sur les souris transgéniques ApoE KO montre
qu'une dose de 200 mGy administrée au cœur entier induit
une mortalité prématurée des souris ApoE KO par rapport aux
wt associée à un profil pro-inflammatoire et profibrotique mis
en évidence par l'induction de macrophage M1 et la sécrétion
d'IL6 ainsi que l'expression de TGF-b1 et PAI-1. Néanmoins,
dans les deux lignées, une dysfonction du ventricule gauche
est mesurée par échocardiographie sans aucune altération
athérogenique au niveau artériel. Le profil d'expression de
marqueurs inflammatoires et thrombogéniques a été réalisé
dans le cœur et le plasma d'animaux ApoE KO irradiés
à 0,025, 0,05, 0,1, 0,5 or 2 Gy avec un faible (1 mGy/min)
ou fort débit de dose (150 mGy/min). Les faibles doses (0,025–
0,5 Gy) induisent peu d'effet sur les molécules inflammatoires
qui sont fortement induites par l'exposition à 2 Gy.
Conclusion sur l'effet des faibles doses et
perspectives
L'étude des faibles doses sur le système cardiovasculaire
montre que les faibles doses de rayonnement ionisant n'induisent pas le développement de lésions athérosclérotiques chez
la souris et que le profil inflammatoire est faible. Des altérations
structurales et fonctionnelles sont observées chez des souris
wt sans répercussion clinique ; en revanche, la présence de
facteur de comorbidité comme la déficience en ApoE, amplifie
l'effet toxique des faibles doses.
CONCLUSIONS ET PERSPECTIVES
La cardio-toxicité des fortes doses de rayonnement ionisant
est décrite depuis de nombreuses années, ces fortes doses
sont utilisées en radiothérapie et actuellement combinées
avec la chimiothérapie et les thérapies ciblées pour une efficacité anti-tumorale accrue. Le corolaire est malheureusement
Mécanismes de la toxicité cardiaque induite
par les rayonnements ionisants
Physiopathologie cardiovasculaire
le développement d'effets secondaires au niveau du cœur, qui
affectent la qualité de vie des patients guéris du cancer et
peuvent même engager leur pronostic vital. De plus, des études
récentes montrent que les faibles doses de rayonnement ionisant, telles que celles administrées au cours des examens
d'imagerie, peuvent affecter la fonction cardiaque et induire
le développement de pathologies cardiovasculaires particulièrement chez les individus présentant des facteurs de comorbidité. Les mécanismes impliqués dans la réponse pathologique
du cœur aux fortes/faibles doses de rayonnement ionisant
combinées ou non avec la chimiothérapie/thérapies ciblées
sont potentiellement différents et nécessitent une caractérisation précise afin d'aboutir à une prise en charge spécifique. Les
nouveaux outils pré-cliniques dont nous disposons nous permettent de réaliser cette caractérisation et de modéliser plus
fidèlement la réalité clinique afin de pouvoir identifier de nouvelles cibles diagnostiques, pronostiques et thérapeutiques.
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Remerciements
Les auteurs tiennent à remercier B. Petit pour son excellente assistance technique, le personnel de l'animalerie d'Epalinges pour le soin
aux animaux et le Dr C. Berthonneche pour les échographies réalisées. Ce travail de recherche est soutenu par le FNS 31003A_159590.
Déclaration de liens d'intérêts
Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts.
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