PREDISPOSITION GENETIQUE AU CANCER : GENES

10èmes Rencontres Scientifiques
du GINECO
Session pour les Attachés de Recherche Clinique
Jeudi 10 mars 2016, Paris, Porte Maillot
Oncogénétique : enjeux et finalités
Dr Catherine Noguès
Institut Curie - Hôpital René Huguenin, Saint-Cloud
Déroulement des consultations
et des prises en charge
Les prédispositions génétiques aux cancers féminins
Organes cibles : seins ovaires
• Syndrome de prédisposition aux cancers du sein et de l’ovaire : mutation
constitutionnelle délétère (MCD) de BRCA1 ou BRCA2, transmission
autosomique dominante
Organes cibles : endomètre ovaires
• Syndrome de Lynch : mutation constitutionnelle d’un gène de système de
réparation des mésappariements de l’ADN : gènes MMR, transmission
autosomique dominante
Les points communs
Contribution faible < 10% des cancers / localisation
Un risque élevé de cancer
 BRCA1/BRCA2 (vie entière)
Sein de 40 à 80%
Ovaire de 20 à 40%
 syndrome de Lynch (vie entière)
Colorectal 42% (MLH1 MSH2; >MSH6)
Endomètre 35% (MLH1>MSH2>MSH6)
Ovaire 8% (MSH2>MLH1>>MSH6)
Pour chaque organe « cible » à risque,
• de véritables stratégies de dépistage (rythme plus rapproché, à des âges bien plus
jeunes, avec des modalités plus lourdes)
•des stratégies alternatives de prévention (chirurgie préventive en option ou en
recommandation)
Cumulative risk ( % )
100
General population
Genetic susceptibility
80
60
40
20
0
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
80
Age ( years )
Cumulative risk of developing breast cancer with age among women with genetic susceptibility to breast cancer
and among general population.
BMJ 1994;308;183-7
Indications des consultations et des tests
-
Sur des histoires familiales évocatrices ++++
-
Par extension, sur certains critères individuels
Les familles concernées : exemple orientation sein-ovaire
Les critères de base :
• le nombre de cas de cancers du sein chez des parents de 1er ou de
2ème degré dans la même branche parentale
• la précocité de survenue du cancer du sein (40 ans ou moins)
• la bilatéralité de l’atteinte mammaire (notamment avant 70 ans)
• la présence de cancer de l’ovaire
• l’existence de tumeurs primitives multiples sein - ovaire
• l’observation de cancer du sein chez l’homme
Exemples de situations familiales ayant une probabilité d’au
moins 10 % de détection d’une mutation
Au moins trois cas de cancer du sein ou de l’ovaire appartenant à la même
branche parentale, chez des apparentés au 1er ou au 2ème degré
Au moins deux cas de cancer du sein chez des femmes, dont au moins un
avant 40 ans, apparentées au 1er degré (ou 2ème degré via un homme)
Au moins un cas de cancer du sein et un cas de cancer de l’ovaire chez
des femmes apparentées au 1er degré (ou 2ème degré via un homme)
Au moins un cas de cancer du sein ou de l’ovaire chez une femme et un
cas de cancer du sein chez l’homme, chez des apparentés au 1er degré
(ou 2ème degré via un homme)
Exemples de situations ayant une probabilité d’au moins 10 %
de détection d’une mutation
Extensions aux cas isolés
Association d’un cancer du sein et d’un cancer primitif de l’ovaire
Cancer du sein diagnostiqué à moins de 36 ans
Cancer du sein chez un homme
Cancer de l’ovaire à moins de 61 ans (sauf T borderline, K mucineux ou
non épithélial)
Cancer du sein TN à moins de 51 ans
En discussion
Cancer de l’ovaire séreux haut grade, tout âge
Objectif des consultations d’oncogénétique
•répondre au patient qui, compte tenu de son histoire familiale,
s'interroge sur le risque qu'il a de développer à son tour un cancer
•l'informer des possibilités de prévention et de dépistage adaptés.
En pratique pour le professionnel
• évaluation de la probabilité qu’une personne atteinte de cancer soit
porteuse d’une prédisposition
• décision de prescription recherche de mutation génétique (test génétique)
selon des critères individuels et familiaux
• adaptation des consignes de prise en charge
19
20
I
dcd à 79 ans
73 ans
K sein Dg 67 ans
8
4
1
12
17
14
II
45 ans
2
46 ans
K sein Dg 38 ans
49 ans
3
5
6
7
9
17 ans
18 ans
15 ans
12 ans
22 ans
10
50 ans
K sein Dg 40 ans
11
13
dcd à 49 ans
K sein Dg 44 ans
K ovaire Dg 49 ans
15
38 ans
16
18
III
20 ans
21 ans
11 ans
25 ans
19 ans
13 ans
10 ans
19
20
I
dcd à 79 ans
73 ans
K sein Dg 67 ans
8
4
1
12
17
14
II
45 ans
46 ans
K sein Dg 38 ans
49 ans
50 ans
K sein Dg 40 ans
mut. BRCA1
2
1
3
5
6
7
9
17 ans
18 ans
15 ans
12 ans
22 ans
10
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dcd à 49 ans
K sein Dg 44 ans
K ovaire Dg 49 ans
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38 ans
16
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III
20 ans
21 ans
11 ans
25 ans
19 ans
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10 ans
19
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I
dcd à 79 ans
73 ans
K sein Dg 67 ans
8
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II
45 ans
46 ans
K sein Dg 38 ans
49 ans
50 ans
K sein Dg 40 ans
mut. BRCA1
mut. BRCA1
pas de mut.BRCA1
mut. BRCA1
2
3
5
6
7
9
10
11
13
dcd à 49 ans
K sein Dg 44 ans
K ovaire Dg 49 ans
15
38 ans
pas de mut.BRCA1
16
18
III
mut. BRCA1
20 ans
17 ans
18 ans
15 ans
12 ans
22 ans
21 ans
11 ans
25 ans
19 ans
13 ans
10 ans
19
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I
dcd à 79 ans
73 ans
K sein Dg 67 ans
8
4
1
12
17
14
II
45 ans
46 ans
K sein Dg 38 ans
49 ans
50 ans
K sein Dg 40 ans
pas de mutation identifiée
2
3
5
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7
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17 ans
18 ans
15 ans
12 ans
22 ans
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dcd à 49 ans
K sein Dg 44 ans
K ovaire Dg 49 ans
15
38 ans
16
18
III
20 ans
21 ans
11 ans
25 ans
19 ans
13 ans
10 ans
Cadre diagnostique ou de recherche ?
Hôpital René Huguenin – Saint-Cloud
Risque familial de cancer du sein
Les gènes identifiés
Contexte, cadre et dispositifs …
Un Groupe coopérateur en France :
Groupe Génétique et Cancer (GGC)
Les objectifs
-l’évaluation des risques familiaux de cancer
-l’élaboration des modalités de prise en charge des familles
-la contribution à l’amélioration des connaissances sur les prédispositions
génétiques aux cancers.
Créé en 1991, sous l’égide de la Fédération des Centres de Lutte Contre le
Cancer qui a évolué depuis vers le groupe UNICANCER en 2011
Ouvert à tous, le GGC regroupe l’ensemble des acteurs de santé
appartenant à diverses structures (CLCC, CHU, Hôpitaux publics et privés,
EPST…) et disciplines (cliniciens, biologistes, conseillers, chercheurs…)
dans le domaine de l’oncogénétique.
http://www.unicancer.fr/la-recherche-unicancer/les-groupestransversaux/groupe-genetique-cancer-ggc
Un Groupe coopérateur en France :
Groupe Génétique et Cancer (GGC)
Les missions
assurer l’élaboration, l’organisation, et la mise en place des bonnes
pratiques de prise en charge des patients et de leur famille, ainsi que
leur diffusion
coordonner au plan national des projets d’évaluation des pratiques, et de
recherche clinique, biologique ou épidémiologique.
Les axes de recherche
la constitution de cohortes épidémiologiques nationales (dont une regroupe
près de 3000 personnes porteuses de mutations BRCA1/2),
des essais de prise en charge clinique (surveillance, prévention
médicamenteuse ou chirurgicale)
des recherches biologiques (protocoles d’identification de nouveaux gènes
ou de gènes modificateurs, expertise de variants…)
une attention particulière a été portée aux aspects psychosociaux de cette
discipline
http://www.unicancer.fr/la-recherche-unicancer/les-groupestransversaux/groupe-genetique-cancer-ggc
Cadre juridique
Le cadre diagnostique des lois dites de bioéthique du 29 juillet 1994
(94-653, 94-654, 95-116) complété par le décret du 23 juin 2000 (2000570) et l’arrêté du 2 mai 2001
 l’autorisation des laboratoires
 l’agrément des praticiens biologistes
 la déclaration des équipes pluridisciplinaires (prescription des
tests chez les asymptomatiques)
Décret n°2000-570 du 23 juin 2000 fixant les conditions de prescription et
de réalisation des examens des caractéristiques génétiques d’une
personne et de son identification - Lois de Bioéthique
«Chez une personne asymptomatique mais présentant des antécédents
familiaux, la prescription d’un examen des caractéristiques génétiques ne
peut avoir lieu que dans le cadre d’une consultation médicale
individuelle effectuée par un médecin œuvrant au sein d’une équipe
pluridisciplinaire rassemblant des compétences cliniques et génétiques.
Cette équipe doit se doter d’un protocole de prise en charge et être
déclarée au ministre chargé de la santé. La personne doit être informée
des caractéristiques de la maladie recherchée, des moyens de la détecter,
des possibilités de prévention et de traitement »
Avis du Comité Consultatif National d'Ethique pour les
Sciences de la Vie et de la Santé du 30 octobre 1995
L'examen des caractéristiques génétiques d'un individu
peut avoir, quel que soit son résultat, de profondes
répercussions sur la vie du sujet qui s'y prête. Le respect
de son autonomie exige qu'il ait une compréhension
aussi complète que possible des conséquences de sa
décision de se soumettre ou non à cet examen.
Diffusion de l’information dans la famille, information de la
parentèle
Art 3, II. Loi de Bioéthique août 2004
En cas de diagnostic d’une anomalie génétique grave et pour
laquelle des mesures de prévention ou de soin peuvent être
proposées, posé lors de l’examen des caractéristiques
génétiques d’une personne,
le médecin informe celle-ci (ou son représentant légal) de la
nécessité de prévenir les membres de sa famille, si des mesures
de soins ou de prévention peuvent être proposées. Cette
information est résumée et communiquée dans un document
signé et remis par le médecin à l’intéressé
Intervention possible de l’Agence de la Biomédecine
Loi juillet 2011 : le médecin prescripteur
Plans Cancer
1er Plan cancer, thème : dépistage
Mesure 22 : Prédisposition génétique
Conforter l'accès aux tests de prédisposition génétique des cancers.
Mesure 23 : Consultations d'oncogénétique
Renforcer le réseau des consultations d'oncogénétique
2ème Plan Cancer 2009-2013
Mesure 23
Développer des prises en charge spécifiques pour les personnes atteintes
de cancers rares ou porteuses de prédispositions génétiques ainsi que pour
les personnes âgées, les enfants et les adolescents
Action 23.3 : Suivre les personnes à risque génétique
Plans Cancer
Plan Cancer 2014-2019
Objectif 6
Conforter l’avance de la France dans la médecine personnalisée
• Permettre un large accès au diagnostic individualisé
Action 6.1 : Faire évoluer le dispositif d’oncogénétique
et améliorer son accès
Action 6.2: Conforter l’accès aux tests moléculaires
• Valider et déployer les nouvelles techniques d’analyse des tumeurs
Les consultations d’oncogénétique
en 2014 se déroulent dans :
80 consultations principales
et 50 consultations avancées
(130 sites)
 90 villes en France
métropolitaine et
Départements d’Outre Mer
Evolution du nombre de consultations d’oncogénétique
56 897 consultations
en 2014
Evolution 2013-2014
+ 18%
Délai médian
er
d’obtention d’un 1
RDV (cas index) de
13 semaines
Consultations d’oncogénétique : activité
régionale
79 consultations pour 100 000 habitants
en moyenne par région en 2014
Répartition des consultations
d’oncogénétique en fonction de
l’indication
88% de l’ensemble des
consultations pour le
syndrome seins-ovaires
et les pathologies
digestives
Evolution du nombre de prescriptions
25 laboratoires
Implémentation du
NGS
2014 :
2863 CI et 3361
apparentés
identifiés comme
porteurs d’une
mutation
20 845 Cas index
en 2014 (+21%)
9 005 apparentés
(+25%)
Syndrome seins-ovaires : Taux de mutations identifiées chez les cas index
2014
1 207 CI
porteurs
mutation
(10,3%)
2 087
apparentés
porteurs
mutation
(41,2%)
Syndrome seins-ovaires : délai médian de rendu des résultats chez les
cas index
Laboratoires d’oncogénétique: délais de réponse pour les principaux gènes
(médiane)
Apparentés – MP ciblées
BRCA : 4 semaines en 2014 (entre 3 et 4 semaines depuis 2009)
Oncogénétique: processus de prise en charge rapide
Les avancées
Une filière rapide est mise en place pour BRCA en cas d’incidence
directe sur la prise en charge thérapeutique
10% des prescriptions cas index en 2014 (1 185 / 11 688 CI)
Consultation dans les 10 jours suivant le demande (médiane) [2j-30j]
Délai médian réponse 46 jours [13j-108j]
l’implémentation du séquençage de nouvelle génération (NGS : next
generation sequencing) permet une augmentation des capacités
d’analyse et une réduction importante des délais pour les laboratoires
Circuit de prescription et de rendu des résultats des tests BRCA
Accord d’experts avec
dans le cadre de l’AMM Olaparib
le Groupe Génétique et Cancer
Diagnostic initial
Rechute sensible
Circuit standard
Circuit rapide
coordination consultations et laboratoires correspondants
Consultation d’oncogénétique
habituelle (information dans le
cadre de la recherche d’une
mutation constitutionnelle)
Circuit labo habituel (mutation
constitutionnelle)
Résultats rendus à, et par
l’oncogénéticien
1-2 mois
5-6 mois
Cancer de l’ovaire (haut grade)
Statut BRCA
constitutionnel inconnu
Pas de mutation BRCA
constitutionnelle identifiée*
Consultation d’oncogénétique rapide (<
15j) et étude constitutionnelle
rapide
Initier l’analyse tumorale via
l’oncologue
En parallèle, initier l’analyse
tumorale via l’oncologue ou
l’oncogénéticien
Les résultats de la recherche
tumorale peuvent être rendus par
l’oncologue qui doit s’assurer
qu’une consultation
d’oncogénétique est prévue
Les résultats de la recherche
tumorale sont rendus par
l’oncologue; Le résultat est
transmis à l’oncogénéticien et au
laboratoire génétique
constitutionnelle
*pas d’indication à réaliser une recherche tumorale en cas de mutation constitutionnelle connue de BRCA . Si analyse ancienne, reconsidérer en parallèle une nouvelle analyse constitutionnelle
Plans Cancer
1er Plan cancer, thème : dépistage
Mesure 22 : Prédisposition génétique
Conforter l'accès aux tests de prédisposition génétique des cancers.
Mesure 23 : Consultations d'oncogénétique
Renforcer le réseau des consultations d'oncogénétique
Plan Cancer 2009-2013
Mesure 23
Développer des prises en charge spécifiques pour les personnes atteintes
de cancers rares ou porteuses de prédispositions génétiques ainsi que pour
les personnes âgées, les enfants et les adolescents
Action 23.3 Suivre les personnes à risque génétique
les enjeux de la prise en charge
2003-2014
20 737 personnes porteuses d’une mutation BRCA les prédisposant
héréditairement à un risque élevé de cancer du sein et/ou de l’ovaire :
8 619=41% cas index et 12 118=59% apparentés
prise en charge spécifique à long terme ; IRM mammaire + mammographie +/échographie à réaliser à un rythme annuel + chirurgies préventives
7 405 personnes porteuses d’une mutation MMR les prédisposant héréditairement
à un risque élevé de cancer du colon et/ou de l’endomètre : 2 994=40% cas
index et 4 411=60% apparentés
prise en charge spécifique à long terme ; endoscopie colorectale complète avec
chromoscopie par indigo-carmin à réaliser tous les deux ans, hystérectomie+
annexectomie préventive
4,5 apparentés testés en 2014 pour un cas index identifié porteur d’une mutation
Programmes de prise en charge multidisciplinaire des personnes
prédisposées héréditairement au cancer
7 expériences pilotes (AAP 2009)
17 programmes après déploiement du dispositif en
2013 (AAP 2012 )
Les missions
5,6,7
 Mettre en oeuvre un suivi
individualisé des
personnes prédisposées héréditairement au
cancer
 Coordonner leur prise en charge au niveau
régional, voire interrégional
 Faciliter l’accès aux compétences
multidisciplinaires nécessaires en interne ou à
l’extérieur
 Assurer une activité de recours et d’expertise
pour les cas difficiles
Bilan
L’oncogénétique actuellement
Qu’est ce que l’on sait
Qu’est ce que l’on sait faire
- une histoire familiale évocatrice (phénotype familial) = une analyse génétique
spécifique
- une mutation délétère identifiée dans une famille = des tests génétiques ciblés
pour les apparentés
- des référentiels de prise en charge clinique
Qu’est ce que l’on a mis en place en France
- le dispositif d’oncogénétique (consultations, labos, suivi), plans cancer
L’oncogénétique demain (mais déjà en mouvement)
Qu’est ce que l’on met au point dans les laboratoires
-
Révolution technique : implémentation du séquençage de nouvelle génération
(NGS : next generation sequencing)
Réduction des délais
Panels de gène en cours de constitution (Diag/recherche), à terme exomes
Qu’est ce que l’on va faire
-
une histoire familiale évocatrice (phénotype familial) = une analyse d’un panel de
gènes voire exome,
possibilité de découvertes « non prévues » (secondary or incidental findings)
Bien apprécier l’utilité clinique et donc l’information à donner aux patients
Adapter les référentiels de prise en charge clinique
Comment va évoluer l’organisation ?
- le dispositif d’oncogénétique, plan cancer 2014-2019
….