soufre et fonctions derivees 2012 2013 pr joseph

Chimie Pharmaceutique
Le soufre et fonctions dérivées :
chimie du vivant et pour le vivant
Pr Delphine Joseph
Cours 1
Le soufre et fonctions dérivées
Objectifs du cours
• Illustrer la chimie d’un élément important en biochimie et en chimie pharmaceutique.
• Comparer la réactivité des dérivés soufrés par rapport à celle des analogues oxygénés (plus
connus).
• Initier à la chimie du soufre par la synthèse de PA
Le concours
• QCM : questions de cours + exercices issus des principes décrits dans le cours;
• connaître les propriétés électroniques du soufre et leur conséquences;
• connaître les stratégies et méthodes de synthèse pour introduire une fonction soufrée dans
une substances actives.
Le soufre et fonctions dérivées
1. Introduction
Les thiols et les dérivés soufrés sont très répandus dans la nature et jouent un rôle
important dans la structuration des biomolécules.
HS
COOH
H
NH2
Cystéine
H3C
S
COOH
H
NH2
Méthionine
Les protéines contiennent des résidus soufrés portés par des cystéines qui s’oxydent et
forment intramoléculairement des ponts disulfures responsable à la structuration
tridimensionnelle des protéines.
Le soufre et fonctions dérivées
1. Introduction
Les protéines contiennent des résidus soufrés portés par des cystéines qui s’oxydent et
forment intramoléculairement des ponts disulfures responsable à la structuration
tridimensionnelle des protéines.
HS
COOH
H
NH2
Cystéine
Exemple :
Les cheveux sont constitués à 90% de kératines, protéines
riches en dérivés cystéines, qui se lient entre elles par des
ponts disulfure. Le nombre et l'emplacement de ces ponts
donnent aux cheveux leur forme (ex. la permanente).
Le soufre et fonctions dérivées
1. Introduction
Les protéines contiennent des résidus soufrés portés par des cystéines qui s’oxydent et
forment intramoléculairement des ponts disulfures responsable à la structuration
tridimensionnelle des protéines.
Exemple :
Superfamille
des
récepteurs
ionotropiques ou protéines Cysloop.
Les récepteurs :
GABAA
Glycine
nAChR
5-HT3
Arrangement pentamérique
TRENDS in Neurosciences 2004, 27, 329
Le soufre et fonctions dérivées
1. Introduction
Les thiols et les dérivés soufrés sont présents in vivo et jouent un rôle dans les
mécanismes biochimiques.
Fe2+
O2
Fe3+ + OH + OH
Réaction
de
Fenton
Superoxyde
dismutase
catalase
HOOH
H2O + 1/2 O2
Peroxydase
De par la polarisabilité du soufre, des
radicaux thiyles (RS●) relativement
stables peuvent être générés. Ils
possèdent un caractère antioxydant et
anti-radicalaire : in vivo, le tripeptide
glutathion est l’antioxydant majeur des
cellules.
2 GSH
GS-SG + 2 H2O
Réductase
NADP+
NaDPH + H+
Le soufre et fonctions dérivées
1. Introduction
Les thiols et les dérivés soufrés sont présents in vivo et jouent un rôle dans les
mécanismes biochimiques.
NH2
N
H3C
S
O2C
H
NH3
N
O
N
N
OH OH
S-adénosyl méthionine ou SAM
SAM
Claurine-N-méthyl
transférase
SAH
Métabolite impliqué dans les réactions
de transfert de méthyle.
H3CO
Biosynthèse de la morphine
HO
N
CH3
HO
(S)-N-Méthylcoclaurine
Le soufre et fonctions dérivées
1. Introduction
Les thiols et les dérivés soufrés sont présents in vivo et jouent un rôle dans les mécanismes
biochimiques.
Coenzyme A ou CoA
La coenzyme A (CoA) est une coenzyme de transfert de groupements acyle (RCO-)
intervenant dans de très nombreuses voies métaboliques : (cycle de Krebs, -oxydation). La
nature utilise la CoA pour la formation de thio-ester, fonction réactive dérivée des acides
carboxyliques.
NH2
N
O
H3C
S
O
N
H
O H3C CH3 OH OH
O P O P O
N
O
O
H
OH
Acétyl-CoA
N
O
O
OH
O P O
O
N
N
L’acétyl-CoA intervient dans le métabolisme
des glycérol, terpènes et stéroïdes.
Le soufre et fonctions dérivées
1. Introduction
Biosynthèse des triacylglycérols
Transfert de groupement acyle RCOAcyl-CoA
HO
OH
OCOR'
CoA-SH
HO
O
O
OCOR'
R''
O
O
R
R"
O
O
O
OCOR'
S
CoA
CoA-SH
R
Le soufre et fonctions dérivées
1. Introduction
Les thiols et les dérivés soufrés sont très répandus dans la nature.
Ils ont « mauvaise presse » car ils sont en général particulièrement connus pour leurs odeurs
désagréables. Ils présentent l’avantage d’être détectés par notre système olfactif de manière
très efficace.
SH
SH
S
S
O O
S
S
O
S
Molécules responsables de l’odeur très désagréable
dégagée par la mouffette ou le putois.
Molécule responsable de l’odeur de l’ail.
Molécule responsable de l’odeur de l’oignon (fonction
thiosulfonate).
Molécule lacrymogène de l’oignon
Le soufre et fonctions dérivées
1. Introduction
La propriété olfactive des dérivés soufrés est exploitée au quotidien :
Le tétrahydrothiophène, sulfure cyclique, est adjoint à l’état de traces au gaz de ville
inodore pour permettre sa détection immédiate en cas de fuite.
S
Tétrahydrothiophène
Par ailleurs, des dérivés soufrés sont à l’origine des odeurs plus agréables en fonction
des goûts de chacun.
Le soufre et fonctions dérivées
1. Introduction
Les thiols et les dérivés soufrés sont très répandus au sein des principes actifs.
CH3
HS
S
O
N
O
H3C
COOH
Captopril (Captolane®)
Inhibiteur de l’enzyme de conversion en
angiotensine II; antihypertenseur
N
H3C
O
Esoméprazole
(Inexium®)
Antiulcéreux
N
H3C
O CH3
H
NO2
O
N
O O
S
N
CH3
H
N
H3C
CH3
Ranitidine (raniplex®)
Antiulcéreux (Anti-H2)
H
N
O
S
N (S)
H
N
CH3
N
N
N
H
N
O
H3C
Sidénafil (Viagra®)
Antihypertenseur
CH3
Le soufre et fonctions dérivées
1. Introduction
Les thiols et les dérivés soufrés sont très répandus au sein des principes actifs.
OH
N
R
NH H
O
O
Cl
S
N
COOH
Les pénicillines
-lactamines antibiotiques
(motif thiazolidine)
N
CO2Me
N
H
CF3
S
Flupentixol Fluanxol®
neuroleptique
(motif thioxanthène)
S
Clopidogrel (Plavix®)
antiagrégant plaquettaire
( motif tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine)
Le soufre et fonctions dérivées
1. Introduction
Les thiols et les dérivés soufrés sont très répandus au sein des principes actifs.
OH
N
H3C
N
S
N
O
O
S
Raloxifène (Evista®)
HO
Modulateur sélectif des
récepteurs aux estrogènes
(motif benzothiophène)
Traitement de l’ostéoporose
H3C
O
O
Cabimazole (Néo-mercazole®)
(motif thiourée)
Antithyroïdien
Pro-drogue du méthimazole
Traitement de l’hyperthyroïdie
H2C
O
O
HN
NH
S
Thialbarbital
(Intranarcon®)
(motif thiourée)
Sédatif
Le soufre et fonctions dérivées
1. Introduction
16
32.065
S
SOUFRE
Soufre :
• élément du bloc p du groupe VI des chalcogènes (ou colonne 16)
• en dessous de l’oxygène
Les thiols (R-SH), aussi appelés mercaptans, sont considérés comme les analogues soufrés
des alcools par remplacement du groupement hydroxyle (OH) par le groupement thiol (SH).
Le soufre et fonctions dérivées
1. Introduction
16
32.065
S
SOUFRE
Soufre :
• élément du bloc p du groupe VI des chalcogènes (ou colonne 16)
• (ns)2(np)4 soit 6 électrons de valence
• élément de la 3e ligne (couche M (n=3; l=2); orbitales atomiques d
• entre le phosphore et le chlore
Bien que les atomes d’oxygène et de soufre soient dans la même colonne, ils
n’appartiennent pas à la même période du tableau périodique.
Ils diffèrent par leur structure électronique.
Ils vont présenter des caractéristiques et des propriétés différentes.
Le soufre et fonctions dérivées
1. Introduction
16
S
Electronégativité ()
5
B
2.04
13
Al
1.61
31
Ga
1.81
6
C
2.55
14
Si
1.90
32
Ge
2.01
7
N
3.04
15
P
2.19
33
As
2.18
8
O
3.44
16
SOUFRE
9
F
3.98
17
Cl
S
2.58 3.16
34
Se
2.55
32.065
Br
2.96
35
Le soufre
• est moins électronégatif que l’oxygène
• mais a même électronégativité que le carbone.
Conséquence 1 : Les liaisons carbone-soufre (C-S) et
soufre-hydrogène (S-H) sont moins polarisées que
leurs analogues oxygénés C-O et O-H.
Le soufre et fonctions dérivées
1. Introduction
16
S
Electronégativité ()
5
B
2.04
13
Al
1.61
31
Ga
1.81
6
C
2.55
14
Si
1.90
32
Ge
2.01
7
N
3.04
15
P
2.19
33
As
2.18
8
O
3.44
16
SOUFRE
9
F
3.98
17
Cl
S
2.58 3.16
34
Se
2.55
32.065
Br
2.96
35
Le soufre
• est moins électronégatif que l’oxygène
• mais a même électronégativité que le carbone.
Conséquence 2 : Les composés oxygénés et les
composés soufrés présentent des réactivités
différentes.
Le soufre et fonctions dérivées
1. Introduction
16
32.065
S
SOUFRE
La liaison C-S est suffisamment forte pour
conduire à la formation de composés stables
mais plus faible que la liaison C-O.
Energie de liaison (kJ·mol-1)
X=
C-X
S
272
O
360
C
348
H
413
F
488
Conséquence : En présence de liaisons C-S et
C-O au sein d’une même molécule, il est
possible de réaliser des clivages sélectifs.
Le soufre et fonctions dérivées
1. Introduction
16
32.065
S
SOUFRE
Energie de liaison (kJ·mol-1)
X=
S-X
S
H
F
301
349
384
Le soufre forme des liaisons S-S fortes :
• formation de pont disulfure (structuration
des protéines);
• soufre à l’état naturel (S8)
Cycle couronne
Le soufre et fonctions dérivées
1. Introduction
16
32.065
S
SOUFRE
Energie de liaison (kJ·mol-1)
X=
S-X
S
301
H
349
De même le soufre peut faire, différents types de liaisons :
• S-S,
• S-X.
F
384
contrairement à l’oxygène puisque les composés
possédant des motifs O-O et O-X sont très instables voire
explosifs.
Le soufre et fonctions dérivées
1. Introduction
16
32.065
S
SOUFRE
L’atome de soufre (102 pm) est plus gros que
l’atome d’oxygène (73 pm) et ses orbitales plus
diffuses.
Longueur de liaison (pm)
X=
C-X
H
F
O
C
S
109
135
143
154
182
La liaison C-S est plus longue que la liaison C-O.
La liaison S-H est plus longue que la liaison O-H.
Conséquences sur la réactivité des composés
soufrés.
Le soufre et fonctions dérivées
1. Introduction
Masse
A : Nombre de masse
A = 32
Z : Numéro atomique
16
16
16 neutrons et 16 protons (Noyau)
16 électrons
32.065
S
SOUFRE
Structure électronique de l' atome de soufre pris dans l' état fondamental
1s22s22p63s23p43d0
3s
3px
3py
soit [Ne]3s23p43d0
3pz
3dxy 3dyz 3dxz 3dx2-z2 3dz2
3p
3d
Le soufre et fonctions dérivées
1. Introduction
Le soufre possède des orbitales d et peut réaliser une expansion de sa couche de
valence de manière à s’adapter à plus d’électrons que ceux permis par la règle de l’octet.
1s22s22p63s23p43d0
3px
3s
3py
soit [Ne]3s23p43d0
3pz
3dxy 3dyz 3dxz 3dx2-z2 3dz2
3p
3d
Etat
d’oxydation
Nombre
d’oxydation
S(II)
S(IV)
S(VI)
0
1
2
3
4
5
6
7
S2-
RS-
R2S
R2S=O
SF4
R2SO2
SF6
SF7-
Le soufre et fonctions dérivées
1. Introduction
Le soufre possède des orbitales d et peut réaliser une expansion de sa couche de valence
de manière à s’adapter à plus d’électrons que ceux permis par la règle de l’octet.
1s22s22p63s23p43d0
3px
3s
3py
soit [Ne]3s23p43d0
3pz
3dxy 3dyz 3dxz 3dx2-z2 3dz2
3p
3d
Etat
d’oxydation
S(II)
S(IV)
O
N
O
H
N
CH3
HS
S(VI)
COOH
O
O
S
N (S)
N
H3C
Captopril
(Captolane®)
O CH3
Esoméprazole (Inexium®)
N
O O
S
N
CH3
H3C
CH3
N
N
N
H
N
O
H3C
CH3
Sidénafil (Viagra®)
Conséquence : les thiols, contrairement aux alcools, s’oxydent très facilement
Le soufre et fonctions dérivées
2. Oxydation des dérivés soufré
Le soufre possède des orbitales d et peut réaliser une expansion de sa couche de valence
de manière à s’adapter à plus d’électrons que ceux permis par la règle de l’octet.
1s22s22p63s23p43d0
soit [Ne]3s23p43d0
Conséquence : les thiols, contrairement aux alcools, s’oxydent très facilement
1- Oxydation en disulfure
R
S
H2 O2
H
ou I2
ou Fe(III)
R
S
S
Zn, H+
R
2R
2- Oxydation en sulfoxyde
H2O2, AcOH
R
S
R'
ou m-CPBA (1 éq.)
ou NaIO4
R
O
S
R'
S
H
Le soufre et fonctions dérivées
2. Oxydation des dérivés soufré
Le soufre possède des orbitales d et peut réaliser une expansion de sa couche de valence
de manière à s’adapter à plus d’électrons que ceux permis par la règle de l’octet.
1s22s22p63s23p43d0
soit [Ne]3s23p43d0
Conséquence : les thiols, contrairement aux alcools, s’oxydent très facilement
2- Oxydation en sulfoxyde chiral
R'
O
S
R
R'
O
O
S
R
R'
O
S
Rs
R
R
S
R'
Ss
Couple d'énantiomères
H
N
O
O
S
N (S)
N
H3C
Esoméprazole
CH3
O CH3
Oméprazole
Le soufre et fonctions dérivées
2. Oxydation des dérivés soufré
Le soufre possède des orbitales d et peut réaliser une expansion de sa couche de valence
de manière à s’adapter à plus d’électrons que ceux permis par la règle de l’octet.
1s22s22p63s23p43d0
soit [Ne]3s23p43d0
Conséquence : les thiols, contrairement aux alcools, s’oxydent très facilement
2- Oxydation en sulfoxyde chiral
O
HO
O
S
R
S
O
dédoublement
(-)-menthol
Cl
R
(+-)
cristallisation
fractionnée
O
R
S
O
- +
R'MgBr
O
R
S
O
SN2
O
O
R'
inversion de
configuration
S
R
R
S
R'
Le soufre et fonctions dérivées
2. Oxydation des dérivés soufré
Le soufre possède des orbitales d et peut réaliser une expansion de sa couche de valence
de manière à s’adapter à plus d’électrons que ceux permis par la règle de l’octet.
1s22s22p63s23p43d0
soit [Ne]3s23p43d0
Conséquence : les thiols, contrairement aux alcools, s’oxydent très facilement
2- Oxydation en sulfoxyde chiral
H. Kagan (1984)
H
EtO2C
OH
CO2Et
OH
O
H
Ph
S
CH3
Tartrate de diéthyle
Ti(OiPr)4
t-BuOOH, H2O
Ph
S
CH3
Le soufre et fonctions dérivées
2. Oxydation des dérivés soufré
Le soufre possède des orbitales d et peut réaliser une expansion de sa couche de valence
de manière à s’adapter à plus d’électrons que ceux permis par la règle de l’octet.
1s22s22p63s23p43d0
soit [Ne]3s23p43d0
Conséquence : les thiols, contrairement aux alcools, s’oxydent très facilement
3- Oxydation en sulfone
O
S
R
R
S
H2O2, AcOH
R'
R'
ou m-CPBA,
O
R S R'
O
KMnO4, H2O, acétone
ou m-CPBA
excès
O
R S R'
O
4- Oxydation en acide sulfonique
R
S
H
HNO3
O
R S OH
O
Chimie Pharmaceutique
Le soufre et fonctions dérivées :
chimie du vivant et pour le vivant
Pr Delphine Joseph
Cours 2
Le soufre et fonctions dérivées
3. Caractère acide des thiols
Rappels:
L’atome de soufre (102 pm) est plus gros que l’atome d’oxygène (73 pm) et ses orbitales
plus diffuses.
La liaison S-H est plus longue que la liaison O-H.
L’énergie de la liaison S-H est plus faible que celle de la liaison O-H.
Les thiols (RSH) sont plus acides que les alcools correspondants.
Acide
Base conjuguée
SH
R-OH + NaOH
R-SH + NaOH
X
OH
R-ONa
S
pKa
6,6
O
9,9
R-SNa
R-SH
R-S-
10-16
H2O
HO-
15,7
R-OH
R-O-
16-19
Le soufre et fonctions dérivées
4. La dualité du soufre
4.1. Caractère nucléophile du soufre
De par ses 2 doublets non liants le soufre est un bon nucléophile.
R1 S
H
L’atome de soufre (102 pm) est plus gros que l’atome d’oxygène (73 pm) et ses orbitales
plus diffuses.
Les thiols (RSH) sont plus nucléophiles que les alcools (ROH) correspondants et quasiment
aussi nucléophiles que les alcoolates (RO-) vis-à-vis d’un atome de carbone hybridé sp3.
Les alcoolates (RO-) sont basiques et sont des nucléophiles dits « durs » : les réactions de
déprotonation et d’addition nucléophile sur les carbonyles sont favorisées.
Les thiolates (RS-) sont moins basiques et des nucléophiles plus doux dit « mous » : les
réactions de SN2 seront favorisées.
Br
CO2Et
SH
+
Br
CO2Et
NaOH
HO
NaOH
COEt
S
+ NaBr
COEt
+ NaBr + HOH
Le soufre et fonctions dérivées
4. La dualité du soufre
4.1. Caractère nucléophile du soufre
SH
+
Br
CO2Et
NaOH
S
COEt
+ NaBr + HOH
Br
Na OH
CO2Et
S Na
NaBr
HOH
Transfert rapide de proton du
soufre vers l’oxygène
Le thiolate joue le rôle de nucléophile
dans la réaction de SN2
Le soufre et fonctions dérivées
4. La dualité du soufre
4.1. Caractère nucléophile du soufre
Application à la synthèse des sulfures
NaOH
X + R'SH
R
R'
R
X + R"SH
SR'
R
R'
NaOH
R
SR"
Le soufre et fonctions dérivées
4. La dualité du soufre
4.1. Caractère nucléophile du soufre
Application à la synthèse des sulfures
X + NaSH
R
R'
R"
R"
R'
R
R
R'
X + NaSH
R
SH
R
R"
R'
X + NaSH
SH
R
X
R
R'
SH
La réaction n'a pas lieu sur les halogénures d'alkyles tertiaires (élimination)
Le soufre et fonctions dérivées
4. La dualité du soufre
4.1. Caractère nucléophile du soufre
Application à la synthèse des sulfures
R
X + NaSH
R
SH
R
R
S
Mono-alkylation est difficilement contrôlable.
Méthode alternative bio-mimétique (Coenzyme A): utilisation de carbothiolate
Biosynthèse des triacylglycérols
ATP
HO
AMP
PPi
OCOR'
CoA-SH
O
O
O
R
OH
O
R
S
CoA
HO
O
R
OCOR'
R"
O
O
OCOR'
O
CoA-SH
R''
O
O
S
CoA
CoA-SH
R
Le soufre et fonctions dérivées
4. La dualité du soufre
4.1. Caractère nucléophile du soufre
Application à la synthèse des sulfures
R
X + NaSH
R
SH
R
R
S
Mono-alkylation est difficilement contrôlable.
Méthode alternative bio-mimétique (Coenzyme A): utilisation de carbothiolate
O
X +
R
R'
O
NaOH
R'
SH
O
SN 2
S
Na
R
S
R'
Thiol ester
HOH
O
HO
NaOH
R
S
R'
H2O
NaX
R
S
O
O
R'
Na
R
SH +
Na O
R'
Le soufre et fonctions dérivées
4. La dualité du soufre
4.2. Caractère nucléofuge du soufre
Bio-mimétisme :
O
pourquoi la réactivité particulière des thiol esters ?
pourquoi le groupement thiolate (RS-) est-il plus nucléofuge que le
groupement alcoolate (RO-)?
O
O
R
O
O
R
doublets non liants dans les orbitales 2p
O
S
R
S
R
doublets non liants dans les orbitales 3p
Les orbitales 3p sont plus larges et le recouvrement avec l’orbital 2p du carbone hybridé sp2 du
carbonyle est moins efficace : les thiol esters sont moins conjugués que leurs analogues
oxygénés.
Les thiol esters :
• s’énolisent plus facilement,
O
R
O
R
• sont attaqués plus facilement par les
C S
C O
nucléophiles,
• RS- est un meilleur groupement
partant que RO-.
Bon recouvrement
Mauvais recouvrement
Le soufre et fonctions dérivées
4. La dualité du soufre
4.3. Caractère nucléophile des thiols et carbonylés
De la même façon que les alcools, les thiols peuvent servir à protéger un groupement carbonyle.
R'
R'
R"
C SR
RS
Et2O.BF3
C O + 2 R-SH
R"
R'
C O +
R"
n
SH Et O.BF
2
3
R'
SH
R" S
S
n= 1, 2
C
n
La liaison C-S étant plus faible que la liaison C-O, le thiocétal peut être réduit par le nickel
de Raney pour conduire à l'alcane ou hydrolysé pour libérer le carbonyle, par traitement
avec une solution acide en présence de sels de mercure.
HgCl2
R'
C O + (RS)2Hg
R"
R'
C O +
R"
n
S
Hg
S
H3O+
R'
R"
C SR
RS
HgCl2
R'
H3O+
n
R" S
n= 1, 2
S
C
Ra Ni
Ra Ni
R'
R"
C H
H
R'
H
C
R" H
Le soufre et fonctions dérivées
4. La dualité du soufre
4.3. Caractère nucléophile des thiols et carbonylés
Le thiocétal peut être hydrolysé pour libérer le carbonyle, par traitement avec une
solution acide en présence de sels de mercure.
R'
S
C
n
R" S
n= 1, 2
HgCl2
+
H3O
R'
C O +
R"
n
S
Hg
S
Remarques
Les composés soufrés portant un S(II) (thiols, sulfures, disulfure, thioester) sont de bons
chélatants des métaux. De tels groupements fonctionnels seront introduits dans les principes
actifs ciblant des enzymes contenant des métaux (Zn2+, Mg2+).
SH
HO
SH
Dimercaprol
SH
NH2
HOOC
Penicillamine
Le dimercaprol est utilisé pour ses propriétés chélatantes des
métaux lourds dans le traitement des empoisonnements à l’or, le
mercure, l’antimoine et l’arsenic.
La penicillamine est un chélatant du cuivre, mercure, zinc et du
plomb et permet leur excrétion dans les urines. Elle également
utilisé dans le traitement des intoxications par les métaux lourds.
Le soufre et fonctions dérivées
4. La dualité du soufre
4.4. Caractère nucléophile des thiols et alcènes électrophiles
De la même façon que les alcools, les thiols peuvent jouer le rôle de nucléophile dans les
additions électrophiles sur les alcènes.
H
H
R'
R"
C C
R'
H2SO4
H
R"
H
C C
H
R-SH
RS
R'
R"
H
R"
H + R'
RS
H
H
H+
Remarques In vivo, le glutathion (GSH) joue le rôle de détoxifiant dans les cellules.
Il joue le rôle de nucléophile dans des réactions sur des alcènes électrophiles (c-à-d substitués
par des Groupements Electro-Attracteurs GEA) : l’agent toxique se lie de manière covalente au
glutathion et est excrété avant qu’il n’alkyle l’ADN ou les protéines.
O
HOOC
NH2
N
H
SH
H
N
GS
COOH
GS-H +
GEA
O
Glutathion (GSH)
H
GEA
H
H
H
Le soufre et fonctions dérivées
4. La dualité du soufre
4.4. Caractère nucléophile des thiols et alcènes électrophiles
Remarques
In vivo, le glutathion (GSH) joue le rôle de détoxifiant dans les cellules.
SH
H
N
O
HOOC
N
H
NH2
COOH
Glutathion (GSH)
O
La paracétamol est un analgésique inoffensif mais en cas d’overdose, son métabolite présent en
grande quantité est très toxique pour le foie et est chaque année responsable de décès par
hépatite fulminante.
+
H
H
N
HO
CH3
Métabolisme
O
O
N
HO
CH3
GSH
HOH
H+
N
O
O
H
GS
H
O
O
H
N
CH3
O
GS
O
CH3
H
H
N
CH3
O
Le soufre et fonctions dérivées
4. La dualité du soufre
4.5. Caractère électrophile des composés soufrés
En plus d’être de bons nucléophiles, certains composés soufrés sont des électrophiles doux :
15P
16S
17Cl
2.19
2.58
3.16
+ -
RS-Cl
Chlorure de sulfényle
Les composés soufrés portant un S(II) sont à la fois
de bons nucléophiles et de bons électrophiles.
Préparation
Disulfure
O O
R
S
S
R
S + Cl
Cl
Chlorure
de sulfuryle
R
+ Cl
S
Cl
Sel de
sulfonium
R
S
O
S
O
R
Cl
S
O
S
R
+ S
+O
Cl Dioxyde de
soufre
Le soufre et fonctions dérivées
4. La dualité du soufre
4.5. Caractère électrophile des composés soufrés
En plus d’être de bons nucléophiles, certains composés soufrés sont des électrophiles doux :
15P
16S
17Cl
2.19
2.58
3.16
+ -
RS-Cl
Chlorure de sulfényle
Réactivité : addition anti sur les alcènes
R
R'
R
R'
R"
R"
S
C C
S
C C
Cl
CH3
H
CH3
H
Cl
Sulfonium
cyclique
R"
C C
R
S
2 Cl
R'
R"
H
CH3
CH3
R"
H + R'
Cl
S R
S R
S
R
CH3
R'
CH3
H +
R"
R'
R
S
H
Cl
Cl
R'
R"
H
CH3
Le soufre et fonctions dérivées
4. La dualité du soufre
4.5. Caractère électrophile des composés soufrés
En plus d’être de bons nucléophiles, certains composés soufrés sont des électrophiles doux :
15P
16S
17Cl
2.19
2.58
3.16
+ -
RS-SR
RS-Cl
Chlorure de sulfényle
Disulfure
Réactivité : avec les dérivés carbonylés
O Na R
O
H Na H
R'
O
S Cl
S
R + NaCl
R'
R'
H-H
O Na R
O
H Na H
R'
R'
H-H
S
S
O
S
R
R'
R + Na SR
Le soufre et fonctions dérivées
4. La dualité du soufre
4.6. Applications à la synthèse de PA
CH3
HS
Application à la synthèse du Captopril
(Captolane®)
O
N
antihypertenseur
COOH
O
CH3
O
OH
HS
CH3
CH3
H3C
Addition-1,4
S
*
O
CH3
O Dédoublement H3C
NH2
S
O
OH
O
*
SOCl2
OH
SO2 + HCl
CH3
Captopril
1) NH4 OH
2) O
OH
S
O Na
H3C
S
O
1)
O
N
H
N
CH3
COOH
CH3
COOH
30% NaOH
2) HCl
H3C
S
O
O
*
Cl
Le soufre et fonctions dérivées
4. La dualité du soufre
4.6. Applications à la synthèse de PA
CH3
HS
Application à la synthèse du Captopril
(Captolane®)
O
N
O
Etape 1 : addition
de Michael
CH3
O
CH3
HS
CH3
CH3
H3C
Addition-1,4
OH
OH
S
OH
CH3
O
H2C
OH
H3C
S
O
O
S
H
O
CH3
O
H2C
*
O
CH3
O
antihypertenseur
COOH
CH3
OH
H
H3C
S
O
*
O
OH
Le soufre et fonctions dérivées
4. La dualité du soufre
4.6. Applications à la synthèse de PA
CH3
HS
Application à la synthèse du Captopril
(Captolane®)
N
Etape 2 : Dédoublement
S
H3C
S
O
*
O
OH
O
CH3
NH2
NH3
CH3
H3C
CH3
S
O
O
*
CH3
H3C
S
O
MeOH-iPr2O
Dédoublement
antihypertenseur
HCl
O
*
O
COOH
NH3
CH3
H3C
CH3
O
O
CH3CN
CH3
*
O
OH
Le soufre et fonctions dérivées
4. La dualité du soufre
4.6. Applications à la synthèse de PA
CH3
HS
Application à la synthèse du Captopril
(Captolane®)
N
CH3
H3C
Etape 3 : Chloration
S
OH
CH3
H3C
S
*
O
O
H3C
Cl
O
S
H
O
S
O
H3 C
H
S
Cl
O
H3C
O
S Cl
S
O
H
S
O
O
*
Cl
O
H3C
S
O
S
Cl
Cl
*
H
Cl
O
CH3
CH3
+ H3C
Cl
O
*
O
*
O
SO2 + HCl
O
Cl
O
S
CH3
*
Cl
O
O
CH3
CH3
OH
HCl + S
antihypertenseur
COOH
SOCl2
O
*
O
O
O
O
O
S
Cl
Le soufre et fonctions dérivées
4. La dualité du soufre
4.6. Applications à la synthèse de PA
CH3
HS
Application à la synthèse du Captopril
(Captolane®)
N
H
N
CH3
Etape 4 : Réaction de
Schotten-Baumann
S
O
O
*
Cl
S
COO-Na+
CH3
H3C
30% NaOH
2) HCl
Cl
CH3
H3C
S
Na+Cl-
O
NaOH
N
S
O
O
Cl
O
antihypertenseur
COOH
COOH
1)
O
*
O
H
N
CH3
H3C
H3C
O
N
CH3
H3C
COO-Na+
S
O
CH3
H3C
S
O
O
N
COOH
HCl
COOH
O
N
COO-Na+
Le soufre et fonctions dérivées
4. La dualité du soufre
4.6. Applications à la synthèse de PA
CH3
HS
Application à la synthèse du Captopril
(Captolane®)
O
N
antihypertenseur
COOH
CH3
H3C
Etape 4 : Hydrolyse
basique
S
O
CH3
O
N
1) NH4 OH
COOH
2) O
HS
O
OH
S
O Na
N
COOH
Captopril
CH3
H3C
S
O
O
N
NH4 OH
COOH
CH3
HS
Captopril
O
N
O
COOH
OH
S
O Na
Le soufre et fonctions dérivées
4. La dualité du soufre
4.6. Applications à la synthèse de PA
S
Application à la synthèse de la Ranitidine
O
H3C
Antiulcéreux
Cl
H
O
SOCl2
O
OH
H
N
H
NO2
N
H3C
O
H CH3
(CH3)2NH2
H
N
H3C
H
N
H3C
H2N
CH3
N
OH
NH2
S
O
Cl
H3C
H3C
N
H3C
Ranitidine
H3C
H
H3C
S
H
SH
O
N
NO2
O
O
Br
HN CH3
S
CH3
N
NaOH
Cl
HN
CH3
H
N
H3C
CH3
NO2
CH3
N
O
O
CH3
N
NaOH
O
S
N
O
NH2-NH2
S
NH2
O
Le soufre et fonctions dérivées
4. La dualité du soufre
4.6. Applications à la synthèse de PA
S
Application à la synthèse de la Ranitidine
O
H3C
Antiulcéreux
H
N
H
N
H
NO2
N
H3C
Etape 1 : aminométhylation de type Mannich
H CH3
N
H3C
(CH3)2NH2 Cl
O
OH
H
O
O
H
H
+ (CH3)2NH2
H
H
O
H
Cl
+ (CH3)2NH
OH
H
H
N
H
H3C
H3C
Cl
O
OH
Cl
H
Cl
CH3
H
O
H
H3C
H
H
O
H
H
N
CH3
H
H
H3C
N
Cl
CH3
Le soufre et fonctions dérivées
4. La dualité du soufre
4.6. Applications à la synthèse de PA
S
Application à la synthèse de la Ranitidine
O
H3C
Antiulcéreux
(CH3)2NH2 Cl
O
OH
H
O
H
OH
H
H3C
N
CH3
H
H
H3C
N
O
H3C
CH3
N
H
CH3
Cl
H
N
H
NO2
N
H3C
Etape 1 : aminométhylation de type Mannich
H
H
N
Cl
O
CH3
H CH3
N
H3C
O
OH
Cl
H CH3
N
H3C
OH
Cl
O
OH
Le soufre et fonctions dérivées
4. La dualité du soufre
4.6. Applications à la synthèse de PA
S
Application à la synthèse de la Ranitidine
Antiulcéreux
Etape 2 : Chloration
H CH3
N
H3C
Cl
O
O
S
Cl
H
NO2
H CH3
N
H3C
Cl
O
OH
SO2 + HCl
H CH3
N
H3C
H
N
N
H3C
Cl
Etape 3 : Sulfénylation
O
H3C
H
N
NH2
H2N
S
O
Cl
NaOH
H3C
CH3
Cl
Cl
CH3
N
O
SH
Le soufre et fonctions dérivées
4. La dualité du soufre
4.6. Applications à la synthèse de PA
S
Application à la synthèse de la Ranitidine
Antiulcéreux
H3C
H2N
CH3
N
NH2
S
O
H
N
H
NO2
N
H3C
H CH3
N
H3C
Etape 3 : Sulfénylation
O
H3C
H
N
NH2
H2N
S
O
Cl
H3C
CH3
CH3
N
O
SH
NaOH
Cl
H3C
CH3
N
NaCl
Cl
NH2
O
S
ion isothiouronium NH2
Cl
H3C
CH3
N
H3 O+
O
SH
H3C
CH3
N
OH Na
H3C
CH3
N
O
NH2 H
S
O
NH2
OH Na
H2N
+
O
H2N
S Na
O
Le soufre et fonctions dérivées
4. La dualité du soufre
4.6. Applications à la synthèse de PA
S
Application à la synthèse de la Ranitidine
O
H3C
Antiulcéreux
H
N
H
N
H
NO2
N
H3C
Etape 4 : S-alkylation SN2
CH3
O
Br
N
H3C
CH3
N
NaOH
O
H3C
SH
H2O
CH3
N
CH3
H3C N
O
O
S
Na
NaBr
O
S
O
N
O
Le soufre et fonctions dérivées
4. La dualité du soufre
4.6. Applications à la synthèse de PA
S
Application à la synthèse de la Ranitidine
H3C
Antiulcéreux
O
N
H3C
H
N
H
N
H
NO2
CH3
Etape 5 : Hydrolyse basique par l’hydrazine
CH3
H3C N
O
O
S
O
N
O
NH2-NH2
CH3
H3C N
S
O
NH2
+
HN
HN
O
Le soufre et fonctions dérivées
4. La dualité du soufre
4.6. Applications à la synthèse de PA
S
Application à la synthèse de la Ranitidine
Antiulcéreux
Etape 6 :
H3C
O
S
H
N
H
NO2
CH3
R
H
CH3
N O
O
H3C
H
S
O
S
NH2
H3C
NO2
N
H3C
R
S
NO2
HN
H3C
NH2
H
N
H
CH3
HN CH3
S
S
H
N
N
H3C
H3C
CH3
N
O
H3C
H
N
S
H
H
N
CH3
N O
O
H3C
NH2
S NH
H
N O
O
MeSH
R
CH3
S
H
N
H
H
N
N O
O
CH3
Le soufre et fonctions dérivées
4. La dualité du soufre
4.6. Applications à la synthèse de PA
t-Bu
t-Bu
Application à la synthèse de la probucol
Hypocholestérolémiant
HO
t-Bu
t-Bu
t-Bu
Cl
S
2 HO
t-Bu
CH3
S
S
CH3
S
S
HO
S
SE
OH Zn, HCl
SH
t-Bu
t-Bu
t-Bu
t-Bu
2 HO
t-Bu
t-Bu
HO
t-Bu
t-Bu
t-Bu
Cl
OH
CH3
S
S
CH3
OH
t-Bu
O
H3C
CH3
Le soufre et fonctions dérivées
4. La dualité du soufre
4.6. Applications à la synthèse de PA
H
N
O
S
N (S)
O
Application à la synthèse de l’Esoméprazole
Cl
H3C
N
O CH3
N
CH3
SH +
O
CH3
H3C
Antiulcéreux
H
N
N
H3C
O CH3
1) Ti(OiPr)4, H2O, PhMe
KOH, Ethanol
CO2Et
H
N
H3C
(S,S)
S
O
H
N
N
CH3
H3C
O CH3
OH
H
N
H
OH
EtO2C
H3C
2) iPr2NEt, 30°C
CH3
O
CH3 O H
O
O
S
N (S)
N
H3C
CH3
O CH3
Le soufre et fonctions dérivées
4. La dualité du soufre
4.6. Applications à la synthèse de PA
O
S
O
N
H
Application à la synthèse de adrafinil(OLMIFON®)
Psychotonique
NH2
Br
S
Br
NH2
O
S
NH2
SH
1) NaOH
NH2
S
O
CH3
EtOH
H2SO4
O
N
H
H2O2
AcOH
SN
O
O
Cl- +NH3-OH
KOH
OH
OH
NaOH
O
S
Cl
2) H3O+
SN
S
OH
O
S
O
N
H
OH
OH
S
HCl
O
Na
Chimie Pharmaceutique
Le soufre et fonctions dérivées :
chimie du vivant et pour le vivant
Pr Delphine Joseph
FIN